-CN seuil à 3,5 mm. -MSM2T + CN -MSM2T sans mesure de CN - Signes Echographiques ET2 et ET3. -CN (seuil à 3,5 mm) et ET2 et ET3? -Suppression des MSM?

Transcription

1 Quel dépistage de la trisomie 21 fœtale en 2015 : Marqueurs sériques maternels ou tests génétiques non invasifs? Françoise Muller et ABA Biochimie Prénatale Hôpital Robert Debré Francoise.muller@rdb.aphp.fr

2 DEPISTAGE de la T21 Passé(avant 2010) -Age maternel seul (seuil 38 ans) -CN : seuil variable 3mm, 95 ème percentile, 99ème -MSM2T sans combinaison avec la mesure de CN - Signes échographiques ET2 et ET3 Présent( ) 2015) -CN seuil à 3,5 mm -MSM1T + CN -MSM2T + CN -MSM2T sans mesure de CN - Signes Echographiques ET2 et ET3 -Age maternel 38 ans (rattrapage) Futur -CN (seuil à 3,5 mm) et ET2 et ET3? -DPNI à toutes les patientes DPNI à toutes les patientes? -Suppression des MSM? amniocentèses 1917 T21 dépistées amniocentèses 1976 T21 dépistées amniocentèses 2200 T21 dépistées?

3 RESULTATS Nombre de naissances vivantes Diagnostics invasifs (DI) (% des accouchements) (9,6%) (6,7%) (5,5%) (5,1%) (5,2%) DI pour MSM > 1/ DI pour CN 3,5mm DI pour AM 38ans DI pour autre indication Nb T21 diagnostiquées en prénatal/post-natal 1 918/ / / / /498 Taux de dépistage de la T21 81% 78,4% 80,2% 79,9%

4 DPNI (cffdna test) : ADN fœtal dans sang maternel 1997 à 2008, Dennis Lo : 10 ans pour trouver la bonne technique. 2008, Dennis Lo : Massive parallel sequencing (MPS) = Next generation sequencing (NGS) = shot gun. Ce que l on sait en 2015 : ADN foetalreprésente 3 à 6% de l ADN total ADN fœtal est présent dès 7 sa ADN fœtal est rapidement dégradé (pas de persistance d une grossesse antérieure) grossesses étudiées : sensibilité de quasi 100% et spécificité de 98%. Mais principalement chez des patientes à risque accru de T21 (âge maternel, anomalies échographiques, ATCD Tri 21, MSM1T) : American Congressof Obstetricianand Gynecologists: DPNI n est PAS validé dans les populations à bas risque. Cinq Industriels - Sequenom(San Diego) : shotgun MPS - Natera(panorama) : MPS ciblée - Verinata Health(Illumina): Shotgun MPS - LabCorp(Informa Seq) - Ariosa(Harmony) : MPS ciblée Blablabla

5 DPNI (cffdnatest) : ce qui est connu en 2015 MAIS. Limites techniques: échec de résultat (3%) et faux-positifs (1%) -Obésité -Prélèvement effectué avant 10 sa - Jumeaux bichoriaux - Vanishing twin -Mosaïque maternelle - Cancer maternel Coût indiscutablement élevé (400 à 650 Euros) Disponibilitédu test limitée en France : Deux laboratoires en 2013, deux en 2014, troisen 2015 : Necker et Cerba puis Biomnis. Necker : STIC de recherche Laboratoires en Chine et aux USA (contrôle de qualité?). Réglementation du prénatal? Statut de LBM?

