Alors que les possibilités thérapeutiques en

par les cellules souches neurales Neural stem cell therapy in neurological diseases N. Weiss*, P.O. Couraud* Alors que les possibilités thérapeutiques en neurologie évoluent rapidement avec l entrée en clinique de nombreuses molécules issues de la recherche pharmaceutique, aucune stratégie de réparation du système nerveux central n est à ce jour disponible. Les progrès en biologie cellulaire ont permis de reconnaître l existence de cellules souches dans différents organes, de les caractériser et, enfin, de les isoler. Les espoirs thérapeutiques suscités par ces découvertes sont importants dans de nombreux domaines, mais plus encore en neurologie, en raison de l absence de régénération spontanée du tissu nerveux. Des cellules souches neurales (CSN) ont été identifiées dans différentes zones du cerveau adulte depuis une vingtaine d années : dans la zone sousventriculaire, dans la zone sous-granulaire du gyrus dentelé de l hippocampe et dans la couche germinale externe du cervelet. De nombreuses données obtenues chez l animal dans des modèles de sclérose en plaques, d accident vasculaire cérébral, de traumatisme médullaire, de maladies neurodégénératives et de maladies métaboliques semblent indiquer que les CSN, par leur capacité de prolifération, de différenciation et de migration, pourraient entraîner une amélioration fonctionnelle. Cette amélioration relèverait toutefois autant de l immunomodulation ou de l apport de facteurs trophiques que du remplacement des cellules lésées. Pour ces raisons, les stratégies de thérapie cellulaire à partir de CSN dans les pathologies neurologiques ne devraient pas limiter leur objectif au remplacement cellulaire, mais tendre également à mettre à profit les propriétés biologiques particulières de ces cellules. Cette mise au point a pour objectif de reprendre les principales caractéristiques des CSN, de présenter les méthodes d isolement et de production ex vivo de ces cellules et de décrire leurs effets thérapeutiques dans les pathologies neurologiques chez l animal dans une perspective clinique. Propriétés des CSN Les CSN possèdent, comme d autres cellules souches (somatiques ou embryonnaires), des capacités de prolifération, de multipotence (différenciation dans les lignages neuronal, astrocytaire et oligodendrocytaire) et de migration qui s expriment de manière différentielle selon leur environnement. Prolifération Les capacités de prolifération des CSN permettent, à partir d une seule cellule, la naissance de nouvelles cellules souches possédant des caractéristiques et des propriétés identiques à celles de la cellule initiale. Cette capacité de prolifération est maintenue ex vivo après isolement, permettant ainsi une amplification importante en culture, généralement sous la forme d agrégats cellulaires en suspension connus sous le nom de neurosphères. Cette propriété est particulièrement intéressante dans une perspective thérapeutique pour la production en masse de cellules souches non différenciées en vue de greffes, compte tenu notamment des limitations éthiques concernant les conditions de leur prélèvement. * Institut Cochin, université Paris- Descartes ; INSERM, U567, Paris, et CNRS, UMR 8104, Paris. E-mail : pierre-olivier.couraud@inserm.fr La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008 203

Mots-clés Cellules souches neurales Cellules progénitrices neurales Maladies neurologiques Points forts» Les cellules souches neurales (CSN) possèdent des caractéristiques uniques (prolifération, différenciation, migration) particulièrement adaptées à des stratégies de réparation du système nerveux.» L injection de CSN ou la mobilisation de CSN endogènes induisent une récupération fonctionnelle dans différents modèles animaux de maladies neurologiques.» L amélioration fonctionnelle observée pour l heure serait principalement due à un effet immunomodulateur des CSN.» Une meilleure connaissance fondamentale des CSN humaines devrait permettre d envisager des stratégies de restauration cellulaire. Highlights Repairing the neural tissue remains a major goal for neurologists. Neural stem cells (NSC) display characteristics (proliferation/self-renewal, migration and differentiation into different lineages) particularly well adapted to repairing strategies. Several experimental data, in various animal models of neurological diseases, bring strong