COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 5 décembre 2007

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 5 décembre 2007 ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie Boîte de 2 : 363 500-6 Boîte de 7 : 363 501-2 Boîte de 10 : 564 989-2 Fondaparinux Laboratoire GLAXOSMITHKLINE Liste I Date de l'amm : 24 octobre 2003 Rectificatif d AMM du 3 septembre 2007 Motif de la demande : inscription Sécurité sociale (B/2 et B/7) et Collectivités (B/2, B/7 et B/10). Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Fondaparinux 1.2. Indications - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. 1.3. Posologie Durée de la thromboprophylaxie : Cf. RCP Insuffisance rénale Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune réduction de posologie n est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). Rubrique 4.3 Contre-indications - insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min. Rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Insuffisance rénale L élimination du fondaparinux est essentiellement rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu un risque accru d événements thrombo-emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées. Rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Populations particulières - Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. 2

2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2005 B Sang et organes hématopoïétiques B01 Antithrombotiques B01A Antithrombotiques B01AX Autres médicaments antithrombotiques B01AX05 Fondaparinux 1- Indication : Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. Médicaments de comparaison : Héparines de bas poids moléculaire (HBPM). - Pour la thromboprophylaxie initiale en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur - daltéparine : FRAGMINE - énoxaparine : LOVENOX - nadroparine : FRAXIPARINE - tinzaparine : INNOHEP - Pour la thromboprophylaxie prolongée en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur : - L'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche après l'intervention a été établi pour l énoxaparine durant 4 à 5 semaines (LOVENOX) et pour la daltéparine (FRAGMINE) jusqu à 35 jours. - Pour les autres HBPM, la durée de traitement préconisée est de 10 jours dans la majorité des cas, un relais par un antivitamine K (AVK) devant ensuite être envisagé. Médicaments à même visée thérapeutique Pour la prophylaxie initiale : Anticoagulants injectables indiqués dans la prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur : - Héparines non fractionnées ou HNF : CALCIPARINE - danaparoïde : ORGARAN). - désirudine : REVASC. Pour la prophylaxie prolongée (après chirurgie de la hanche) : Anticoagulants oraux. 2- Indication : prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. Médicaments de comparaison : héparines de bas poids moléculaire (HBPM). - Pour la thromboprophylaxie initiale en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer : - daltéparine : FRAGMINE - énoxaparine : LOVENOX - nadroparine : FRAXIPARINE - tinzaparine : INNOHEP 3

Médicaments à même visée thérapeutique Pour la prophylaxie initiale : - Héparines non fractionnées : CALCIPARINE - danaparoïde : ORGARAN. Pour la prophylaxie prolongée : anticoagulants oraux. 3- Indication : prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. Médicaments de comparaison Héparines de bas poids moléculaire : - énoxaparine : LOVENOX 4 000 UI (anti-xa)/0,4 ml Indication : «Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë : - insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA ; - insuffisance respiratoire aiguë ; - épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux». - daltéparine : FRAGMINE 5 000 UI (anti-xa)/0,2 ml Indication «Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë - une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA, - une insuffisance respiratoire aiguë, - ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux Héparine non fractionnée : - héparine calcique : CALCIPARINE Indication : «Prévention des accidents thromboemboliques veineux en milieu chirurgical, chez les patients alités présentant une affection médicale aiguë (notamment en post-infarctus, en cas d'insuffisance cardiaque, après un accident vasculaire cérébral ischémique avec paralysie des membres inférieurs). L'utilisation est dans ce cas réservée à l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de moins de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft) comme alternative possible à la prescription d'une héparine de bas poids moléculaire». Recommandations AMM pour l utilisation de ces médicaments en cas d insuffisance rénale : Tableau : Comparaison des recommandations d utilisation - en fonction de la clairance de créatinine des différents anticoagulants injectables. Clairance de la créatinine Cl < 20 20 Cl < 30 30 < 50 50 (ml/min) HNF Indiquée Indiquée Contre-indication relative dans les HBPM indications préventives des HBPM REVASC, ORGARAN 1 ARIXTRA 1,5 mg Contre-indiqué Contre-indication Indiquée (HNF, HBPM) Dosage 1,5 mg à utiliser en remplacement du dosage à 2,5 mg Indiquée (HNF, HBPM) Indiqué (dosage à 2,5 mg) 1 ORGARAN est contre-indiqué en cas d insuffisance rénale sévère, sauf si le patient présente une TIH et qui n existe aucune alternative thérapeutique. 4

3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dosage à 1,5 mg/0,3 ml d ARIXTRA en solution injectable est proposé par le laboratoire GlaxoSmithKline pour la prise en charge des patients devant bénéficier d une thromboprophylaxie et ayant une insuffisance rénale légère à modérée, c est-à-dire avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min. Les situations cliniques pour lesquelles la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) est indiquée sont : - en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. - en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. - chez le patient, jugé à haut risque d événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoires aiguës. L évaluation d ARIXTRA 1,5 mg en prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 50 ml/min ne repose que sur des données de pharmacocinétique et sur quatre études cliniques de recherche de dose dans lesquelles cette posologie a été étudiée. - Des études cliniques de recherche de dose Le dossier du laboratoire est complété par des données cliniques obtenues chez des patients ayant une insuffisance rénale et ayant reçu 1,5 mg de fondaparinux. Ces données ont été extraites a posteriori des études réalisées par le laboratoire et dans le cadre du plan de développement du médicament ARIXTRA. Il s agit de quatre études cliniques de recherche de dose réalisées chez des patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure, réputée pour être à haut risque d ETEV et d hémorragies. Elles ont été réalisées chez des patients opérés pour mise en place d une prothèse totale de hanche (étude PENTATHLON versus énoxaparine et l étude DRI4090 versus placebo) et chez des patients opérés pour mise en place d une prothèse totale de genou (étude PENTATAK et étude DRI4757 versus placebo). Les deux premières études (PENTATHLON et PENTATAK) ont été faites en Amérique du Nord et en Australie dans une population majoritairement caucasienne, les deux autres au Japon. Les données de pharmacocinétique et celles tirées des études de recherche de dose ne sont pas commentées dans cet avis. 5

