Fibrillation Auriculaire: Stratégies de Contrôle du Rythme

Fibrillation Auriculaire: Stratégies de Contrôle du Rythme Olshansky, Brian Sbaity, Salam Résumé La stratétgie de traitement à long terme la plus sûre pour les patients âgés souffrant de fibrillation auriculaire (FA) persistante ou permanente et pour quelques patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) paroxysmale est le contrôle strict du rythme avec des médicaments conjointement avec l anticoagulation appropriée par warfarine administrée par voie orale. L ablation de la jonction AV avec l implantation d un stimulateur cardiaque peut s avérer nécessaire chez des patients dont le rythme cardiaque ne peut pas être contrôlé d une façon appropriée, ou auxquels les thérapies médicales standard provoquent des fluctuations importantes dans leur rythme. Le maintien du rythme sinusal à travers des traitements comportant des cardioversions répétées, des médicaments antiarythmiques, une thérapie instrumentale et/ou une ablation auriculaire peut être envisagé pour les patients les plus jeunes et pour les patients âgés souffrant de symptômes substantiels qui se sont avérés être en rapport direct avec la FA. Introduction Dans l année 2000, on estimait que la fibrillation auriculaire (FA) affectait plus de 2.3 millions d Américains (1,2), notamment des personnes âgées. On estime que ce chiffre va plus que doubler au cours des cinquante prochaines années car la population continue à vieillir (2). Le problème se pose partout dans le monde. La FA est l arythmie la plus fréquente exigeant que le patient soit hospitalisé (2) et elle exige beaucoup d heures de gestion du patient ambulatoire. La FA est associée aux accidents cérébro-vasculaires, à l insuffisance cardiaque, à la cardiomyopathie, à la détérioration de la qualité de vie, à des symptômes non spécifiques divers et à la mort (1),(3),(4). La prévalence de la FA croît avec l âge et elle arrive à 10% chez les individus âgés de plus de 80 ans (5,6). La FA peut être un épisode isolé, même un épisode explicable, se reproduire sous une forme paroxyque, nécessiter une cardioversion ou devenir permanente et être irréversible (7). Cela pourrait être du aux différents mécanismes sous-jacents incluant une activité ectopique rapide, un retour au circuit unique et un retour au circuit multiple (8). Les stratégies pour gérer la FA comprennent l anticoagulation pour réduire le risque d accidents cérébro-vasculaires, les médicaments antiarythmiques et des techniques d ablation pour réduire le

risque de récidive de la FA et des techniques et des médicaments pour aider à contrôler le rythme de la réponse ventriculaire. On discute des approches et de leur opportunité pour contrôler ce rythme chez des patients en FA. Pourquoi faut-il traiter la Fibrillation Auriculaire? La FA est associée à un risque de mort accru notamment chez des patients de plus de 65 ans. (1) Les données de la cohorte Framingham révèlent que la FA confère un risque de mort relative de 1.5 et 1.9 pur les hommes et les femmes respectivement, après l ajustement des co-morbidités (1). Cependant, celle-ci n est pas la seule raison pertinente pour traiter la FA puisque il y a très peu d éléments contraignants, si éléments il y a, indiquant que n importe quel traitement de la FA réduit le risque de mort. La FA est associée au risque d accidents cérébro-vasculaires (1) (mais le risque d accidents cérébro-vasculaires s accroît selon les conditions médicales supplémentaires), la détérioration de la fonction ventriculaire (9), l insuffisance cardiaque (10) et la détérioration hémodynamique (11) notamment lorsque les rythmes sont rapides et/ou irréguliers (12) et si les rythmes rapides persistent. Cela peut déclencher la cardiomyopathie induite par la tachycardie (3), et, sûrement, des symptômes qui détériorent la qualité de vie (13). Pour les patients plus âgés, la raison principale pour traiter la FA est de réduire ou éliminer des symptômes, faciliter la fonctionnabilité et améliorer la qualité de vie. Les symptômes définissent aussi le problème pour les patients plus jeunes. Les individus plus jeunes, qui représentent environ 35% de tous les patients en FA, d habitude n ont pas de conditions médicales concomitantes (FA pure ) et tous leurs symptômes peuvent être limités à la FA. Malheureusement, pour la plupart des patients, très peu de données solides prouvent que le traitement de la FA améliore les résultats les plus importants tels que la réduction des symptômes et l amélioration de la qualité de vie (11). Symptômes et Fibrillation Auriculaire Le spectre des symptômes décrit par des patients en FA varie d après le type, la fréquence et le rythme de la FA, l âge du patient et les conditions médicales qui y sont associées. Les symptômes variant depuis une trouvaille hasardeuse sans symptômes (apparents) jusqu aux palpitations, fatigue, dyspnée, angine, insuffisance cardiaque congestive, accidents cérébro-vasculaires ou une nouvelle anormalité neurologique. Chez les gens âgés, l excès de fatigue est un symptôme fréquent. Chez les patients plus jeunes, les palpitations, la dyspnée et d autres symptômes prévalent.