evidence that injection of exogenous NSC or mobilization of endogenous NSC is associated with functional recovery. However, only scarce data so far support the concept of the efficiency of such strategies in human. This review describes the key characteristics of NSC, pre sents NSC isolation and ex vivo production methods, and also presents, in a clinical perspective, their major therapeutic effects in animal models of neurological diseases. Keywords Cellular therapy Neural stem cells Neural precursor cells Neurological diseases Multipotence La multipotence est la propriété des CSN de générer les trois types majeurs de cellules du système nerveux central : neurones, oligodendrocytes et astrocytes. Cette propriété se distingue de la pluripotence, qui correspond à la capacité d une cellule de donner l ensemble des types cellulaires d un organisme et qui est une caractéristique des cellules souches embryonnaires (embryonic stem cells [ES]). Migration En liaison avec leur rôle majeur dans l embryogenèse du système nerveux, les CSN présentent une capacité migratoire élevée en réponse à divers facteurs chimiotactiques. En effet, les CSN expriment un grand nombre de récepteurs aux chimiokines (1), parmi lesquels les récepteurs suivants semblent jouer un rôle majeur tant chez les rongeurs que chez les primates et l homme : CXCR4, récepteur de la chimiokine CXCL12 (ou SDF-1α) ; CCR2, récepteur de MCP-1 ; CCR5, récepteur de MIP-1α, MIP-1β et RANTES ; CX3CR1, récepteur de la fractalkine ou CX3CL1. Les CSN répondent également à différentes molécules de guidage axonal, telles que noggin, BMP-4, slits, nétrine ou sémaphorines. Il faut noter que de fortes concentrations de SDF-1α, de noggin et de BMP-4 ont été mises en évidence dans les zones lésées en phase aiguë dans différents modèles animaux (2), ce qui suggère que les CSN pourraient être préférentiellement recrutées dans ces zones. Cela a été démontré expérimentalement à la fois pour les CSN endogènes, dans l encéphalomyélite auto-immune expérimentale, et pour les CSN exogènes greffées en condition d hypoxie (3). Sources de CSN Dans une perspective thérapeutique, différentes options sont disponibles pour mettre à profit les propriétés de prolifération, de différenciation et de migration des CSN : la mobilisation de CSN endogènes, présentes dans le cerveau adulte, en favorisant leur recrutement vers les zones lésées, et la transplantation de CSN exogènes, après expansion in vitro. Mobilisation de CSN endogènes Il a été précédemment mentionné que les CSN sont préférentiellement localisées dans les zones sousventriculaire et sous-granulaire du gyrus dentelé de l hippocampe, et dans la couche germinale externe du cervelet. Il a été établi que ces CSN étaient mobilisables à partir de ces zones en cas de lésion cérébrale (3) et qu elles étaient capables de se différencier en oligodendrocytes. Certaines données suggèrent cependant que la capacité des CSN endogènes de générer des neurones serait limitée. De manière récente, l existence de CSN périvasculaires a également été suggérée (4). Ces cellules pourraient constituer une réserve complémentaire de CSN plus faciles à mobiliser, car plus proches des zones lésées. Différentes méthodes ont été proposées pour accroître la population de CSN endogènes, avec néanmoins des succès limités (5). Transplantation de CSN exogènes Trois méthodes permettent d amplifier des CSN avant transplantation (figure) : l isolement de CSN à partir de tissu cérébral adulte ou embryonnaire et leur culture cellulaire, la différenciation de cellules issues de la crête neurale ou l engagement de cellules souches (ES) dans la voie de différenciation neurale. Cultures in vitro de CSN Des CSN humaines ont pu être isolées à partir de prélèvements cérébraux chirurgicaux ou post mortem. Cependant, les CSN sont le plus souvent amplifiées en culture, sous la forme de neurosphères, à partir d embryons humains. À partir de cultures primaires de CSN, certaines équipes ont réussi à créer des lignées immortalisées en surexprimant la sous-unité catalytique de la télomérase humaine htert (human telomerase reverse transcriptase) [6]. Ces CSN immortalisées maintiennent de manière stable en culture les prin- 204 La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008

