Difficultés rencontrées

Dossiers de demande d autorisation d essais cliniques de médicaments et de modifications substantielles Difficultés rencontrées Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé : - Mme Stéphanie VALLET -Mme Valérie NADJARIAN - Mme Monique LESOURD - Dr Isabelle SINEY - Dr Philippe VELLA Département de la qualité pharmaceutique : Mme Françoise POSSEME

Objectifs de l évaluation de l Afssaps Qualité et sécurité des médicaments utilisés dans les essais (médicaments expérimentaux et non expérimentaux) Sécurité des sujets IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 2

Recevabilité des dossiers Mme Stéphanie VALLET Unité Essais cliniques médicaments et hors produits de santé IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 3

Quelques chiffres 2008 Dossiers d AEC (1000 essais) - Seulement 47% recevables d emblée amélioration au premier semestre 2009 : 52% recevables d emblée - Recevabilité prononcée en moyenne en 4,5 jours Dossiers de MS* soumis pour autorisation (MSA) (1099 dossiers) - 64% recevables d emblée *MS = modification substantielle IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 4

Dossiers de demande d AEC Principaux motifs de non recevabilité Absence de tableau comparatif si modifications apportées à BI, DME Q, NC, C par rapport au dossier précédent Sécurité virale MNE : absence de dossier Fiche du dictionnaire Vidal versée alors que RCP disponible PIP - si procédure d évaluation du PIP finalisée : décision EMEA + version finale du «summary report» à verser IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 5

Dossiers de demande d AEC Principaux motifs de non recevabilité Tableau comparatif (BI, DME Q, NC, C) A verser si des modifications substantielles ont été introduites par rapport aux documents versés dans le précédent dossier d AEC soumis. Pour le DME, le demandeur adresse le tableau comparatif + les nouvelles données Il est vivement recommandé de verser le DME mis à jour intégrant ces nouvelles données. IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 6

Dossiers de demande d AEC Principaux motifs de non recevabilité Tableau comparatif (BI, DME Q, NC, C) suite Exemple Dossier d AEC n 2 : DME Q version 2 (V2) (V1 versée dans le dossier d AEC n 1) si modifications substantielles et non substantielles (par rapport à V1) => Tableau comparatif mettant en évidence les modifications substantielles + nouvelles données substantielles ou DME Q mis à jour (V2) si modifications non substantielles (par rapport à V1) => DME Q mis à jour (V2) en précisant que toutes les modifications par rapport à la V1 sont non substantielles (pas de tableau comparatif) OU => Faire référence au DME Q V1 versé dans le dossier d AEC n 1 IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 7

Dossiers de demande d AEC Principaux motifs de non recevabilité Sécurité virale (SV) Dossier de SV allégé non conforme - Données de SV versées alors qu une attestation 3 points suffisait (ME identique) - Données de SV versées (ME modifié) mais pas de tableau comparatif (modifications non mises en évidence) Dossier de SV incomplet (versé pour un nouveau médicament) Certaines annexes de SV sont souvent absentes : - Certificats matières premières - Rapports complets des contrôles virologiques - Rapports complets des études de validation virale Incertitude sur l origine biologique d adjuvants de fabrication Exemple : acides aminés intervenant dans le process de fabrication d un nouveau ME => Attester de l absence d adjuvants d origine biologique OU => Transmettre une documentation virologique adéquate sur ces adjuvants IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 8

Dossiers de demande d AEC Principaux motifs de non recevabilité MNE Si utilisation d un médicament ayant l AMM avec utilisation hors AMM => RCP + données complémentaires à verser Exemple en pédiatrie : utilisation de MNE disposant d une AMM uniquement chez l adulte Verser des données complémentaires justifiant d une utilisation chez l enfant (bibliographie ) Si pas d AMM ou AMM hors Fr, EU, USA, Japon => Dossier à verser Exemple : utilisation d un médicament radiopharmaceutique à usage diagnostic, ne disposant pas d une AMM => Verser un dossier permettant de justifier de la qualité et de la sécurité d emploi de ce médicament IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 9