L essai Étude en Activité Libérale de la Fibrillation Auriculaire (ALFA) traite de problèmes concernant des symptômes d une vaste population de patients en FA (1) mais aucune étude ne traite d une façon appropriée l importance de la réduction du symptôme ou des résultats fondés sur des symptômes spécifiques. Les implications des symptômes individuels varient énormément. Le degré de détérioration du aux symptômes n est pas souvent très clair. Aucune recommandation ne stipule que le traitement doit être fondé sur la sévérité des symptômes spécifiques. Il n existe aucun classement des symptômes FA. De même que la prophylaxie avec des anticoagulants sert à prévenir des accidents cérébro-vasculaires, les symptômes constituent la raison principale pour traiter la FA si bien que un plan de classification serait logique. Il est clair que les patients en FA ont une qualité de vie extrêmement détériorée déterminé par les scores SF-36 et d autres échelles standardisées qui placent la FA dans la catégorie de la sévérité de la détérioration dans son fonctionnement similaire à l insuffisance cardiaque et l artériopathie coronaire. La FA peut, et le fait, conduire au handicap. Étant donné les caractéristiques de ce traitement, réduire les symptômes revient cher, prend du temps, exige beaucoup d efforts et implique de gros risques pour le patient. Les symptômes peuvent ne pas être dus seulement à la FA. La compréhension de la part du patient, l appréciation des symptômes attendus et l état de la maladie qui y est associée contribuent aux résultats. Le médecin ou tout autre professionnel de la santé peuvent surestimer l importance du problème et aggraver les symptômes. Les symptômes peuvent être liés en partie à la compréhension, à l interprétation ou à l appréciation de la FA de la part du patient. La prise de conscience des symptômes et/ou de la présence de la FA peut être exagérée par le médecin, les amis, l Internet et d autres sources. Si un médecin, non pas le patient, reconnaît le problème, il y a des raisons de s inquiéter; le patient peut être surtraité. Si un patient a des symptômes modérés ou n a pas de symptômes apparents et que le médecin dépiste la FA, le patient et sa famille ont de quoi s inquiéter. Il peut en résulter un surtraitement. Un patient peut sentir un rythme cardiaque irrégulier ou prendre conscience et s inquiéter quand on lui dit qu il est atteint de FA. Cette inquiétude peut déclencher la recherche d un traitement efficace et même hautement agressif mais qui n est pas nécessaire, ce qui entraîne une conséquence iatrogénique. Les symptômes peuvent êtres sous-estimés; un patient peut même ne pas avoir à se plaindre et être apparemment entièrement opérationnel mais se sentir mieux qu il ne l avait été pendant les années après une cardioversion au rythme sinusal. Alternativement, les symptômes ne

devraient pas être surestimés car la fatigue, un symptôme habituel de la FA, peut être due à de multiples raisons et ne pas être résolue par un traitement de la FA. Les thérapies agressives visant au traitement de la FA peuvent avoir des effets dangereux. Les symptômes peuvent être surestimés par le patient provoquant un enthousiasme débridé pour un traitement agressif, innécessaire et inutile. Il peut y avoir un rapport entre la FA, la qualité de vie et la névrose (14). Alternativement, la FA peut être plus cosmétique que réel. Une FA trop intense, même chez les patients symptômatiques, n est pas détectée. Beaucoup de FA qui sont perçus comme des FA et des symptômes dus à la FA ne le sont pas vraiment. La FA peut avoir des conséquences terribles et provoquer des syncopes et même des arrêts cardiaques. Des conditions telles que le Syndrome de Wolff-Parkinson-White ou le flutter auriculaire, associés à la FA, peuvent mener à des rythmes rapides qui peuvent constituer une menace pour la vie et même provoquer de la fibrillation ventriculaire. Pourquoi la FA cause des symptômes? Les symptômes peuvent être dus à un changement abrupte et inapproprié dans la réponse du rythme cardiaque, surtout au début et à la fin des épisodes, à une tachycardie inappropriée, à une réponse chronotropique inappropriée à l exercice, ou il peut s ensuivre une réponse ventriculaire irrégulière. La perte du kick auriculaire peut être un problème surtout chez ceux qui ont un dysfonctionnement dyastolique associé aux conditions comme la sténose aortique ou la cardiomyopathie hypertrophique. La FA coexiste souvent avec d autres conditions médicales surtout chez les gens âgés qui peuvent aussi contribuer aux symptômes. L expectative et la compréhension de la présence d une condition médicale potentiellement affaiblissante perçue telle que la FA peut jouer. C est peut-être la raison pour laquelle certains patients en FA se plaignent de symptômes même dans le rythme sinusal. Les therapies prévues pour la FA, ou même pour la guérison, ne mèneront pas forcément à rendre le patient plus fonctionnel. Conditions associées Une relation causal (ou au moins une association) entre la FA et d autres processus ou d autres conditions médicales se produisent mais dans certains cas, ils peuvent être difficiles à établir. Quelques conditions spécifiques déclenchent ou engendrent la FA telles que l ischémie (15-17), l alcoolisme (18) (19), thyrotoxicose (20,21), chirurgie cardiaque (22), syndrome de Wolff- Parkinson-White (23), hémorragie GI, embolisme pulmonaire (24), hypothermie (25,26), ennuis