cipales caractéristiques phénoty piques des CSN et peuvent être disponibles en grande quantité. Cela répond à une limitation importante de la thérapie cellulaire qui est l obtention d un nombre suffisant de cellules chez l homme. CSN CSN primaires CSN lignées CSN exogènes CSN dérivées de la crête neurale CSN dérivées de cellules ES Zones sous-ventriculaires CSN endogènes Zones lésées CSN obtenues à partir de cellules dérivées de la crête neurale Très récemment, des CSN ont été isolées à partir d autres cellules dérivées de la crête neurale, et plus particulièrement à partir de follicules pileux (7, 8). Il serait ainsi possible de pallier les problèmes de compatibilité immunologique en prélevant des follicules pileux chez les malades, en isolant les CSN, en les amplifiant ex vivo, puis en les réinjectant de manière autologue. Préconditionnement/modifications génétiques Injection stéréotaxique Follicule pileux Injection systémique Blastocyste Modulation de l environnement lésionnel Stimulation de la remyélinisation endogène CSN obtenues à partir de cellules ES Les cellules ES humaines, pluripotentes, ont une grande capacité de prolifération. Cependant, l orientation de cellules ES vers un lignage spécifique, et plus particulièrement vers un lignage neural, n est pas entièrement résolue à l heure actuelle (9). Les considérations éthiques concernant l obtention de cellules ES restent complexes et limitent l étendue de leurs applications cliniques potentielles. Récemment, différentes équipes ont pu induire chez la souris et chez l homme des cellules souches pluripotentes ayant un phénotype identique à celui des cellules ES, à partir de fibroblastes de la peau, en induisant l expression de quatre facteurs de transcription embryonnaires : Oct3/4, Sox2, c-myc et Klf4 (10). Il a pu être montré que ces cellules étaient capables de se différencier en cellules neurales (10). Même s il persiste un risque hypothétique de transformation tumorale en raison de la réactivation de l oncogène c-myc, cette technique originale et innovante apporte la preuve qu il est possible de contourner certains problèmes éthiques d obtention de cellules ES et de permettre la production d un nombre suffisant de cellules autologues pour en envisager une utilisation clinique. par des CSN L engouement suscité par les cellules souches a rapidement conduit de nombreuses équipes à en évaluer la capacité thérapeutique par recrutement ou transplantation dans différents modèles animaux de maladies neurologiques. Nombre d entre elles suggèrent que des CSN endogènes ou exogènes permettent une récupération fonctionnelle dans des Figure. La thérapie cellulaire utilisant des CSN offre deux options : la mobilisation de CSN endogènes, présentes dans le cerveau adulte, en favorisant leur recrutement vers les zones lésées, ou la transplantation de CSN exogènes, après expansion in vitro. Trois méthodes permettent d isoler des CSN avant transplantation : l isolement de CSN à partir de tissu cérébral adulte ou embryonnaire et leur culture cellulaire, la différenciation de cellules issues de la crête neurale (follicule pileux) ou l engagement de cellules ES dans la voie de différenciation neurale. Une fois en culture, ces cellules peuvent être modifiées (expression d enzymes recombinantes, expression de facteurs de croissance ou de survie) avant d être injectées par voie stéréotaxique ou systémique. modèles de sclérose en plaques (SEP), d accidents vasculaires cérébraux ischémiques, de traumatisme médullaire ou de maladies neurodégénératives. Maladies inflammatoires, SEP Les conséquences de la SEP sont majeures en termes de santé publique en raison de son incidence relativement élevée (1/1 000) et de sa propension à toucher des sujets jeunes. Les connaissances récentes concernant les NPC et la possibilité de les cultiver in vitro ont rapidement suscité l espoir d utiliser ces cellules pour induire une remyélinisation efficace. Comme présenté précédemment, deux approches sont envisageables : la transplantation de CSN exogènes et le recrutement de CSN endogènes vers les zones démyélinisées. Il a été montré que la greffe de cellules gliales ou de CSN différenciées en oligodendrocytes induisait une remyélinisation dans différents modèles génétiques animaux présentant un défaut de myélinisation : le modèle md (myelin-deficient) de rat (11) et le modèle canin canine shaking pup (12), qui n expriment pas la La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008 205