6 DPNI (cffdna test) Mais aussi. Diminution massive du nombre de gestes invasifs et donc de pertes fœtales Mais encore. Vers le séquençage du génome complet

7 DPNI aujourd hui en France (et. ailleurs) Le DPNI est réalisé Chez les patientes à risque > 1/250 par les MSM, sauf si le profil est atypique (PAPP-A très basse, hcgβtèsbasse, hcgβtrès élevée, AFP > 2,5 MoM). Chez les patientes de 38 ans et plus. Dans les grossesses gémellaires. Le DPNI n est PAS réalisé Le DPNI n est PAS réalisé Si la mesure de CN est supérieure à 3,5 mm (3 mm). En cas d anomalie dépistée à l échographie. Si un jumeau évanescent a été mis en évidence à l échographie. Si le risque de T21 par les MSM est < 1/250

8 DPNI et futures stratégies de dépistage de la Trisomie 21 en France

9 En résumé : DPNI Le DPNI présente indiscutablement pour le dépistage de la trisomie 21 des performancesbien supérieures à toutes les autres méthodes de dépistage. Intégration du DPNI dans la politique actuelle de dépistage est au cœur des discussions. Différentes stratégies mises en place selon les pays. Elles sont évolutives en fonction des critères de coût et de disponibilités de la technique.

10 Problématique : DPNI vs MSM1T En France : Dépistage de la trisomie 21 mis en place à l échelon national. Dépistage a un fort taux de couverture (85%). Organisation réglementée, encadrée. En dehors de l aspect coût/bénéfice, il faut prendre en compte l aspect organisationnel avec les effets délétères potentiels liés à la suppression d examens réalisés depuis de nombreuses années par de nombreux professionnels et pour un grand nombre de patientes.

11 Stratégies envisagées Hypothèse 1. DPNI : dépistage conditionnel, après MSM1T, pour les patientes le plus à risque (1/100-1/1000). Hypothèse 2. DPNI : combiné aux MSM1T, on regarde le risque et les MoM des marqueurs (on ajoute les profils atypiques). Hypothèse 3. DPNI : à la place des MSM1T. Hypothèse 4. On supprime MSM1T et ECHO1T. On suppose le coût élevé du DPNI résolu par le transfert des moyens des amniocentèses et des caryotypes évités et des moyens dédiés aux MSM (si on les supprime).

12 Stratégies, Hypothèse 4 DPNI à toutes les patientes et suppression de ECHO1T et des MSM ECHOGRAPHIE 1T : son bénéfice ne saurait être remis en cause! ECHOGRAPHIE 1T - défini l âge gestationnel - défini grossesse multiple -détection de malformations (anencéphalie, anomalies des membres, cardiopathies,.) -dépiste 50% des cas de T21, T18, T13 -. Hypothèse qui n a aucun sens en France, mais évoquée dans les pays sans grand développement de l échographie.

13 Stratégies, Hypothèse 3 DPNI et ECHOT1 à toutes les patientes et suppression des MSM. A quoi servent les MSM?

14 MSM1T et dépistage de la T21 Mesure de clarté nucale (< 3,5 mm) Mesure de LCC MoMhCGβ MoMPAPP-A Calcul de risque de Tri 21 Coût : B185 = 50 euros et 32 euros pour MSM2T patientes MSM1T chaque année ( MSM2T) gestes invasifs (BT et PLA) (3,2%) 815 cas de Tri 21 dépistés et diagnostiqués (MSM1T) De façon plus globale, la politique actuelle de dépistage de la T21 (ET1 + ET2 + MSM) concerne 85-95% des femmes enceintes, et permet de dépister 80% des cas de T21 (2000 cas) au prix de 5,2% de gestes invasifs (vs 10% en 2009).

15 MSM1T et dépistage de la T18 hcgβ MoMou ou PAPP-A A < 0,25 MoM: le risque de T18 est multiplié par 100. Dépiste 70% des cas de T18. hcgβ MoMet PAPP-A A < 0,5 MoM: le risque de T18 est multiplié par 50. Dépistent 81% des cas de T18. Les MSM1T avec CN < 3,5 mm permettent de dépister 80% des cas de T18 dès le 1 er trimestre, encore faut-il que quelqu un regarde les profil atypiques et fasse une ECHO appropriée!

16 MSM1T et Cornélia de Lange MoM PAPP-A A : < < 0,2 MoM(concerne 0,01% des patientes) Risque de Cornéliade Lange multiplié par >>> 100. Signes échographiques relativement frustres SpaggiariE, et al : UltrasoundObstetGynecol. 2013;41: Ultrasounddetectionof eyelashes: a clue for prenataldiagnosisof Cornelia de Lange syndrome.