électrolitiques (27,28) ou même colère (29). L étirement auriculaire peut déclencher la FA (30). Les processus qui font cela incluent le dysfonctionnement dyastolique surtout lié à l hypertension cardiologique valvulaire. C est peut-être la raison pour laquelle les bloqueurs des récepteurs de l angiotensine et les inhibiteurs de l enzyme convertisseur d angiotensine (ACE) et même les beta-bloqueurs semblent réduire les épisodes de FA chez les patients atteints d hypertension.(31,32) même s il peut y avoir un trait génétique spécifique qui n est pas lié à l étirement auriculaire(33). Le traitement des conditions qui affectent la présence de FA passe avant la tentative directe de contrôler la FA. Le traitement de ces conditions peut réduire enfin les problèmes liés à FA Options de Traitement de la Fibrillation Auriculaire Le traitement de la FA est multidimensionnel. Il vise les objectifs suivants : 1.- sécuriser la stabilité du patient 2.- traiter les possibles causes d arythmie sous-jacentes, 3. adoucir les symptômes, 4. contrôler le rythme ventricularie et 5.- réduire le risque d accidents cérébro-vasculaires. Les stratégies de gestion incluent le contrôle du rythme cardiaque pendant la FA («contrôle du rythme») et tente de maintenir le rythme sinusal.( contrôle du rhytme ). L enticoagulation doit être considérée pour les deux stratégies de traitement pour les patients à haut risque de thromboembolismes et accidents cérébro-vasculaires. Presque aucune donnée n affirme que le contrôle du rythme avec une théraphie médicale antiarythmique réduit le risque de thromboembolie. Les patients ayant eu des épisodes de FA identifiables isolés ne requièrent pas forcément une thérapie prolongée. Les patients dont la FA n est pas due à un stimulus aigu ou qui ont des récidives fréquentes auront besoin d un traitement prolongé sinon à vie. Le contrôle du rythme chez un patient atteint de FA permanente n a pas de sens. Le contrôle du rythme chez les patients jeunes en FA occasionnelle n a pas de sens. Le contrôle du rythme fait partie de n importe quel plan de gestion virtuel pour les patients en FA même si l objectif final est de contrôler le rythme. La thérapie médicale pour contrôler le rythme est moins qu optimale. La récurrence de la FA, même avec des medications antiarythmiques optimales approche 80% si bien que même si l épisode peut être contrôlé avec une thérapie médicamenteuse, les stratégies du contrôle du rythme seront nécessaires pour les récidives épisodiques et quelquefois asymptômatiques. Les médicaments antiarythmiques peuvent changer la FA en une forme lente de flutter auriculaire avec une conduction auriculaire à

ventriculaire une à une pouvant engendrer des rythmes ventriculaires rapides. Qu est-ce que le contrôle du rythme? Le contrôle du rythme consiste à atteindre un rythme cardiaque approprié et nécessaire pour un niveau donné d exercice ou en repos. Il n existe aucune définition stricte acceptée partout. Il est probable qu un rythme plus rapide soit nécessaire dans la FA pour maintenir le même niveau de débit cardiaque qui existerait dans le rythme sinusal. Il est possible qu il faille que le rythme ventriculaire en FA soit différent de la fréquence en rythme sinusal pour maintenir l effectivité du débit cardiaque et de l hémodinamique. Les approches du contrôle du rythme diffèrent entre les patients sédentaires et actifs. Il y a certaines évidences qui indiquent que le rythme s ajuste lui-même en FA avec le temps même sans traitement supplémentaire chez certains patients. Il se peut que le contrôle du rythme n améliore pas les symptômes et il peut créer de nouveaux problèmes tels que bradycardie et les symptômes provoqués par les médications. Les exigeances du contrôle du rythme varient selon l hémodinamique et la fonction ventriculaire. On peut contrôler plus facilement le rythme dans la FA permanente parce que la thérapie doit seulement assurer la conduction nodale AV. Pour d autres formes de FA, la même thérapie peut altérer négativement la fonction nodale sinusale. Une partie du défi consistant à déterminer les stratégies du contrôle du rythme dépend de ce qu on considère comme étant le rythme approprié pour le patient. Certains rythmes sont carrément inacceptables pour n importe quel patient mais ceux qui ont une fonction ventriculaire inférieure peuvent requérir des rythmes au niveau basal plus rapides quand ils sont au repos. Le rythme peut varier d un patient à l autre avec l exercice. Les essais randomisés comparant le contrôle de la fréquence au contrôle du rythme ne permettent pas de savoir à bon escient quelle est la fréquence appropriée dans la FA pour un patient. Une définition exacte du contrôle de la fréquence a été utilisée dans l Essai du Suivi de l Investigation sur la Gestion du Rythme de la FA (AFFIRM) (11) (Tableau 1). Cette définition était rigoureuse. Aucun autre groupe ni aucune autre étude n a défini le contrôle de la réponse ventriculaire dans la FA d une façon aussi précise. Dans la pratique, le contrôle de la fréquence est rarement fondé sur les recommandations contrôlées aussi rigoureusement. Cela peut être approprié ou non. Également, les fréquences ventriculaires sont rarement monitorées soigneusement dans la pratique dans les visites cliniques (et, même dans ce cas-là, sans tester la réponse à l exercice.