par les cellules souches neurales PLP (protéine protéolipidique) ; et le modèle murin shiverer, qui n exprime pas la MBP (protéine basique de la myéline) [13]. De nombreuses équipes ont montré que la greffe de CSN ou de précurseurs oligodendrocytaires dans le modèle shiverer aboutissait à une myélinisation efficace (14). Néanmoins, ces résultats intéressants ne permettent pas de confirmer la capacité des CSN à remyéliniser le système nerveux adulte après une démyélinisation lésionnelle. Des données obtenues dans des modèles de démyélinisation de la moelle épinière chez le rat (demyelinated adult rat spinal cord) ont pu depuis le démontrer (15). Il existe cependant encore peu de données quant à une remyélinisation efficace des CSN injectées par voie stéréotaxique dans des modèles d encéphalites auto-immunes expérimentales (EAE), le modèle classique de SEP. Récemment, S. Pluchino et al. ont pu montrer que des CSN injectées par voie systémique dans un modèle murin d EAE étaient capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) et de conduire à une amélioration fonctionnelle (16). Il semble néanmoins que cette amélioration soit la conséquence d un rôle immunomodulateur des CSN non différenciées en position périvasculaire, plutôt que d une remyélinisation à partir des cellules progénitrices oligodendrocytaires (OPC) dérivées des CSN injectées (17). Alors que ces résultats ont donné lieu à une controverse (18), sans doute liée à l efficacité limitée des CSN à traverser la BHE, nous avons récemment démontré dans un modèle in vitro de BHE humaine que les CSN pouvaient traverser l endothélium cérébral et que les mécanismes moléculaires de leur migration transendothéliale étaient en partie semblables à ceux utilisés par les leucocytes au cours de la diapédèse (19). Différents modèles expérimentaux réalisés chez le rongeur ont démontré que les CSN endogènes étaient capables de proliférer et pouvaient être recrutés au niveau des zones de démyélinisation (3, 20). De plus, les auteurs ont établi que des astrocytes de la zone sous-ventriculaire se comportent comme des CSN chez l homme et que, chez des patients atteints de SEP, le nombre de CSN de cette zone est augmenté par rapport à celui des sujets contrôles (21). Ces données et d autres (22, 23) suggèrent qu une stratégie de mobilisation des CSN endogènes, principalement les précurseurs oligodendrocytaires, pourrait être efficace comme future approche thérapeutique dans la SEP. Ces stratégies semblent cependant présenter des limites. En effet, il n a pu être mis en évidence de corrélation entre les nombres de précurseurs oligodendrocytaires et l apparition et la qualité de la remyélinisation. Cela pourrait suggérer que les CSN ne se différencient pas en oligodendrocytes matures au niveau de la lésion (23). Accidents vasculaires cérébraux ischémiques Différentes sources de cellules souches autres que des CSN ont été utilisées dans des modèles d ischémie cérébrale : cellules souches hématopoïétiques, de cordon ombilical ou mésenchymateuses de moelle osseuse. Cependant, ces approches n ont conduit à ce jour qu à une amélioration fonctionnelle relativement modeste (24, 25). La plupart des études utilisant des CSN ont été réalisées dans des modèles d occlusion de l artère cérébrale moyenne chez le rongeur avec injection stéréotaxique de CSN (26, 27). Même si le délai d administration (24 heures à plus de 4 semaines) et le type de CSN injectées (lignée cellulaire ou cellules en culture primaire, CSN de rat ou CSN humaines) variaient d un essai à l autre, ces études ont pu globalement montrer que les CSN étaient capables de se différencier et d induire une amélioration fonctionnelle significative (26, 27). Ces résultats encourageants associés à ceux d une étude de greffe de CSN humaines chez le singe après occlusion de l artère cérébrale moyenne (28) ont permis de réaliser des études de phases I et II. Alors que deux essais utilisant des cellules neurales dérivées ex vivo de cellules ES (29) ou des cellules mésenchymateuses (30) avaient suggéré une amélioration fonctionnelle dans les suites d un accident vas culaire cérébral (AVC) ischémique, une étude randomisée de phase II menée en double aveugle, incluant 18 malades, 9 AVC ischémiques et 9 AVC hémorra giques, et évaluant l injection stéréotaxique de cellules neurales humaines n a pu démontrer d amélioration fonctionnelle chez les patients greffés comparativement