Dossiers de demande de MS Principaux motifs de non recevabilité Absence de positionnement sur le caractère substantiel ou non des modifications apportées à la BI - Si les modifications de la BI ne sont pas substantielles, elles ne doivent ni faire l objet d une demande d autorisation, ni faire l objet d une transmission pour information à l Afssaps ; - La mise à jour annuelle de la BI ne doit pas être transmise systématiquement à l Afssaps mais uniquement dans le cas où cette mise à jour constitue une modification substantielle (MS) Absence de transmission d une version consolidée du DME (Qualité +++) (cf. réglementation : arrêté «modifications substantielles», Art. 3, 3 ) Absence de tableau comparatif : surtout pour BI ou DME Absence d informations justifiant le bien-fondé de chaque modification demandée pour le protocole IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 10

Dossiers de demande de MS Principaux motifs de requalifications Requalification MSA en MSI* - Augmentation du nombre de sujets - Modification de la durée de l essai Requalification MSI en MSA - Modification des critères d inclusion - Modification de la surveillance Requalification MSA en MNS* - Extension de la durée de stabilité - Modifications BI, DME NC et/ou C NB : toutes les demandes de requalification formulées par l Afssaps s appuient sur l avis aux promoteurs (tome 3, fiches pratiques «Exemples de modifications substantielles et non substantielles pour l Afssaps) * MSI = Modifications substantielles soumises pour information MNS = Modifications non substantielles IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 11

Principes généraux Pour faciliter l examen des dossiers par l Afssaps Ne pas doubler l envoi d un dossier par mail par un envoi postal Si utilisation d Eudralink : un seul fichier zippé en PJ (et non plusieurs : durée de téléchargement plus longue) Format du DME Q : 1 seul fichier voire 3 (partie S / partie P / partie A) mais pas autant de fichiers que de sous-sections Pas de pdf image (utiliser le pdf texte = pdf 1.4) Courrier de demande d AEC : ne pas oublier le numéro de téléphone du contact pour le demandeur (à côté du nom) Lorsqu une pièce n est pas requise au vu du type d essai, ne pas créer à son emplacement dans la structure du dossier de fichier word «non applicable» IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 12

Documentation disponible Tome 3 de l avis aux promoteurs d essais cliniques de médicaments Fiche «Contenu du dossier de demande d AEC» publiée en juin 2009 Fiche «Exemples de modifications substantielles et non substantielles pour l Afssaps» publiée en juin 2008 - Détaille le contenu d un dossier de demande de MS - Fournit des modèles de tableaux comparatifs destinés à mettre en évidence les modifications substantielles apportées aux documents versés IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 13

Informations sur le suivi des dossiers Pour toute question concernant le suivi des dossiers, boite mail : contact-essaiscliniques@afssaps.sante.fr Utilisation à privilégier +++ IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 14

Perspectives Courant 2010 Formation par l Afssaps pour la constitution des dossiers de demande d AEC Ateliers en petits groupes A l attention des promoteurs institutionnels / industriels / CRO IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 15

Qualité pharmaceutique Mme Françoise POSSEME Evaluateur analyste chimiste Département de l évaluation de la qualité pharmaceutique IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 16

Bilan quantitatif En 2008 1000 demandes d AEC reçues 476 dossiers évalués sur le plan de la qualité pharmaceutique 81 médicaments biologiques (17 %) 395 médicaments chimiques (83%) 80 dossiers avec des questions relatives à la qualité pharmaceutique (tout types de dossiers confondus : médicaments chimiques ou biologiques) Souvent plusieurs questions par dossiers +++ (> 200 questions au total) - 28 % : questions portant sur la substance active - 72 % : questions portant sur le produit fini Pour mémoire : - Si AMM Fr, EU, US, Jap. et pas de modification - Si déjà médicament déjà vu en AEC et pas de modification º pas d évaluation spécifique si conditions d utilisation identiques IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 17

Questions portant sur la substance active Contrôle de la substance active +++ (12 % de l ensemble des questions relatives à la qualité pharmaceutique) - Spécifications (10 %) +++ - Analyses de lot - Procédures analytiques Caractérisation - Impuretés +++ - Elucidation de la structure Fabrication - Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires Stabilité IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 18

Questions portant sur le produit fini Thématiques de questions les plus fréquemment rencontrées Fabrication (30 % de l ensemble des questions) Description du procédé de fabrication / contrôles des opérations : caractère stérile +++ - Informations concernant la charge microbiologique avant filtration stérilisante du produit fini +++ - Informations concernant le process de stérilisation - Stérilité de l environnement (zones d atmosphère contrôlée, stérilité des matériaux ) Contrôle du produit fini (PF) - Caractérisation des impuretés - Spécifications du PF - Analyses de lots du PF Stabilité Système de fermeture du conditionnement - Interactions contenant / contenu +++ Contrôles des excipients Conditions d utilisation du produit IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 19