TABLE 1 Définition d AFFIRM du Contrôle de la Fréquence Ventriculaire Appropriée La fréquence cardiaque moyenne au repos 80 battements/minute, et: Maximum de fréquence cardiaque au cours d une promenade de 6-minutes 110 battements/minute, ou Moyenne de fréquence cardiaque pendant un monitoring électrocardiographique Holter ambulatoire de 24- heures 100 battements/minute (au moins 18-heures de monitoring interprétable) et aucune fréquence cardiaque > 110% de la fréquence maximale cardiaque prédite en exercice ajusté à l âge. TABLEAU 2 MÉDICAMENTS RECOMMANDÉS POUR LE CONTRÔLE DE LA FRÉQUENCE EN FIBRILLATION AURICULAIRE DANS LA SOUS-ÉTUDE AFFIRM DROGUE DOSE Digitalis glycosides Digoxine (Lanoxicaps, Lanoxin, digoxine) 100-375 mcg/ jour chroniquement. Charge Digoxine 1-2 mg/jour acceptable, en dosages divisés Bloqueurs des canaux calcium Diltiazem (action courte) 90-360 mg/ jour en 3-4 doses divisées Diltiazem liberation prolongée, (divers) 120-360 mg/ jour, dose unique ou deux fois par jour Verapamil (action courte ou longue) 120-360 mg/jour, doses uniques ou divisées Bloqueurs beta-adrénergiques préférés Acebutolol* 200-800 mg/ jour, 1-2 doses par jour Atenolol 25-200 mg/ jour, 1-2 doses par jour Metoprolol 50-400 mg/ jour in 2 doses par jour Metoprolol libération prolongée (Toprol XL) 50-400 mg/ jour, dose unique Propranolol* 30-480 mg/ jour en doses divisées Timolol 10-40 mg/ jour deux fois par jour Nadolol 40-160 mg/ jour une fois ou deux fois par jour Autres bloqueurs beta-adrénergiques betaxolol 5-20 mg/ jour dose unique bisoprolol 5-20 mg/ jour, dose unique labatelol 200-800 mg/ jour, deux fois par jour pindolol 5-60 mg/ jour deux fois par jour ou trois fois par jour

Les meilleurs endpoints pour le contrôle effectif de la fréquence en FA ne sont pas définis. Les critères d efficacité développés dans l Essai AFFIRM sont fondés sur un consensus de ce qui serait considéré une approche raisonable pour le contrôle de la fréquence. Les critères peuvent être trop indulgents ou trop stricts o les critères peuvent viser les sujets erronés (fréquence au lieu de symptômes) ou définir les fréquences erronées. Les fréquences peuvent dépendre du patient, de l âge ou du sexe. Il est possible que le résultat d AFFIRM ait été celui que l on sait à cause des paramètres du contrôle de la fréquence présélectionnés. Dans la pratique, l efficacité du contrôle de la fréquence est rarement déterminée au moyen d une promenade de 6 minutes, un moniteur Holter et une fréquence cardiaque au repos au cours de chaque visite. Le contrôle approprié de la fréquence en repos n assure pas le contrôle approprié de la fréquence avec l exercice. Dans les résultats de l essai AFFIRM sur le contrôle de la fréquence, le médicament a été généralement aussi efficace au repos qu au cours de l exercice. On ne sait pas exactement quel est l «endpoint» optimal du contrôle de la fréquence pour équilibrer les bénéfices hémodynamiques et symptômatiques avec des effets négatifs induits par le médicament. Des tentatives pour optimiser la thérapie médicale pour contrôler la fréquence peuvent être inefficaces ou peuvent accroître les effets médicaux négatifs. Il voudrait peut être mieux établir la réponse de la fréquence apparemment inadéquate plutôt que d avoir des complications iatrogéniques. Les médicaments contrôlant la fréquence sont relativement sûrs quand ils sont utilisés par des gens expérimentés. Le contrôle de la fréquence est devenu maintenant la stratégie initiale recommandée et acceptée pour gérér la FA par plusieurs organisations (34) mais d autres le considèrent encore l une des différentes options (35). Il est possible que les patients ayant un contrôle approprié et effectif de la fréquence dans la FA auront moins de symptômes et seront plus fonctionnels. Pourquoi Contrôler la Fréquence Ventriculaire? Les fréquences rapides peuvent causer une décompensation hémodinamique rapide et peuvent provoquer un œdème pulmonaire notamment chez les patients atteints de dysfonctionnement dyastolique, hypertrophie ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive chronique, ischémie, et/ou des lésions valvulaires. Les fréquences rapides peuvent provoquer de l hypotension, une angina et même une syncope, cette dernière étant très habituelle avec des changements marqués et abruptes dans les fréquences. Rarement, la FA peut provoquer un collapse hémodynamique conduisant à un arrêt cardiaque