aux sujets contrôles (31). Cette étude a de plus mis en évidence des complications du traitement chez 3 des 18 malades (crise convulsive, syncope, hématome sous-dural), comme cela avait été préalablement décrit après greffe de cellules fœtales porcines chez l homme (32). L efficacité des greffes de CSN dans l AVC de même que les risques potentiels sont donc toujours discutés chez l homme. Traumatisme médullaire Les traumatismes médullaires sont une cause majeure de handicap chez le sujet jeune. Du fait de leurs conséquences psychologiques et socio-économiques dramatiques et de l absence totale de traitement curatif ou neuroprotecteur, ils se sont vite imposés comme des cibles pour les thérapies cellulaires. Des greffes de CSN issues d embryons ont été réalisées 206 La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008

dans différents modèles de traumatisme médullaire : ces études montrent que les CSN greffées survivent et sont capables de se différencier en cellules exprimant des marqueurs oligodendrocytaires et, dans une moindre mesure, en cellules exprimant des marqueurs neuronaux (33). Une limitation importante de ces études est le manque d évaluation systématique du pronostic fonctionnel. En revanche, d autres équipes ont montré l efficacité sur le pronostic fonctionnel de greffes de précurseurs engagés dans un lignage spécifique, neuronal ou oligodendrocytaire (34). En outre, quelques études de greffe de CSN adultes ont pu montrer une amélioration fonctionnelle dans des modèles murins, associée à une différenciation préférentielle des cellules greffées en cellules de lignée oligodendrocytaire (35). Chez l homme, seules des données fragmentaires et préliminaires sont disponibles, qui ne permettent pas de conclure quant à l efficacité potentielle de cette stratégie en clinique (36-38). Maladies neurodégénératives En raison des résultats modestes des stratégies de thérapie cellulaire autres que l injection de CSN dans la maladie de Parkinson (39), les stratégies utilisant les CSN ont principalement été proposées pour leur capacité à sécréter des facteurs neurotrophiques. Ainsi, l injection de CSN humaines primaires surexprimant du glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) induit une récupération fonctionnelle dans des modèles animaux de maladie de Parkinson, chez le rat et chez les primates (40). Cela pourrait être applicable à la maladie d Alzheimer, comme le suggèrent l amélioration fonctionnelle et l absence d effets indésirables obtenues après injection de fibroblastes autologues délivrant du nerve growth factor (NGF) dans une étude de phase I réalisée sur 8 malades (41). Ces données semblent indiquer que l intérêt de la transplantation de NPC chez les patients atteints de maladies neurodégénératives pourrait être lié en premier lieu à leur capacité de survie à long terme et de sécrétion de substances trophiques ou neuroprotectrices. Maladies métaboliques du SNC Différentes maladies métaboliques, dont les maladies lysosomales telles que la maladie de Sandhoff (défaut des deux formes d hexosaminidase A et B, par défaut d expression de la sous-unité β), constituent un défi pour l administration de médicaments, notamment l enzyme recombinante de substitution, en raison de leur difficulté à traverser la BHE. Il a pu être récemment montré que la greffe de CSN humaines était capable de retarder l apparition de la maladie, de préserver les fonctions motrices et d augmenter la survie dans un modèle transgénique murin de maladie de Sandhoff (42). Néanmoins, le remplacement neuronal était faible, et l amélioration était due à l augmentation des niveaux cérébraux d hexosaminidase et à la réduction de la gliose réactionnelle. Des résultats similaires avec amélioration de certains aspects de la maladie ont été obtenus par la greffe de CSN dans des modèles animaux de maladie de Niemann-Pick et de mucopolysaccharidose de type VII (43-45). Alors que différentes stratégies pharmacologiques ont échoué dans l administration d enzymes de substitution au niveau cérébral, l utilisation de CSN semble offrir d importants espoirs. Conclusion La réparation du tissu nerveux reste l un des défis majeurs de la neurologie dans les années à venir. Dans le cadre de stratégies de thérapie cellulaire, les CSN, par leurs caractéristiques d autorenouvellement, de différenciation et de migration, semblent particulièrement adaptées