TVP DISTALES : TRAITER OU PAS?

TVP DISTALES : TRAITER OU PAS? GRÉGOIRE LE GAL SSVQ, QUÉBEC, NOVEMBRE 2015 www.ohri.ca

CONFLITS D INTERET Financement de recherche : biomérieux Comité consultatif : Bayer HealthCare France Participation à des essais cliniques : Bayer HealthCare, biomérieux, Boehringer-Ingelheim, GSK, Leo Pharma, Pfizer, Portola, Sanofi 2

OBJECTIFS Discuter de la pertinence de rechercher les thromboses veineuses distales Définir les sites anatomiques impliqués et l évolution clinique naturelle Discuter les indications, risques et bénéfices du traitement de la thrombose veineuse distale 3

ANATOMIE Luizy, Traité de médecine vasculaire, Tome 2, chapitre 1 4

CONTEXTE Histoire naturelle de la MTEV : la plupart des thromboses débutent au niveau du réseau veineux profond distal Etudes de prévention, thromboses veineuses post-opératoires : théorie de l iceberg Image R. Scavenger, 1999 5

HISTOIRE NATURELLE, TVP POST-OPERATOIRES 30% 25% 20% RRR=67% 15% Contrôle Héparine 10% 5% RRR=67% 0% TVP EP EP fatales Collins, N Engl J Med 1998 ; 318 : 1162-73. 6

HISTOIRE NATURELLE, TVP POST-OPERATOIRES Risque faible Risque modéré Risque élevé Risque majeur EP fatale 0,002 0,1-0,4 0,4-1 0,2-5 EP symptomatique 0,2 1,2 2-4 4-10 TVP proximale 0,4 2-4 4-8 10-20 TVP distale 2 10-20 20-40 40-80 Geerts, Chest 2004 ; 126 : 338s-400s. 7

FAUT-IL LES TRAITER? ETUDES DIAGNOSTIQUES 1702 patients suspects de TVP Echo-doppler proximal 400 TVP Traitement 1302 Echo-doppler proximal à J7 12 TVP Traitement 1290 patients sans TVP Pas de traitement Rendement du 2 ème écho : 0,9% Risque à 6 mois 0.7% (0.3 1.2) Cogo, BMJ 1998 ; 316 : 17-20. 8

FAUT-IL LES TRAITER? ETUDES DIAGNOSTIQUES 623 patients suspects de TVP Echo-doppler veineux proximal et distal TVP exclue 222 TVP Traitement Pas de traitement Risque à trois mois 0.5% (0.1-1.8) Elias, Thromb Haemost 2003 ; 89 : 221-7. 9

Etude FAUT-IL LES TRAITER? ETUDES DIAGNOSTIQUES Patients (n) Echo-doppler proximal sérié TVP (dont distales) prévalence (%) Risque à trois mois (%, IC à 95%) Cogo,1998 1702 24 (0) 0.7 (0.3-1.2) Birdwell, 1988 404 16 (0) 0.6 (0.1-2.1) Bernardi, 1998 946 28 (0) 0.4 (0-0.9) Wells, 1997 593 16 (0) 0.6 (0.1-1.8) Kraaijenhagen, 2002 1756 22 (0) 0.7 (0.3-1.6) Total 5876 23 (0) 0.5 (0.2-0.7) Un seul écho-doppler proximal et distal Elias, 2003 623 36 (45) 0.5 (0.1-1.8) Schellong, 2003 1646 17 (56) 0.3 (0.1-0.8) Stevens, 2004 445 14 (31) 0.8 (0.2-1.3) Subramaniam, 2005 526 22 (57) 0.2 (0.01-1.3 Total 3240 20 (50) 0.3 (0.1-0.6) Righini, Thromb Haemost 2006 ; 95 : 56-64. 10

FAUT-IL LES TRAITER? ETUDES DIAGNOSTIQUES Essai randomisé comparant les deux stratégies 2465 patients avec suspicion de TVP Echo-doppler proximal Echo-doppler proximal et distal N 1045 1053 TVP 321 (22,1%) 278 (26,4%) Proximales 231 213 Distales 0 65 Risque à 3 mois 0,9% (0,3 1,8) 1,2% (0,5 2,2) Bernardi, JAMA 2008 ; 300 : 1653-9. 11

ETUDES DE COHORTE Etude de cohorte 135 patients avec thrombose veineuse musculaire (jumelle ou soléaire), non traités, suivi ultrasonographique Taux d extension à la veine poplitée 2,9% Etude de cohorte 171 patients, traités par HBPM thérapeutique en deux injections par jour pour une semaine, puis à demie dose pour 3 semaine Risque thromboembolique à trois mois : 2,9% MacDonald, J Vasc Surg 2003 ; 37 : 523-7. Parisi, Int Angiol 2009 ; 28 : 68-72. 12