3.1. Efficacité L évaluation de l efficacité du fondaparinux (ARIXTRA) dans ses différentes indications de prévention de la MTEV n a été faite qu à la posologie de 2,5 mg (Cf. Rubrique 5.1 du RCP de la spécialité) : En prévention pour une durée maximale de 9 jours des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur En prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thromboemboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche ; En prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer. En prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient jugé à haut risque d'événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë.. Dans ces différentes indications, aucune étude clinique n a comparé le fondaparinux 1,5 mg à un autre anticoagulant injectable adapté à la prise en charge de ces patients. L efficacité antithrombotique du fondaparinux 1,5 mg (quantité d effet, effet en comparaison aux autres anticoagulants disponibles) n est donc pas établie. 3.2. Effets indésirables De nouvelles données de pharmacovigilance 2 obtenues dans le cadre d une utilisation en pratique courante sont disponibles pour le dosage à 2,5 mg de fondaparinux (ARIXTRA). Ces données ont montré que le profil de tolérance hémorragique du fondaparinux chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, et notamment lors d un non respect des modalités d utilisation justifiait la mise en place d un plan de gestion de risque national pour surveiller le risque hémorragique. 3.3. Conclusion Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, un dosage faible de fondaparinux (ARIXTRA 1,5 mg) est proposé par le laboratoire GlaxoSmithKline en remplacement du dosage à 2,5 mg. Mais son évaluation ne repose que sur des études de pharmacocinétique (modélisation) et sur quatre études de recherche de dose toutes réalisées dans le cadre de la chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, à risque thrombogène. L évaluation de l efficacité clinique du fondaparinux 1,5 mg est donc très limitée, tout particulièrement lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (Cf. RCP) et dans les autre situations cliniques où ARIXTRA 2,5 mg peut-être prescrit. Ce dosage d ARIXTRA est contre-indiqué en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de moins de 20 ml/min). Les patients relevant d une thrombopropylaxie et ayant une insuffisance rénale peuvent être traités par une HNF, voir par une HBPM (Cf. RCP). On ne dispose pas de données suffisantes permettant de situer la place et l intérêt clinique d ARIXTRA 1,5 mg par rapport à ces alternatives. 2 Cf. Lettre d information aux Professionnels de Santé de rappel de bon usage publiée par l Afssaps le 8 juin 2007. 6

4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) peut engager le pronostic vital. L embolie pulmonaire peut provoquer le décès du patient, y compris après la mise en œuvre d un traitement anticoagulant ; elle peut récidiver et des complications graves parfois invalidantes peuvent survenir (insuffisance veineuse chronique, ulcères veineux). Intérêt de Santé Publique Le fardeau de santé publique représenté par la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est important. Disposer de traitements efficaces et bien tolérés sur le plan hémorragique en prévention de la MTEV chez les patients insuffisants rénaux 3 (population à risque hémorragique accru) constitue un besoin de santé publique. Les données disponibles avec Arixtra 1,5 mg/0,3 ml chez ces patients sont insuffisantes pour considérer que ce médicament puisse apporter une réponse au besoin. En conséquence, compte tenu des données disponibles, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml. Le rapport efficacité/effets indésirables du fondaparinux 1,5 mg est insuffisamment évalué (efficacité thromboprophylactique, réduction du risque hémorragique). Lorsqu une thromboprophylaxie est prescrite chez des patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la prescription d une HNF (CALCIPARINE) peutêtre envisagée. La prescription d une HBMP est aussi possible si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min (cf. RCP des HBPM). Conclusion : le service médical rendu par ARIXTRA 1,5 mg doit-être considéré comme insuffisant en l absence de données cliniques suffisantes ayant évalué son efficacité thromboprophylactique chez les patients ayant une insuffisance rénale. 4.2. Amélioration du service médical rendu Sans objet. 3 Il est à noter que le repérage des patients en insuffisance rénale, qui sont le plus souvent âgés, n est pas évident en pratique (la formule de Cockroft étant délicate à interpréter chez le sujet âgé). 7

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique L objectif de la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse est d éviter les deux complications que sont l embolie pulmonaire et le syndrome post-thrombotique tout en contrôlant la survenue d hémorragies. La place du fondaparinux (ARIXTRA 1,5 mg et 2,5 mg) chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min n est pas établie. La Commission rappelle que la prise en charge de ces patients relève de la prescription d une HNF, notamment en cas d insuffisance rénale très sévère. Lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min, la prescription d une HBPM est envisageable conformément aux RCP de spécialités. La Commission note que l appréciation du degré d insuffisance rénale selon la formule de Cockroft chez les patients âgés est problématique (avis d experts) et que le choix d une HBPM plutôt qu une autre est mal documenté. 4.4. Population cible Sans objet. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis défavorable à l inscription de la spécialité ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées aux Collectivités et divers services publics dans les indications et les posologies de l A.M.M. compte tenu de l insuffisance des données cliniques d efficacité pour justifier l utilisation du fondaparinux à 1,5 mg chez les patients ayant une insuffisance rénale. 8