Sécurité virale Mme Valérie Nadjarian Unité Essais cliniques médicaments et hors produits de santé IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 20

Bilan quantitatif En 2008 1000 demandes d AEC reçues 265 portaient sur des médicaments d origine biologique 104 n ont pas fait l objet d une évaluation des données de sécurité virale (SV) (médicaments disposant d une AMM en France ou en Europe ++) 161 ont fait l objet d une évaluation des données de SV (en interne, avec experts et/ou GTSV = Groupe de Travail Sécurité Virale) - 124 dossiers sans questions - 37 dossiers avec questions Problèmes rencontrés 59 % des cas : données manquantes au regard de la note for guidance (EMEA/CHMP/BWP/398498/2005) 41 % des cas : demandes de compléments IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 21

Sécurité virale Questions les plus fréquentes Documents manquants Matières premières ou adjuvants d origine biologique - Origine non précisée (biologique ou non?) - Absence de documentation virologique vis-à-vis : des agents conventionnels des agents transmissibles non conventionnels (si origine = ruminants) Rapports in extenso concernant les contrôles virologiques réalisés - sur les banques cellulaires - ou en production Méthodes de sanitisation des colonnes de chromatographie non décrites IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 22

Sécurité virale Questions les plus fréquentes Demandes de compléments Contrôles virologiques - Demandes de recherche supplémentaire de rétrovirus infectieux Etudes de validation virale - Justifier l utilisation d études de validation «génériques» - Justifier les discordances de résultats obtenus entre les différents réplicats (runs) pour une étape du process de purification IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 23

Données non cliniques Mme Monique LESOURD Unité Essais cliniques médicaments et hors produits de santé IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 24

Quelques chiffres 2008 1000 dossiers d AEC 800 dossiers ont fait l objet d une évaluation non clinique 110 dossiers ont fait l objet de questions non cliniques 50 % des cas : données manquantes Les données attendues, au regard des guidelines, ne sont pas versées L Afssaps demande de les verser 50 % des cas : demandes de compléments Demande d information, de justifications, ou de données complémentaires, au vu des données versées IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 25

Données manquantes (le plus souvent) Absence de résultats d une ou de plusieurs études pré-cliniques pour un médicament expérimental (ME) Absence de résultats d études non cliniques testant l association de plusieurs ME (l association fait l objet de l essai clinique) Absence de résultats d études chez l animal juvénile pour certains essais cliniques en pédiatrie (organes cibles en croissance dans la population visée) Absence d argumentaire justifiant la non réalisation des études Nb : les études «manquantes» sont des études requises d après les recommandations Internationales (EMEA/ICH) : ICH M3 (R2) ICH S9 CHMP/SWP/258498/2006 CHMP/SWP/169215/2005 Dans les dossiers de demande d AEC, les promoteurs doivent : - Verser les résultats de ces études - Ou argumenter la non transmission de ces résultats IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 26

Données manquantes Quels éléments le promoteur peut-il verser? Les résultats des études non cliniques - Conformément aux recommandations - Il s agit de résultats audités : il n est pas nécessaire de transmettre un rapport final audité (un draft de rapport non audité suffit) Des données bibliographiques - Verser les articles les plus pertinents au regard de l essai clinique Le calendrier de disponibilité des résultats - Peut-être accepté au cas par cas IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 27

Demandes de compléments (les plus fréquentes) Données de toxicologie (= 20 % des questions) Non description, dans les études de toxicologie générale, d une atteinte éventuelle des organes reproducteurs (en l absence de résultats d études de reprotoxicité) Absence de caractérisation des organes cibles Absence de description des conditions expérimentales des tests de génotoxicité, en particulier : - Concentrations testées in vitro - Preuve de l exposition in vivo Profil toxicologique non détaillé, en particulier : signes cliniques, biologiques, modifications macroscopiques et histologiques Absence de justification du choix de l espèce (en particulier non rongeur) Absence de précisions concernant les données de toxicocinétique Données incomplètes ou hétérogénéité des unités, rendant le calcul des marges de sécurité impossible IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 28

Demandes de compléments (les plus fréquentes) Données de pharmacologie et de pharmacocinétique (15% des questions) Activité pharmacologique non détaillée - Les données versées ne permettent donc pas de justifier l indication Profil pharmacocinétique non détaillé, en particulier : - Absence de données sur la distribution (organes cibles?) - Absence de données sur l élimination (T1/2, accumulation?) AUC aux NOAEL non précisées - Calcul des marges de sécurité impossible IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 29