ESSAIS THÉRAPEUTIQUES Un seul essai randomisé, en ouvert 51 patients, diagnostic par phlébographie Héparine IV à l hôpital pendant 5 jours et contention veineuse pour tous Randomisation entre warfarine ou pas de warfarine Risque thromboembolique à 3 mois 0 / 23 dans le groupe héparine + warfarine 8 / 28 dans le groupe héparine sans relais Limites Patients à haut risque (antédécents de TVP 20% des cas, 50% des récidives) Pas d adjudication des récidives Hospitalisation, alitement Lagerstedt, Lancet 1985 ; 326 : 515-8. 13

L ESSAI CACTUS - MÉTHODES Essai randomisé contrôlé versus placebo Vingt centres (Suisse, France, Canada) Patients avec TVP distale (tronculaire ou musculaire) symptomatique confirmée par ultrason Exclusions Age < 18 Antécédent de TVP Allergie à l héparine Insuffisance rénale Anticoagulation au long cours Plaquettes < 30 Grossesse Cancer actif Hémorragie Tirage au sort entre Nadroparine (171 UI/kg/jour) Placebo (seringues identiques) 14

L ESSAI CACTUS - MÉTHODES Critère de jugement principal Extension au réseau veineux profond proximal, TVP proximale controlatérale, ou embolie pulmonaire Critère de sécurité : hémorragies majeures ou non majeures cliniquement relevantes Calcul du nombre de sujets nécessaire 10% d extension sous placebo Reduction de risque de 70% sous nadroparine Puissance de 90%, risque alpha 5% : n=266 par groupe Conduite de l étude Une injection par jour pendant 42 jours Ultrason de suivi après 3-7 jours Visite et ultrason à la fin du traitement Adjudication des évènements par un comité indépendant 15

L ESSAI CACTUS - RÉSULTATS Nadroparine (n=126) Placebo (n=133) Sexe féminin, n (%) 64 (51%) 63 (47%) Age, ans 52 (±17) 53 (±17) Antécédent familial de MTEV, n (%) 24 (19%) 24 (18%) Cancer actif, n (%) 3 (2%) 2 (2%) Oestrogènes, n (%) 21 (17%) 22 (17%) Chirurgie < 1 mois, n (%) 12 (10%) 14 (14%) Immobilisation platrée, n (%) 9 (7%) 6 (5%) Voyage > 6 heures, n (%) 14 (11%) 20 (15%) Post-partum, n (%) 2 (2%) 0 (0%) Alitement, n (%) 14 (11%) 10 (8%) 16

L ESSAI CACTUS - RÉSULTATS Périonière ou tibiale postérieure, n (%) Péronière ou tibiale postérieure + musculaire, n, (%) Nadroparine (n=126) Placebo (n=133) 42 (33%) 29 (22%) 19 (15%) 23 (17%) Musculaire, n (%) 63 (50%) 80 (60%) 17

L ESSAI CACTUS - RÉSULTATS Randomisation (n=259) Nadroparine (n=126) Placebo (n=133) J-42, ITT (n=122) - TVP prox. ou EP : 4 (3.3%) - Hémorragies : 5 (4.1%) - TIH : 1 (0.8%) J-42, per-protocole (n=111) - TVP prox ou EP : 4 (3.6%) Arrêts de traitement TIH : 1 Allergie cutanée : 3 Arrêt spontané : 2 Trt d une MTEV non adjudiquée : 2 Thromboprophylaxie : 1 Hémorragie : 2 Arrêt spontané : 2 Trt d une MTEV non adjudiquée : 3 Non-compliant: 1 J-42, ITT (n=130) - TVP prox ou EP : 7 (5.4%) - Hémorragies : 0 (0.0%) J-42, per-protocole (n=124) - TVP prox ou EP : 7 (5.6%) J-90 - Perdus de vue : 0 - Décès non MTEV: 1 - TVP distale sympto : 1, Trt MTEV : - 2,1% (de -7,8 à +2,1%), p 0,54 Hém. : +4,1% (de +0,4 à +9,2%), p 0,03 J-90 - Perdus de vue : 1 - TVP distale asympto sur l US à J-42 : 5 (2 traitées) - TVP distale sympto : 1, Trt - Embolie pulmonaire : 1 18

L ESSAI CACTUS - DISCUSSION Dans une population à faible risque : patients ambulatoires, sans cancer ni antécédent, âge 52 ans, pas de supériorité du traitement anticoagulant, augmentation du risque hémorragique Autres résultats intéressants Risque d extension ou EP après l ultrason à une semaine : 4/130 (3,1%) dans le bras placebo, vs. 3/122 (2,5%) dans le bras nadroparine Risque d évènement thromboembolique symptomatique entre J42 et J90 très faible dans les deux groupes Limites : Arrêt prématuré de l étude (expiration des seringues, taux de recrutement faible) Perspectives Rôle d une dose préventive / AOD? 19

CONCLUSION L intérêt du traitement anticoagulant des TVP distales reste débattu Les stratégies diagnostiques se limitant à l exploration des veines proximales sont aussi sûres que celles incluant l exploration des veines distales L essai CACTUS a montré un bénéfice risque défavorable du traitement anticoagulant chez des patients à bas risque Pas de données chez les patients à haut risque (patients hospitalisés, antécédents de MTEV, cancer actif) 20

Merci! 21