surtout quand il y a des fréquences excessivement rapides. Cela peut se produire même chez les jeunes ayant une fonction cardiaque normale, spécialement s il y a une meilleure conduction nodale VA (36) ou une voie accessoire VA comme c est le cas dans le Syndrome de Wolff- Parkinson White (37). Le plus souvent, et peut-être d une plus grande importance pour la grande majorité de patients en FA, les fréquences rapides causent des symptômes intolérables et inquiétants pour le patient et peuvent éveiller la préoccupation du médecin. Chronologiquement, le contrôle de la fréquence peut améliorer les symptômes, la capacité de faire de l exercice et la fonction cardiaque. Même pour ces patients qui n ont pas de symptômes ni d anormalités hémodynamiques mesurables, les fréquences rapides sont un problème potentiel. Un contrôle inapproprié de la fréquence peut entraîner une détérioration hémodynamique, la cardiomyopathie induite par la tachycardie et par voie de conséquence, des symptômes d insuffisance cardiaque (3). Il est possible que beaucoup de patients en FA aient un contrôle inadéquat de la fréquence et qu ils développent une cardiomyopathie due à des fréquences rapides soutenues. On ne sait pas quelle fréquence cardiaque met le patient en risque mais une moyenne des fréquences chroniques possibles dépassant 100 battements/minute même au repos constitue un problème. Alors qu il y a quelques évidences que la cardiomyopathie induite par la tachycardie cède grâce aux améliorations de la fraction d éjection, le retour de la fréquence rapide provoque une détérioration rapide dans le rendement cardiaque. Nerheim et al ont suivi 24 patients avec insuffisance cardiaque fonctionnelle NYHA type III ou plus à la présentation. La cause était la Fibrillation Auriculaire chez 13 d entre eux. Dans les 6 mois du contrôle de la fréquence ou la correction du rythme, la fraction d éjection ventriculaire gauche s est améliorée et les symptômes ont été résolus chez tous les patients. La tachycardie s est reproduite chez 5 d entre eux. Chez ces patients, la fraction d éjection ventriculaire gauche a baissé rapidement ce qui a entraîné l insuffisance cardiaque dans les 6 mois, même si la détérioration initiale a pris des années (3). Le contrôle agressif de la fréquence dès le début peut éviter ainsi cette conséquence dangereuse. Approches concernant le Contrôle de la Fréquence Contrôle Strict de la Fréquence Pour le patient qui se présente dans une situation émergente avec des fréquences ventriculaires rapides dans la FA, l approche exige d abord la compréhension de la situation clinique. Si on identifie et on traite un déclencheur aigu, cela peut corriger la FA. Si le patient a une schémie sévère, et qu il souffre d une insuffisance cardiaque congestive ou hypotensive, la situation est

plus critique et la décision de contrôler la fréquence ou de cardioverser est plus urgente. Dans la plupart des cas, le contrôle de la fréquence peut être effectué avec une médication intraveineuse. Rarement, la cardioversion immédiate est la méthode préférée. Quand la FA cause un compromis hémodynamique sévère, la cardioversion électrique est un traitement de choix (37). Cela est une présentation très rare. Dans la plupart des cas, le contrôle de la fréquence peut être atteint avec des médicaments IV. Si le problème est le Syndrome de Wolff- Parkinson-White, la procédure diffère sensiblement. Les tentatives agressives pour maintenir le rythme sinusal s imposent. Les médicaments utilisés pour le contrôle strict de la fréquence incluent des bloqueurs du canal calcium intraveineux (IV), des beta-bloqueurs, la digoxine et la clonidine. Aucune étude rigoureuse ne compare ces types de médicaments et l approche diffère d après la condition clinique. Les beta-bloqueurs et les bloqueurs du canal calcium peuvent contrôler la fréquence efficacement. Digoxine peut être moins efficace comme un médicament unique dans le milieu aigu. Les beta-bloqueurs peuvent constituer le traitement le plus approprié dans des situations dans lesquelles les états de hautes catécholamines dirigent la fréquence rapide (38-45). Ces conditions incluent l infarctus aigu du myocarde, l ischémie myocardiale, la grossesse, des états postopératoires, spécialement après une chirurgie cardiaque et les crises hypertensives. Metoprolol IV et esmolol sont les beta-bloqueurs utilisés le plus souvent pour contrôler la fréquence ventriculaire. L avantage du metoprolol est qu il est relativement bon marché. La difficulté est constituée par sa durée de vie moyenne longue. S il y a un effet adverse provenant de son utilisation (bradycardie, insuffisance cardiaque, bronchospasme, hypotension), son effet sera prolongé. Un avantage de l esmolol est sa durée de vie moyenne courte. Le médicament peut êtré titré facilement et arrêté s il y a des effets indésirables sans conséquences à long terme car la vie moyenne est seulement d environ neuf minutes. Il est moins probable que les effets secondaires constituent un problème sans esmolol étant donné sa durée de vie moyenne courte (neuf minutes) mais le médicament est moins cher et plus difficile à titrer pour ceux qui n ont pas d expérience dans leur utilisation. Le désavantage est le dosage complexe du médicament et son prix. Certains hôpitaux limitent l utilisation d esmolol dans le milieu de soins intensifs alors que diltiazem IV et metoprolol sont moins limités.

