Les nouveaux anticoagulants ont ils une place aux Urgences? Emmanuel Andrès Service de Médecine Interne Diabète et Maladies métabolique Clinique Médicale B - CHRU de Strasbourg Remerciements au Professeur Dominique MOTTIER du CHRU de BREST
Les 3 molécules ayant le développement le plus avancé en 2012 Pradaxa @ Xarelto @ Eliquis @
Indications de ces nouvelles molécules en Médecine Veineuses Artérielles
Les nouvelles molécules à l ère de l EBM Dabigatran Rivaroxaban Apixaban ACFA RELY ROCKET AF AVERROES ARISTOTLE MTEV (curatif) MTEV (préventif) RE SOLVE MAGELLAN ADOPT RE COVER RE MEDY RE SONATE ENSTEIN DV ENSTEIN EP ENSTEIN EXP AMPLIFY AMPLIFY EXT
Utilisation des nouveaux anticoagulants aux Urgences : Quelles précautions en Pratique? Précautions dans la gestion des hémorragies et des gestes agressifs Précautions dans l extrapolation des résultats des essais à nos malades Précautions dans la gestion des interactions médicamenteuses
Utilisation des nouveaux anticoagulants aux Urgences : Quelles précautions en Pratique? Précautions liées à la multiplicité des schémas posologiques Précautions liées à l existence d une insuffisance rénale Précautions dans la prise en compte du risque artériel et l association AOD et AAP Précautions liées a la facilité d emploi pour garder les mêmes exigences diagnostiques et contrôler l observance
Gestion des hémorragies aux Urgences chez les patients traités par les AOD Les AOD n ont pas d antidote spécifique efficace Le complexe prothrombique (activé ou non) et le NovoSeven sont proposés comme agent de réversion non spécifique Les AOD ont été développés sans contrôle biologique et sans adaptation de dose Les AOD modifient les tests de coagulation de routine Ils ne peuvent être surveillés par un test biologique simple standardisé Il n y a pas de corrélation entre risque hémorragique, risque thrombotique et les tests biologiques de routine
Antidotes spécifiques Facteur Xa plasmatique modifié Modification du site catalytique ( Gla-less ) Etude in vivo Pas d effet en l absence d inhibiteurs Antagonise l effet du Rivaroxaban, de l Apixaban Egalement efficace sur les anti-xa anti-thrombine dépendants (HBPM, Fondaparinux) Facteur IIa: Anticorps monoclonal Souris immunisées par le Dabigatran Action puissante et spécifique avec forte affinité pour le Dabigatran Anticorps humanisé et testé in vitro Permettant l obtention d une neutralisation complète in vitro sur plasma sang total humain Phase clinique devrait débuter prochainement
Hémorragies et AOD Trois questions 1. Faut-il arrêter les AOD? 2. Si oui faut-il faire un relais par un anticoagulant d action rapide injectable? 3. Si un relais est nécessaire, selon quelles modalités?
Gestion des gestes agressifs chez les patients traités par les AOD Il n y a pas de recommandation disponible Des propositions ont été élaborées par le GIHP et le GEHT en s inspirant largement des recommandations de la HAS pour la gestion périopératoire des AVK Des études prospectives indispensables pour valider les différentes stratégies proposées GIHP : groupe d intérêt en hémostase périopératoire GEHT :groupe d études sur l hemostase et la thrombose
Faut-il arrêter les AOD? Chirurgies ou actes invasifs programmés à faible risque hémorragique (Situations où les gestes agressifs possibles sous AVK) Arrêt des AOD 24H avant le geste Reprise des AOD 24H après le geste Sans relais
Faut-il arrêter les AOD? Chirurgies ou actes invasifs programmés à risque hémorragique élevé ou modéré (Situations ou les AVK sont arrêtés) Arrêt des AOD à J-5 Reprise des AOD à dose curative quand le risque hémorragique est contrôlé de façon certaine (Attention : action immédiate) La nécessité de faire un relais par un anticoagulant injectable dépend du risque thrombotique L'arrêt des AOD pour un geste agressif ne justifie pas un relais par une héparine en pré et post-opératoire lorsqu'il s'agit d'une ACFA sans antécédent embolique et chez les malades qui présentent une MVTE à risque modéré
Si un relais n est pas nécessaire, prévention de la MVTE si elle est justifiée Si un relais est nécessaire, HBPM à dose curative en 2 inj débutée 24H après la dernière prise de AOD et arrêtée 24H avant l intervention Jamais de chevauchement entre HBPM ou HNF avec les AOD quelle que soit la dose d HBPM ou d HNF (préventive ou curative) Chirurgies ou actes invasifs non programmés Retarder au maximum Agent de réversion non spécifique non recommandé en l absence de saignement Anesthésie loco-régionale médullaire CI