17 MSM1T et risque vasculaire (pré-éclampsie) éclampsie) Risque combinant à sa : caractéristiques maternelle, pression artérielle, PAPP-A, PlGF permet de dépister 72-80% des patientes à risque accru de pré-éclampsie sévère pour 10% de faux-positifs. Il faut mettre ce dépistage en place! Il y a une prévention (aspirine)!

18 Stratégies, Hypothèses 1 et 2 ECHO1T, MSM1T puis DPNI aux patientes à risque intermédiaire et aux patientes avec profil atypique On réserve le geste invasif aux patientes les plus à risque On diminue le nb d amniocentèse «inutiles» On ne déstabilise pas un dépistage national efficace et encadré On dépiste efficacement et précocement la T18 (MSM1T) et on met en place le dépistage de la pré-éclampsieéclampsie MSM1T. ATTENTION si on réalise le DPNI chez les patientes entre 1/250 et 1/1000, on ne dépistera que 60% des cas de TRI 21 qui n étaient pas dans le groupe à risque > 1/250 et non 100%. ATTENTION : que feront les 3% de femmes avec «absence de résultat» au DPNI? Si un caryotype est réalisé. On a tout perdu!

19 DPNI Questions posées à un groupe d experts cliniciens internationaux (J Ultrasound Med : ) 369) 1. Est-ce un test de screening ou de diagnostic? Pour 100% : test de screening 2. Comment s inscrit le DPNI dans les autres tests de dépistage? Majorité : DPNI doit faire suite au dépistage par MSM1T qui fait un premier tri : soit pour les patientes à risque élevé qui refusent le geste invasif, soit pour les patientes à risque intermédiaire. 3. N est-il pas ennuyeux qu une méthode sensible à 100% soit précédée d un test de dépistage moins efficace? Majorité : le coût du test est le facteur limitant. La combinaison avec MSM1T permet de bénéficier des avantages des MSM1T pour un compromis coût/bénéfice optimal.

20 Questions posées à un groupe expert en Période optimale sa ou sa? Pas de réponse claire sur ce sujet Ne pas oublier que le mosaicismeplacentaire est l une des causes des faux-positifs du DPNI et donc que la vérification d un DPNI positif doit se faire par PLA et non par BT. 5. Le coût élevé du DPNI est-il prohibitif pour une politique de santé publique? Le coût pratiqué à ce jour ne permet pas une utilisation en santé publique. 6. DPNI et dépistage d autres anomalies génétiques? Pourquoi pas, afin d organiser une prise en charge adéquate.

21 Questions posées à un groupe expert en Y a-t ilune limite éthique au dépistage «tout génome»? DPNI, même limité à la trisomie 21, doit être précédé d une consultation de génétique. Formation des professionnel indispensable. Limitation et contrôle des laboratoires : indispensable. 8. Avenir du dépistage prénatal dans les 10 ans? Unanimité pour souligner l intérêt de ECHOT1 : Dépistage des anomalies morphologiques accessibles ET1 Doppler des artères utérines MSM1T pour le dépistage en plus des autres anomalies (pré-éclampsie) éclampsie)

22 CONCLUSION DPNI : très attractif pour les patientes et les médecins. Informationtrès claire doit être prévue sur ce que le DPNI peut faire et ne peut pas faire (consultation génétique). ECHO1T: indispensable avant DPNI. Si DPNI positif : confirmation par geste invasif (PLA et non BT). Un test négatif doit être interprété en fonction des autres anomalies chromosomiques et morphologiques fœtales possibles. Faux négatif est possible. Absence de résultat est possible. D une façon ou d une autre, le DPNI fera partie du paysage du dépistage de la T21 : quand, comment, quel financement? Diminution de la perte fœtale pour les patientes à risque intermédiaire de T21.

23 Au total Actuellement : aucun professionnel ne considère que le DPNI doit être proposé comme première étape de dépistage, mais qu il doit succéder aux MSM1T. Les MSM1T ont un présent et un avenir!