Les bloqueurs du canal calcium sont relativement adaptables pour contrôler la fréquence ventriculaire. Diltiazem IV et verapamil ont été bien étudiés pour le contrôle aigu de la fréquence cardiaque chez des patients en FA (46) (47-49). Diltiazem ou esmolol sont similaire en ce qui concerne leur habileté pour contrôler la fréquence et ils ont tous les deux un début d action aussi rapide l un que l autre. Diltiazem IV est très bien toléré dans plusieurs circonstances comprenant l insuffisance cardiaque congestive aiguë, l ischémie du myocarde, l hypertension maligne, FA associée à la détresse respiratoire et les conditions pulmonaires, l hypotension relative et même des circonstances dans lequelles une cardioversion aiguë est requise. Cela a été prouvé dans de nombreuses études et semble être du à l amélioration du nombre d accidents cérébro-vasculaires avec un temps accru de remplissage dyastolique (50-52). Tout comme diltiazem, verapamil IV peut aussi contrôler la fréquence de réponse ventriculaire en FA mais le médicament a plutôt un effet inotrope négatif, peut causer un degré d hypotension plus grand et il est plus difficile à titrer. Verapamil n est pas le bloqueur du canal calcium de choix pour contrôler la fréquence ventriculaire en FA. Diltiazem est toujours l une des infusions IV les plus populaires pour contrôler la fréquence de réponse ventriculaire en FA dans de nombreuses situations aiguës. Digoxine IV, probablement moins efficace, peut être appropriée dans des conditions associées à l insuffisance cardiaque congestive aiguë et à la fonction systolique ventriculaire insuffisante. L étude la plus vaste pour évaluer digoxine pour la FA aiguë a été l étude DAFA, une étude randomisée double aveugle de digoxine IV vs placebo dans la FA aiguë (53-55). Cette étude, comprenant 289 patients, a été dessinée pour déterminer si digoxine augmentait la fréquence de conversion au rythme sinusal. Digoxine n a pas augmenté la fréquence de conversion au rythme sinusal mais digoxine a montré une réduction rapide dans la fréquence ventriculaire, significative au bout de 2 heures et cela a dépendu de la dose. Le titrage agressif de digoxine IV est utilisé rarement comme la première option. La dose initiale de charge de digoxine est 1 mg et est indépendente de la fonction rénale. Le temps jusqu à l effet peut être de plusieurs heures. Les gycosides à action plus courte incluent strophanthidine-arabinoside et ouabain, utilisés autrefois, ne sont plus disponibles (50,56,57). Pour le syndrome Wolff-Parkinson-White, les médicaments controlânt la fréquence ci-dessus, surtout la digoxine, ne doivent pas être administrés (58) car ils peuvent provoquer la fibrillation ventriculaire (59). On recommande plutôt la cardioversion pour les épisodes mal tolérés des médicaments type I tels que procainamide IV. Elle bloquera la voie accesoire et peut en finir avec

la Fibrillation Auriculaire. Une dose basse de clonidine est aussi un traitement potentiel pour les patients atteints de Fibrillation Auriculaire rapide qui sont stables hémodynamiquement. Un petit essai contrôlé randomisé dans un milieu RE a révélé que 0.075 mg de clonidine orale, au niveau basal et 2 heures après, avaient atteint une réduction moyenne dans la fréquence cardiaque de 38 battements/min (60). Dans un autre essai randomisé, clonidine a révélé qu elle était comparable pour contrôler la fréquence ventriculaire dans le nouveau début de la Fibrillation Auriculaire ayant une efficacité comparable à cella des agents standard (61). Amiodarone IV peut contrôler la fréquence ventriculaire en FA chez des patients critiques mais on l administre rarement pour cette indication. Comparée à diltiazem, amiodarone n est pas aussi efficace pour contrôler la fréquence mais il est encore moins probable qu il cause de l hypotension intolérable. Amiodarone constitue une alternative chez les patients ayant une affection hémodynamique sévère (62). Le sulfate magnésique IV peut aider à ralentir la fréquence ventriculaire d une façon sûre et jouer un certain rôle supplémentaire aidant à contrôler la fréquence. Comme intervention unique, le magnésium est généralement inefficace pour contrôler la fréquence (63). L Amiodarone IV et le sulfate magnésique IV peuvent contribuer à contrôler la fréquence si d autres thérapies ne sont pas entièrement efficaces (63-65). Si bien les études ont comparé ces genres de médicaments, les études sont petites, peu contrôlées et adressées à des populations spécifiques de patients. Les deux approches les plus habituels pour contrôler la fréquence sont les infusions IV uniques avec ou sans un bolus d un des deux beta-bloqueurs mentionnés ou diltiazem. Contrôle chronique de la fréquence Les recommandations extensives suggèrent plusieurs approches du contrôle de la fréquence avec peu de données.(35) Le contrôle de la fréquence en FA peut améliorer les symptômes, développer la capacité et la fonction cardiaque. Il est incertain quel endpoint thérapeutique fournit la meilleure solution entre le bénéfice hémodynamique et symptômatique et les effets adverses induits par le médicament. Le contrôle approprié de la fréquence au repos est souvent équivalent mais il n assure pas un contrôle de fréquence approprié avec effort. Le contrôle de la fréquence ne garantit pas la meilleure tolérance à l exercice ou la meilleure qualité de vie. Le contrôle de la fréquence peut être inadéquat mais le patient peut se sentir bien et vice versa. Le contrôle de la fréquence peut être approprié mais le patient a développé des effets indésirables du médicament.

