Quels marqueurs biologiques en rhumatologie, comment les interpréter? ECU UCL 10 mars 2012 Dr M. Vanthuyne Rhumatologie CHU Mont Godinne
1. MONO OU OLIGO ARTHRITE
1. Mono arthrite/ Oligo arthrite Diagnostic différentiel Erysipèle Bursite, téno synovite Poussée congestive d arthrose Algoneurodystrophie en phase chaude Diagnostic étiologique Septique Microcristalline Réactionnelle Inflammatoire : PR et SPASN Maladies de système
1. Mono arthrite/oligo arthrite Septique : Staphylo, Strepto gpe B, BG, TBC CRP, hémocultures Goutte Atc personnel ou familial de goutte? Régime récent? diurétique? aspirine? Zyloric? Présence de tophi, localisation (1 ère MTP)? Uricémie actuelle et ancienne Créatinine sérique, urée CRP
Causes d hyperuricémie, facteurs favorisants la crise de goutte Alcool Consommation de purines Aspirine Diurétiques, déshydratation Ins. rénale chronique Jeûne Repos, alitement, infection Chirurgie Traumatisme local Chimiothérapie Radiothérapie Traitement hypouricémiant Maladie myéloproliférative Maladie lymphoproliférative Hypothyroïdie Sarcoïdose Hypoparathyroïdie Anémie hémolytique Ethambutol, Pyrazinamide VALEURS nles : 4 à 6mg/dl
1. Mono arthrite/ Oligo arthrite
1. Mono arthrite/oligo arthrite Chondrocalcinose Atc gonflement poignet(s) et/ou genou(x) Anciennes radiographies CRP Rechercher cause: hyperparathyroïdie hémochromatose
1. Mono arthrite/oligo arthrite Chondrocalcinose Atc gonflement poignet(s) et/ou genou(x) Anciennes radiographies CRP Rechercher cause: hyperparathyroïdie hémochromatose
1. Mono arthrite/oligo arthrite Arthrite réactionnelle Infection 2 à 4 semaines auparavant? Contexte viral? Eruption? Enfant? Diarrhée? Urétrite? Parvovirus b19 (20% avec arthrite chez adulte), Rubéole Shigella flexneri, Yersinia enterolytica, Campylobacter jejuni, Salmonella enteridis Chlamydia trachomatis, Gonocoque Hépatites virales? HAV, HBV, HCV tests hépatiques
1. Mono arthrite/oligo arthrite Piqûre tique / borrelia Anamnèse primordiale, ECM? Svt grosse articulation 2 30% des patients infectés Sérologie Borrelia burgdorferi, CRP!! Faux positifs ds ± 20% des cas si FR++!! Faux négatifs ds 20% des cas Faire Western blot si doute sur sérologie Faire PCR sur liquide articulaire
1. Mono arthrite/oligo arthrite Sarcoïdose Mono/poly arthrite aiguë ou chronique le + svt : bi arthrite des chevilles Dyspnée Erythème noueux CRP Lysosyme Angiotensine convertase (élevée ds 80% des cas)
1. Mono arthrite/oligo arthrite Spondylarthropathie séronégative (SPASN) SPA, arthrite psoriasique, Crohn, RCUH Tendinites? Psoriasis? Familial? Uvéite? Raideur matinale? Douleurs lombaires ou sacro iliaques? HLA B27? Présent chez 8% 10% de la population générale sans signification FR Anti peptides cycliques citrullinés = anti CCP
1. Mono arthrite/oligo arthrite HLA B27 Le risque, si HLA B27 +, de développer une SPA est de 1 à 2% Le risque chez les apparentés au premier degré d un patient HLA B27+ avec spondylite, s ils sont HLA B27+ eux aussi, est de 20% de développer une SPASN. CCl : HLA B27 n est pas un test diagnostic!!! ± 150!!
2. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Polyarthrite rhumatoïde Gonflement symétrique Entreprend svt poignets, MCP et IPP, rarement IPD ±Fièvre Raideur articulaire matinale, éveils en fin de nuit CRP FR anti CCP
Facteur rhumatoïde Waaler Rose : peu sensible : seulement 70% des PR ont FR +, 30% des PR auront un FR tjs négatif. Pas de relation entre taux de FR et sévérité de la maladie. Spécificité: ± 80%
Facteur rhumatoïde positif: peu spécifique Polyarthrite rhumatoïde 80% Sjögren 80% Leishmaniose 30% Endocardite bact 30% Fibrose pulmonaire 30% Lèpre 25% SLE 20% Personnes âgées > 65 ans 15% Maladie hépatique chronique 15% TBC 10% Personnes jeunes en bonne santé 5% SPA, arthrose, goutte 5% Maladie rénale chronique < 5% Sarcoidose Syphilis, Lyme, Infection virale Leucémie, lymphome, Macroglobulinémie de Waldenström
Anticorps anti peptides cycliques citrullinés: anti CCP La citrulline : résultat du catabolisme de l arginine par déimination La polyarthrite rhumatoïde s associe avec des variants fonctionnellement plus actifs de l arginine déiminase Production de peptides citrullinés, très (auto)antigéniques, surtout si présentés par les molécules HLA DR4 Production d anticorps anti peptides cycliques citrullinés bonne sensibilité (65%); meilleure spécificité (97%) que FR pour le diagnostic de la PR.
CCL : Mono arthrite/oligo arthrite/pr : Que demander? CRP Hémogramme Fonction rénale Calcium, phosphore, acide urique GOT, GPT, Ph alcalines, CPK ± sérologie infectieuse, lyme, ± angiotensine convertase, lysosyme ±FR, anti CCP
3. SUSPICION DE MALADIE AUTO IMMUNE/MALADIE DE SYSTÈME
Sérologies autoimmunes : une bonne anamnèse => de bonnes indications Fièvre, perte de poids, AEG Raynaud, ulcères digitaux Allergie solaire, éruption, télangiectasie, érythème noueux, purpura, livédo, Arthrite, raideur matinale Dyspnée, toux, symptômes ORL, angor
Sérologies autoimmunes : une bonne anamnèse => de bonnes indications HTA, hématurie Dysphagie, vomissements, diarrhée, pyrosis TVP, fausse couche, EP Xérostomie, xérophtalmie (médicaments!!) Faiblesse musculaire Mononévrite (paralysie SPE), PNP
Raynaud Primaire : maladie de Raynaud Dès la puberté Secondaire > 25 ans ou apparition récente 20 F / 1 H 4 F / 1 H FAN - FAN + Capillaroscopie (-) Capillaroscopie (+) Non ischémique, pas d ulcère Ischémique, ± ulcère
Que demander en plus? CRP ±VS Hémogramme Fonction rénale, ionogramme GOT, GPT, Gamma GT, ph alc CPK Protéines + électrophorèse + C3 + C4 FAN + Anti ENA ±Anti DNA ±ANCA Tests thyroïdiens
CPK : Creatine phosphokinase Elevées ds 65% des polymyosites et DPM Myosite inflammatoire Maladie myocardique AVC Exercice physique Trauma musculaire Cardioversion Injections IM Rhabdomyolyse/chute Hémolyse Cocaïne Dystrophie musculaire
Protéines + électrophorèse Hypoalbuminémie, hypoprotéinémie perte de fonction hépatique perte rénale de protéines Hyper γ globulinémie Polyclonale : Maladie auto immune Infection Olygoclonale : myélome (clone de B cells qui produit une seule lignée d IgG)
Complément : mesure de C3 et C4 Evalue la consommation du complément par la chute de C3 ou C4 signe l activité de la maladie dans Signe la formation de complexes immuns dans LED Sclérodermie Hépatite virale Glomérulonéphrite post strepto Endocardite bactérienne Mal. hépatique avancée CIVD Infarctus myocardique.
FAN Auto anticorps contre éléments du noyau Cut off: 1/320 est positif, 1/160 est encore douteux si isolé Sensibilité pour LED : 100%, pas spécifique PAS CORRELE A ACTIVITE DE MALADIE => PAS DE CONTRÔLE SI POSITIF!!!