Demandes de compléments (les plus fréquentes) Choix de la dose administrée (10% des questions) Calcul de la première dose administrée incomplet ou non justifié (cf. recommandation FIH : CHMP/SWP/28367/07) En particulier : - Absence de justification du choix de l espèce la plus sensible - Absence de justification du facteur de sécurité retenu Choix de la posologie non justifié - Absence de justification au regard de la pharmacologie et de la toxicologie Marges de sécurité non discutées - Absence de justification au regard du rapport bénéfice / risque de l utilisation du ME dans l indication visée par l essai IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 30

Demandes de compléments (les plus fréquentes) Métabolites et impuretés (5 % des questions) Métabolites Absence ou présence de métabolites, sans caractérisation, En particulier, absence d information : - Sur leur quantité - Sur leur activité pharmacologique (le cas échéant) - Sur leur profil toxicologique Impuretés Présence ou absence d impuretés, sans caractérisation En particulier, absence d informations : - Sur leur quantité - Sur leur qualification (lots cliniques / lots testés en toxicologie) - Sur une éventuelle structure d alerte génotoxique Et, pour les impuretés génotoxiques, absence d informations sur le rapport entre la quantité administrée et le TTC (Toxicological Threshold Concern) IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 31

Données cliniques / protocole Dr Isabelle SINEY Unité Essais cliniques médicaments et hors produits de santé IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 32

Quelques chiffres 2008 1000 dossiers d AEC 465 dossiers avec questions cliniques (= 46 % des dossiers d AEC) Nature des demandes Questions posées au vu de l évaluation du risque / données IMPD 72 % : modification du protocole et/ou de son résumé +++ 14 % : justification ou de précisions/clarifications 7 % : données complémentaires 5 % : demandes relatives à constitution d un comité de surveillance indépendant 2 % : envoi d une lettre aux investigateurs français IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 33

Principales questions cliniques Demandes de modification du protocole (et/ou de son résumé) Critères d inclusion +++ (18 % des demandes cliniques) Modalités de surveillance des patients (12% des demandes cliniques) Mise en conformité avec le RCP ++ (10 %) Contraception / tests de grossesse Modalités d administration des ME Traitements concomitants Choix du comparateur / du placebo Conduite à tenir en cas de toxicité Critères d arrêt du traitement / de l essai Modalités de déclaration des effets indésirables Demandes de justifications ou de précisions / clarifications Thèmes superposables à ceux des demandes de modification du protocole IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 34

Principales questions cliniques Demandes de transmission de données complémentaires Données justifiant le choix de la dose ++ Données complémentaires de tolérance Demandes relatives à la constitution d un comité de surveillance indépendant Demande de mise en place (2 %) Composition / missions / modalités de fonctionnement (3%) Demande d envoi de lettre aux investigateurs français Objectif : attirer leur attention sur un point spécifique qui ne requiert pas impérativement une modification du protocole IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 35

Demandes spécifiques à certains types d essais Pédiatrie Comprimés / gélules utilisés chez les enfants de moins de 6 ans +++ - Justification de leur utilisation? - Modalités pratiques d utilisation? Volume des prélèvements sanguins PIP en cours d évaluation Phases 1 Essais de première administration à l homme Escalades de doses o- Critères d arrêt de l escalade o- Critères d arrêt de l essai Essais multicentriques : communication immédiate entre les centres IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 36

Retraits de dossiers de demande d AEC précédant un refus potentiel Dr Philippe VELLA Unité Essais cliniques médicaments et hors produits de santé IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 37

Procédure de retrait d AEC (précédant un refus potentiel) Circonstances - En fin du processus d évaluation - Après évaluation des réponses apportées par le promoteur aux questions / demandes d information ou de modification formulées par l Afssaps - Lorsque l Afssaps n est pas en mesure d autoriser l essai - Proposition de retrait discutée par téléphone avec le promoteur Retrait -Par mail (boite aec-essaiscliniques@afssaps.sante.fr) Après le retrait - Poursuite de la discussion avec le promoteur si nécessaire - Resoumission possible / Pré-soumission possible avant la resoumission - Audition possible (groupe expert essais cliniques de l Afssaps GEEC) Resoumission (cf. Avis aux promoteurs Tome 3 Fiche «contenu du dossier d AEC») - Préciser si dossier inchangé ou si modifications apportées (à mettre en évidence) - Apporter réponses / compléments requis IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 38