Le type de médicament utilisé pour contrôler la réponse de la fréquence ventriculaire en FA comprend digoxine, bloqueurs du canal calcium et bloqueurs beta-adrénergiques seuls ou combinés. Chaque type de médicament disponible a des avantages spécifiques et chacun a le pouvoir de provoquer des effets indésirables. Malgré les affirmations et la richesse d information qui évaluent les médicaments utilisés pour gérer la FA, aucun essai comparatif, bien contrôlé, n a encore déterminé le meilleur type de médicament pour contrôler la fréquence ventriculaire en FA (ni chez quels patients). Segal a analisé 45 rapports évaluant les effets de 17 médicaments pour le contrôle de la fréquence (66). Dans sept de 12 comparaisons d un beta-bloqueur avec placebo, le betabloqueur a été efficace pour contrôler la fréquence cardiaque au repos. Il y a peu d évidences mais elles suggèrent qu un effet spécifique du médicament est possible - nadolol et atenolol se sont avérés les plus efficaces. Dans des essais de verapamil et diltiazem, la fréquence a été réduite au repos et avec de l exercice comparée avec placebo. Dans sept de huit essais, digoxine a ralenti la fréquence cardiaque au repos plus que placebo, mais elle n a pas ralenti significativement la fréquence pendant l exercice dans quatre études. Les trois types de médicaments se sont avérés efficaces mais la puissance relative de l un versus l autre n est pas tout à fait claire. Les études examinant le contrôle de la fréquence en FA chronique ont été réduites. La plupart des études évaluent moins de 50 patients qui ont eu un suivi de 4 semaines ou moins. Les essais évaluant les médicaments de contrôle de la fréquence ont été réduits et limités à évaluer les endpoints de la fréquence cardiaque et de la réponse à l exercice. La dihydropyridine à longue action, bloqueur du canal calcium, a des caractéristiques spécifiques de sécurité chez les patients atteints de maladie artérielle coronaire. Pour la plupart des patients en FA, le contrôle chronique de la fréquence peut être obtenu avec un médicament. Chez ceux qui ont une fonction ventriculaire normale, diltiazem, atenolol ou metoprolol sont appropriés. Pur ceux qui ont une fonction ventriculaire détériorée et souffrent d insuffisance cardiaque, carvedilol peut être le meilleur. Amiodarone (67) et clonidine (68,69) peuvent être efficaces comme therapie supplémentaire chez les patients qui ont du mal à contrôler leur fréquence. En plus, la fréquence cardiaque peut s ajuster d elle-même chez certains patients. Digoxine

Pour la FA chronique, digoxine avait été le seul médicament pour contrôler la fréquence pendant des décennies. L action semble être due à l amélioration du ton vagal (70). Par voie de conséquence, quand elle ralentit la fréquence le fait avec une fréquence de réponse ventriculaire irrégulière. Digoxine peut aussi avoir un effet favorable sur les récepteurs beta (71). Digoxine, à des doses non toxiques, est sûre mais son effet sur la fréquence peut être limité au repos et nul avec l exercice. Il est possible que le contrôle de la fréquence ventriculaire soit atteint au repos chez la plupart des patients avec digoxine, mais seulement à des niveaux dépassant 2.0 ng/ml. À des niveaux non toxiques, digoxine est relativement sûre pour les patients dont la fonction ventriculaire gauche est détériorée et qui n augmentent pas la mortalité globale (54). Digoxine est contre-indiquée dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White dans lequel paradoxalement il peut accroître la fréquence de la réponse ventriculaire devant la FA, déclenchant ainsi la fibrillation ventriculaire. Avec digoxine, les vastes oscillations dans la fréquence cardiaque, malgré le contrôle de la fréquence peuvent aussi limiter l amélioration dans les symptôme (et la puissance cardiaque), même au repos. Digoxine peut aussi réduire la période réfractaire auriculaire, augmenter la anisothrophie, et faciliter la FA (contrairement au bloqueurs beta-adrénergiques qui peuvent être efficaces pour prévenir la recurrence de la FA). Dans l étude AFFIRM, le contrôle de la fréquence avec digoxine pendant l exercice était similaire au contrôle de la fréquence avec des beta-bloqueurs (72,73). Cette trouvaille est étonnante mais il est possible que la digoxine seule ait été administrée principalement aux patients qui étaient chronotropicalement incompétents, comme cela était prouvé par un fréquence de réponse ventriculaire initiale plus lente à la FA. Il est possible que ces résultats n aient pas décrit une représentation juste des effets de la digoxine dans une population non sélectionnée. D un autre côté, digoxine peut être associé au contrôle adéquat de la fréquence quand on utilise le médicament. De même, il a semblé que les combinaisons de digoxine avec d autres médicaments étaient associées à un meilleur contrôle de la fréquence. Il se peut que ces résultats ne puissent pas être atteints dans une population non sélectionnée, mais comme cela est prescrit cliniquement, le contrôle de la fréquence peut être atteint avec ces combinaisons de médicaments sans risque indu. Les données récentes indiquent que le contrôle de la fréquence en utilisant les antagonistes calcium est supérieur à la digoxine pour améliorer la qualité de vie et la tolérance à l exercice chez le patient atteint de FA chronique (74).