FAN positif : pas spécifique Population normale 5% Population > 65 ans 15% Sclérodermie 70 90% Syndrome de Sjögren 75 90% Thyroïdite d Hashimoto Myosite inflammatoire 40 60% Atteinte hépatique chronique : cirrhose biliaire primitive hépatite active chronique Atteinte rénale chronique Atteinte interstitielle pulmonaire chronique Drogués IV
Anti DNA Assez spécifique de LED Sert au diagnostic et suivi Parfois absent chez LED même avec néphrite lupique Parfois positif aussi dans Sjögren Patients sains Maladie hépatique auto immune ou infectieuse Bonne corrélation avec activité de la maladie
Type de FAN et Anti ENA FAN nucléolaire est associé avec LED, myosite inflammatoire ou Sclérodermie FAN homogène est associé à LED FAN moucheté est associé à anti ENA Anti SSA = anti Ro Sjögren Anti SSB = anti La Sjögren Anti Sm LED Anti RNP MCTD, SSc, LED Anti Scl 70 Sclérodermie Anti centromère Sclérodermie Anti Jo1 Myosite, DPM
ANCA : anti neutrophil cytoplasmic ab P ANCA : pattern Périnucléaire ag = Myélopéroxydase (MPO) C ANCA: pattern Cytoplasmique ag = Protéinase 3 Positifs ds 60% des PAN microscopiques Churg Strauss Positifs dans Wegener où sensibilité de 50 à 90% selon l activité et l étendue de la maladie spécificité de 90% Peuvent être positifs ds Crohn, RCUH glomérulonéphrite idiopathique à croissants
Si arthrite/arthralgies + AEG + Raynaud, rash malaire, allergie solaire, TVP, livedo : LED => FAN + anti DNA Raynaud + xérostomie + xérophtalmie + atteinte rénale : Sjögren => FAN + anti ENA Raynaud + ulcères + télangiectasies + atteinte cutanée : SSc => FAN + anti ENA
Sclérodermie : FAN + anti ENA
Si arthrite/arthralgies + AEG + Asthme + hyperéosinophilie + mononévrite multiple: Churg Strauss => ANCA Nécrose ORL + nodules pulmonaires : Wegener => ANCA Raynaud + livedo + purpura + ulcères + mononévrite multiple + HTA + atteinte rénale: PAN => ANCA
3. Les marqueurs du remodelage osseux
CTX : Marqueurs du remodelage osseux: VARIABILITE Interne Externe Age Fonction rénale Sexe Race Fractures Grossesse Pathologies osseuses Immobilisation... Rythme circadien Saisons Régime Exercice Traitements Références du laboratoire... Cut-off : 600pg/ml
C Télopeptides / Sérum CTX / Béta CrossLaps:!! Rythme nycthéméral!! 180.00 160.00 140.00 Régime normal A jeun 120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 8AM 9 10 11 2PM 5 8 11 2AM 5 8
Causes d élévation des CTX Fracture récente Croissance, grossesse, allaitement Paget Métastases osseuses Ostéomalacie Acromégalie Hyperparathyroïdie sévère Algoneurodystrophie sévère Hyperthyroïdie sévère Alitement, immobilisation
Les bisphosphonates Analogues structuraux du pyrophosphate Inhibent la résorption osseuse en réduisant l action des ostéoclastes. Indication Contre indication Ostéoporose ins rénale (<35ml/min) Maladie de Paget ostéomalacie Ostéolyse maligne grossesse ou allaitement Hypercalcémie Effets secondaires: fièvre et lymphopénie transitoire.
Effets des Bisphosphonates sur la fonction des ostéoclastes Normal Osteoclast Osteoclast Following Uptake of Bisphosphonates Cytoskeletal disorganization 1 Cell death by apoptosis 2 Altered vesicular trafficking 3 Loss of ruffled border 1 1. Sato, M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-2105. 2. 2. Hughes DE, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:1478-1487. 3. Rogers M. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-2658.
Excess RANK Ligand Can Increase Bone Resorption Leading to Osteoporosis CFU-GM Prefusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast RANKL RANK OPG Decreased Estrogen Leads to Increased RANK Ligand Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Bone Resorption
Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Denosumab Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Avant administration d un inhibiteur de résorption osseuse CTX à jeun : élevés? > 600 pg/ml Fonction rénale calcémie 25 OH Vitamine D3 à jeun doit être correcte Si administration IV : Bien hydrater le patient Contrôler fonction rénale Vérifier 25 OH Vitamine D3 à jeun 25 ng/ml (douleurs osseuses et articulaires multiples chez 2 à 8%)
3 mois après administration et 1x/an CTX à jeun 25 OH Vit D3 à jeun Calcémie Rappel : biodisponibilité des BPN est faible per os et quasi nulle si prise concomitante d aliments ou de calcium.
Effect of Treatment on Bone Turnover Markers Phase 3: The DECIDE Trial Alendronate 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 20 sctx-1 20 sp1np Median (Q1, Q3) Change From Baseline (%) 0-20 -40-60 -80 * * -100 0 1 3 6 9 12 Study Month *P 0.0001. Adapted from Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161. * * Median (Q1, Q3) Change From Baseline (%) 0-20 -40-60 -80 * * * * * -100 0 1 3 6 9 12 Study Month
Take home message Une bonne anamnèse et un bon examen clinique sont essentiels pour une biologie raisonnée Ne demander que ce que la clinique pourra expliquer