Quelques chiffres 2008 1000 demandes d AEC 30 retraits de ce type 90%(27 essais) promoteurs industriels 20 promoteurs différents, dont 4 avec plus d un essai retiré 10 % (3 essais) promoteurs institutionnels Phases 3 promoteurs différents - Phase 1 : 7 essais - Phase 2 : 13 essais - Phase 3 : 8 essais - Phase 4 : 1 essai - Phase indéterminée : 1 essai (imagerie / diagnostic) IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 39

Quelques chiffres Resoumissions des dossiers retirés en 2008 (situation au 15 septembre 2009) 13 dossiers non resoumis 17 dossiers resoumis - 13 resoumis en 2008-4 resoumis en 2009 Conclusions de la resoumission - 15 essais autorisés Délai d autorisation : 34 jours en moyenne - 1 essai en cours d évaluation - 1 essai retiré une seconde fois à l initiative du promoteur (suite aux résultats d une analyse intermédiaire) IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 40

Principaux motifs de refus potentiels Qualité pharmaceutique (5 essais) Impuretés de la substance active - Structure d alerte : produits potentiellement génotoxiques - Absence de méthodes d identification et de quantification - Donc : quantité non précisée dans les lots des études de génotox (TTC?) Médicament radiopharmaceutique - Absence de critères sur la pureté radionucléidique dans les spécifications du produit fini - Absence de précision sur la qualité des zones de travail (air, microbio ) - Absence de spécification pour une impureté Principe actif issu de source non enregistrée dans l Union européenne - Absence de données permettant d évaluer la qualité - Absence d informations sur les impuretés éventuellement présentes et leurs caractéristiques Spécifications (principe actif et produit fini) Absence de limites d acceptation de la charge microbiologique avant filtration stérilisante IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 41

Principaux motifs de refus potentiels Sécurité virale (5 essais) Sécurité virale non documentée concernant des produits utilisés en production / Contrôles réalisés insuffisants (non détection de l ensemble des virus bovins, pas de recherche de virus porcins) Titre élevé de particules rétrovirales (plusieurs essais) Absence de retrovirus non démontrée Absence de rapports complets de la recherche de virus spécifiques IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 42

Principaux motifs de refus potentiels Données non cliniques (9 essais) Données de génotoxicité insuffisantes Absence de données sur l association testée (plusieurs essais +++) Fait nouveau déclaré en cours d évaluation de la demande d AEC : données préliminaires insuffisantes pour en évaluer les conséquences potentielles Absence de résultats d études de pharmacologie de sécurité Absence de données de pharmacocinétique ( ) Absence de marges de sécurité Choix de la première dose dans une étude de première administration à l homme (à risque) IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 43

Principaux motifs de refus potentiels Données cliniques / protocole (20 essais) Choix de la dose +++ pédiatrie, adultes / études d associations +++ Dose non déterminée Phase II soumise en France mais phase 1 non terminée (hors Fr.) Choix du traitement de référence non adéquat Critères d inclusion non adéquats / mesures de surveillance insuffisantes compte-tenu d un risque identifié NB : motifs multiples possibles (qualité, sécurité virale, non clinique, clinique) IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 44

CONCLUSION IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 45

Conclusion Recevabilité - Début d amélioration en 2009 / Tome 3 : «contenu du dossier d AEC» / «MS» - Formations Afssaps en 2010 Qualité pharmaceutique - SA : spécifications ++ / PF : procédé de fabrication (stérilité +++) Sécurité virale - Beaucoup de dossiers avec données manquantes +++ Non clinique - Peu de questions non cliniques - La majorité des questions pourrait être évitée (données manquantes+++) Clinique - Questions fréquentes ++ - Choix de dose / critères d inclusion et surveillance Des problèmes récurrents, notamment en non-clinique et clinique, avec impact important sur la sécurité des participants Résolution favorable dans plus de 90 % des cas après resoumission IFIS 22 septembre 2009 - Dossiers de demande d AEC et de MS Difficultés rencontrées 46

Dossiers de demande d autorisation d essais cliniques de médicaments et de modifications substantielles Difficultés rencontrées Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé : - Mme Stéphanie VALLET -Mme Valérie NADJARIAN - Mme Monique LESOURD - Dr Isabelle SINEY - Dr Philippe VELLA Département de la qualité pharmaceutique : Mme Françoise POSSEME