Comment arrêter les AOD? Dabigatran : les mentions légales Fonction rénale ClCr en ml/min Demie-vie estimée Arrêt si risque de saignement majeur Arrêt si risque de saignement standard 80 13 2 jours avant 1 jours avant 50-79 15 2-3 jours avant 1-2 jours avant 30-49 18 4 jours avant 2-3 jours avant
Précautions dans l extrapolation des résultats des essais aux malades des Urgences Caractéristiques des patients dans les essais MVTE Recover (Dabigatran) et Einstein (Rivaroxaban) Population Dabigatran 1274 Rivaroxaban 1731 Moyenne d âge 55.0 Poids moyen (kg) 85.5 Clearance (ml/min) 105.8 56 84 100
La MVTE est plus fréquente chez le sujet agé 50% MVTE, proportion des cas 40% 30% 20% 10% 0% 0-19 20-39 40-59 60-75 > 75 Age (ans)
Le pronostic de la MVTE dans la vraie vie Moyenne âge Mortalité J90 TVP Essais Etudes épidémiologiques 58 66 2 % 8 % EP + TVP Essais Etudes épidémiologiques 60 71 5 % 20 %
Précautions dans l extrapolation des résultats des essais à nos malades Caractéristiques des patients dans les essais (FANV) Rocket (Rivaroxaban) et Rely (Dabigatran) Population Dabigatran Rivaroxaban Moyenne d âge 71 73
La prévalence de la FA augmente avec l âge Prévalence de la FA en fonction de l âge en Europe (1) 20 Femme (n = 4053) Homme (n = 2590) 15 Prévalence, % 10 5 0 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 Age, années 1. Heeringa J et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006
Précautions liées à la multiplicité des schémas posologiques Traitement de la MTEV Dabigatran Rivaroxaban ttt parentéral 3 jours puis 150 mg x 2 / j 15 mg x 2 / j pdt 3 sem puis 20 mg x 1 / j Apixaban 10 mg x 2 / j pdt 7 jours puis 5 mg x 2 / j
Précautions liées à la multiplicité des schémas posologiques Prise en charge de la FANV Dabigatran 150 mg x 2 / j 110 mg x 2 / j 80 ans Verapamil Risque hémorragique Rivaroxaban 20 mg x 1 / j 15 mg x 1 / j (cl de 30 à 49) Apixaban 5 mg x 2 / j 2,5 mg x 2 / j 80 ans Pd<60 Kg Cl de 25 à 50
Précautions liées à l existence d une insuffisance rénale MVTE FA Dabigatran Rivaroxaban Apixaban CI créat < 30 ml/mn CI créat < 30 ml/mn CI créat < 25 ml/mn CI créat < 30 ml/mn CI créat < 30 ml/mn Adaptation de dose entre 30 et 50 CI créat < 25 ml/mn Adaptation de dose entre 25 et 50
Précautions dans la gestion des interactions médicamenteuses AOD : Pharmacologie clinique Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Demi-vie d élimination ~ 12 hours Élimination rénale 80 % 33 % 25 % 70 % Transporteur / Cytochrome P-gp P-gp + 3A4 P-gp + 3A4 P-gp + 3A4
Interactions médicamenteuses et P-gp : Dabigatran Inhibiteurs puissants de la P-gp : augmentation des concentrations Contre-indication : kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus Association non recommandée : dronédarone, clarithromycine, posoconazole Surveillance étroite avec réduction posologique (220 mg/j) : vérapamil Surveillance étroite sans réduction posologique : amiodarone, quinidine Inducteurs puissants de la P-gp : diminution des concentrations Association à éviter : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp Association non recommandée : inhibiteurs des protéases Substrats de la P-gp : digoxine Aucun changement concernant l exposition à la digoxine et aucune modification cliniquement significative concernant l exposition au dabigatran Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa.
Précautions dans la prise en compte du risque artériel et l association AOD et AAP (SCA, AVC, AOMI..) AVK et AAP Le traitement par AVK prend en charge le risque artériel lié à l'athérothrombose coronarienne(sauf s'il existe un stent posé il y a moins d un an ou s'il s'agit d'un SCA récent) et le risque artériel lié à l athérothrombose carotidienne Qu en est il avec les AOD? Quid des associations AOD et APP?
Conclusions Des études répondant à la médecine factuelle Probablement de nombreuse AMM Mais de nombreuses questions restent posées Rapport bénéfice/risque dans les populations fragiles? Comment gérer les gestes agressifs et les hémorragies sous AOD? Quelle est leur efficacité dans la prise en charge du risque artériel lié à l athérothrombose? Quels sont les avantages et inconvénients comparés des anti IIa et des anti Xa Comment controler leur observance? Comment éviter leur banalisation liée à leur facilité d emploi?
Apologie de la médecine factuelle Mais la MEDECINE reste un ART et le MEDECIN un ARTISTE