à ces approches. De nombreuses données animales, dans différents modèles de maladies neurologiques, montrent que la greffe de CSN exogènes ou la mobilisation de CSN endogènes sont associées à une récupération fonctionnelle. L espoir suscité par ces résultats est cependant parfois tempéré par l interprétation qui en est proposée dans la mesure où les améliorations fonctionnelles résulteraient plutôt d une immunomodulation que d un remplacement cellulaire. Il a ainsi pu être montré que l amélioration fonctionnelle induite par les CSN injectées par voie systémique dans un modèle murin d EAE était liée à une action proapoptotique sur les lymphocytes T activés encéphalitogènes des CSN ayant traversé la BHE (17, 46, 47) ou ayant atteint les organes lymphoïdes périphériques. Considérant les multiples conséquences bénéfiques d une transplantation de CSN ou de la mobilisation de CSN endogènes, dont le remplacement cellulaire ne constitue qu un aspect, on peut émettre l espoir raisonné que les CSN apparaîtront de plus en plus comme des outils cellulaires particulièrement performants pour l élaboration de stratégies thérapeutiques multimodales dans les maladies neurologiques (42). La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008 207

par les cellules souches neurales Références bibliographiques 1. Belmadani A et al. Chemokines regulate the migration of neural progenitors to sites of neuroinflammation. J Neurosci 2006;26(12):3182-91. 2. Ara J et al. Bone morphogenetic proteins 4, 6, and 7 are up-regulated in mouse spinal cord during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res 2008;86(1):125-35. 3. Picard-Riera N, Nait-Oumesmar B, Baron-Van Evercooren A. Endogenous adult neural stem cells: limits and potential to repair the injured central nervous system. J Neurosci Res 2004;76(2):223-31. 4. Conover JC, Notti RQ. The neural stem cell niche. Cell Tissue Res 2008;331(1):211-24. 5. Flax JD et al. Engraftable human neural stem cells respond to developmental cues, replace neurons, and express foreign genes. Nat Biotechnol 1998;16(11):1033-9. 6. Rothstein JD, Snyder EY. Reality and immortality-neural stem cells for therapies. Nat Biotechnol 2004;22(3):283-5. 7. Biernaskie J et al. Skin-derived precursors generate myelinating Schwann cells that promote remyelination and functional recovery after contusion spinal cord injury. J Neurosci 2007;27(36):9545-59. 8. Calloni GW et al., Sonic Hedgehog promotes the development of multipotent neural crest progenitors endowed with both mesenchymal and neural potentials. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(50):19879-84. 9. Ying QL et al. Conversion of embryonic stem cells into neuroectodermal precursors in adherent monoculture. Nat Biotechnol 2003;21(2):183-6. 10. Takahashi K et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131(5):861-72. 11. Utzschneider DA et al. Transplantation of glial cells enhances action potential conduction of amyelinated spinal cord axons in the myelin-deficient rat. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(1):53-7. 12. Milward EA et al. Isolation and transplantation of multipotential populations of epidermal growth factor-responsive, neural progenitor cells from the canine brain. J Neurosci Res 1997;50(5):862-71. 13. Lachapelle F et al. Transplantation of CNS fragments into the brain of shiverer mutant mice: extensive myelination by implanted oligodendrocytes. I. Immunohistochemical studies. Dev Neurosci 1983;6(6):325-34. 14. Windrem MS et al. Fetal and adult human oligodendrocyte progenitor cell isolates myelinate the congenitally dysmyelinated brain. Nat Med 2004;10(1):93-7. 15. Akiyama Y et al. Transplantation of clonal neural precursor cells derived from adult human brain establishes functional peripheral myelin in the rat spinal cord. Exp Neurol 2001;167(1):27-39. 16. Pluchino S et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature 2003;422(6933):688-94. 17. Pluchino S et al. Neurosphere-derived multipotent precursors promote neuroprotection by an immunomodulatory mechanism. Nature 2005;436(7048):266-71. 18. Einstein O et al. Neural precursors attenuate autoimmune encephalomyelitis by peripheral immunosuppression. Ann Neurol 2007;61(3):209-18. 19. Rampon C, Weiss N, Deboux C et al. Molecular mechanism of systemic delivery of neural precursor cells to the brain: assembly of brain endothelial apical cups and control of transmigration by CD44. Stem Cells 2008;26(7):1673-82. 20. Nait-Oumesmar B et al. The role of SVZ-derived neural precursors in demyelinating diseases: from animal models to multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008;265(1-2):26-31. 21. Nait-Oumesmar B et al. Activation of the subventricular zone in multiple sclerosis: evidence for early glial progenitors. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(11):4694-9. 22. Blakemore WF, Irvine KA. Endogenous or exogenous oligodendrocytes for remyelination. J Neurol Sci 2008;265(1-2):43-6. 23. Franklin RJ. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? Nat Rev Neurosci 2002;3(9):705-14. 24. Chopp M, Li Y, Zhang J. Plasticity and remodeling of brain. J Neurol Sci 2008;265(1-2):97-101. 25. Martino G, Pluchino S. The therapeutic potential of neural stem cells. Nat Rev Neurosci 2006;7(5):395-406. 26. Borlongan CV et al. Potential of stem/progenitor cells in treating stroke: the missing steps in translating cell therapy from laboratory to clinic. Regen Med 2008;3(3):249-50. 27. Hayashi J et al. Primate embryonic stem cell-derived neuronal progenitors transplanted into ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab 2006;26(7):906-14. 28. Roitberg BZ et al. Survival and early differentiation of human neural stem cells transplanted in a nonhuman primate model of stroke. J Neurosurg 2006;105(1):96-102. 29. Kondziolka D et al. Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke. Neurology 2000;55(4):565-9. 30. Bang OY et al. Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients. Ann Neurol 2005;57(6): 874-82. 31. Kondziolka D et al. Neurotransplantation for patients with subcortical motor stroke: a phase 2 randomized trial. J Neurosurg 2005;103(1):38-45. 32. Savitz SI et al. Neurotransplantation of fetal porcine cells in patients with basal ganglia infarcts: a preliminary safety and feasibility study. Cerebrovasc Dis 2005;20(2):101-7. 33. Cummings BJ et al. Human neural stem cells differentiate and promote locomotor recovery in spinal cord-injured mice. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(39):14069-74. 34. Bareyre FM. Neuronal repair and replacement in spinal cord injury. J Neurol Sci 2008;265(1-2):63-72. 35. Shihabuddin LS et al. Adult spinal cord stem cells generate neurons after transplantation in the adult dentate gyrus. J Neurosci 2000;20(23):8727-35. 36. Callera F, do Nascimento RX. Delivery of autologous bone marrow precursor cells into the spinal cord via lumbar puncture technique in patients with spinal cord injury: a preliminary safety study. Exp Hematol 2006;34(2):130-1. 37. Lima C et al. Olfactory mucosa autografts in human spinal cord injury: a pilot clinical study. J Spinal Cord Med 2006;29(3):191-203;discussion 204-6. 38. Moviglia GA et al. Combined protocol of cell therapy for chronic spinal cord injury. Report on the electrical and functional recovery of two patients. Cytotherapy 2006;8(3):202-9. 39. Laguna Goya R, Tyers P, Barker RA. The search for a curative cell therapy in Parkinson s disease. J Neurol Sci 2008;265(1-2):32-42. 40. Behrstock S et al. Human neural progenitors deliver glial cell line-derived neurotrophic factor to parkinsonian rodents and aged primates. Gene Ther 2006;13(5):379-88. 41. Tuszynski MH et al. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer s disease. Nat Med 2005;11(5):551-5. 42. Lee JP et al. Stem cells act through multiple mechanisms to benefit mice with neurodegenerative metabolic disease. Nat Med 2007;13(4):439-47. 43. Lacorazza HD et al. Expression of human beta-hexosaminidase alpha-subunit gene (the gene defect of Tay-Sachs disease) in mouse brains upon engraftment of transduced progenitor cells. Nat Med 1996;2(4):424-9. 44. Sidman RL et al. Injection of mouse and human neural stem cells into neonatal Niemann-Pick A model mice. Brain Res 2007;1140:195-204. 45. Snyder EY, Taylor RM, Wolfe JH. Neural progenitor cell engraftment corrects lysosomal storage throughout the MPS VII mouse brain. Nature 1995;374(6520):367-70. 46. Ben-Hur T. Immunomodulation by neural stem cells. J Neurol Sci 2008;265(1-2):102-4. 47. Ziv Y et al. Synergy between immune cells and adult neural stem/progenitor cells promotes functional recovery from spinal cord injury. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(35):13174-9. 208 La Lettre du Neurologue Vol. XII - n 7 - septembre 2008