Bloqueurs des Canaux Calcium Les bloqueurs des canaux calcium peuvent fournir une réponse de la fréquence ventriculaire contrôlée et peut-être plus régulière au repos ou avec effort. Alors qu une première approche pour contrôler la fréquence de la FA est attractive, les bloqueurs des canaux calcium peuvent avoir des effets indésirables, provoquer de l hypotension et empirer l insuffisance cardiaque. Ils peuvent accroître la mortalité pour certaines populations de patients, surtout ces patients qui sont atteints de la maladie artérielle coronaire sous-jacente et qui ont fait un infarctus myocardial. Certaines études comparent les effets des bloqueurs des canaux calcium sur le contrôle de la fréquence à la digoxine pour la FA chronique. Lang a démontré que verapamil seul ou combiné avec digoxine a été supérieur à digoxine seule pour réduire la fréquence cardiaque au repos et avec exercice (75). Dans une étude prospective double aveugle subséquente (75), verapamil combiné avec digoxine a amélioré la capacité pour l exercice. La comparaison des doses moyennes (240 mg/jour) à de hautes doses de diltiazem (360 mg/jour) seul ou en combinaison avec digoxine (76) a montré que la dose moyenne de diltiazem était équivalente à la digoxine pour contrôler la fréquence au repos. Une dose supérieure de diltiazem a été associée à plus d effets secondaires (75%) dans cette étude croisée de 12 patients. La combinaison de digoxine et une dose moyenne de diltiazem a été supérieure à la thérapie avec n importe lequel des deux médicaments seul, aussi bien pour le contrôle de la fréquence au repos qu en exercice. Lundstrom (77) a trouvé que verapamil et diltiazem sont équivalents quand ils sont combinés avec digoxine chez les patients en FA chronique. Les données croisées comparant digoxine avec diltiazem ont révélé une augmentation dans l ectopie ventriculaire chez les patients recevant le traitement avec digoxine comparé au traitement de diltiazem pour contrôler la fréquence (78) (79), bien que sa signification clinique soit uncertaine. Verapamil, seul ou combiné avec digoxine, peut être supérieur à digoxine seule pour réduire le contrôle de la fréquence au repos et en exercice (80). Verapamil combiné avec digoxine peut améliorer la capacité d exercice (75,81). Diltiazem, seul ou combiné avec digoxine, a été similaire à la digoxine pour contrôler la fréquence cardiaque au repos (76) mais une dose haute de diltiazem peut avoir des effets adverses fréquents (82). Verapamil et diltiazem, administrés en combinaison avec digoxine peuvent avoir des effets similaires chez les patients en FA chronique (77). Leur utilisation peut être problématique après l infarctus du myocarde et avec l insuffisance cardiaque.

Farshi (82), en comparant cinq régimes pharmacologiques chez 12 patients en FA, a trouvé que les combinaisons de diltiazem et digoxine étaient supérieures à n importe lequel des deux médicaments seul pour contrôler la fréquence cardiaque pendant 24 heures. Beta-Bloqueurs Les beta-bloqueurs seuls, ou combinés avec digoxine, sont très efficaces pour contrôler la fréquence ventriculaire au repos et pendant l exercice. Les beta-bloqueurs peuvent aussi aider à maintenir le rythme sinusal. Les beta-bloqueurs sont le genre de médicaments préférés pour la plupart des patients en FA requérant le contrôle de la fréquence. Les beta-bloqueurs peuvent être plus utiles comme thérapie co-adjuvante pour d autres raisons dans cette population de patients en incluant le rôle pour réduire la mortalité. Chez des patients atteints d insuffisance cardiaque, les beta-bloqueurs ont des avantages supplémentaires spécifiques. Les beta-bloqueurs constituent une sorte de médicament efficace pour contrôler la réponse de la fréquence ventriculaire rapide quand la stimulation sympathétique est excessive. Ils peuvent aussi aider à maintenir le rythme sinusal. Les beta-bloqueurs peuvent avoir peu d avantages sur d autres thérapies contrôlant la fréquence pour des patients sédentaires ayant un ton sympathétique bas au repos. Des bloqueurs beta-adrénergiques peuvent aussi causer une variété d effets divers qui peuvent limiter leur utilisation sensiblement mais ces effets secondaires peuvent être surestimés (16). Les bloqueurs beta-adrénergiques peuvent fournir non seulement le meilleur contrôle de la fréquence mais aussi réduire la mortalité. Les beta-bloqueurs peuvent contribuer à maintenir le rythme sinusal normal mieux que d autres options pour contrôler la fréquence et peuvent être aussi efficaces que certains médicaments antiarythmiques dans ce domaine. Peu de données randomisées contrôlées documentent la meilleure approche pour contrôler la fréquence. Farshi (82) a effectué l un des meilleurs essais pour évaluer le contrôle de la fréquence (au repos, avec l exercice et pendant les activités journalières en FA). Une combinaison de beta-bloqueur/digoxine fournit le meilleur résultat mais l étude n a pas comparé des médicaments spécifiques dans n importe quel type de médicament et n a pas vérifié plusieurs doses. L étude a inclu 12 patients seulement mais n a pas évalué les effets à long terme des médicaments ou des symptômes relatifs au contrôle de la fréquence. Les meilleures données randomisées contrôlées se trouvent dans une étude de Farshi (82) qui compare digoxine, diltiazem, atenolol, digoxine et diltiazem et digoxine avec atenolol. La meilleure combinaison pour l exercice s est produite avec digoxine et atenolol, mais cela s est produit chez

12 patients et le contrôle de la fréquence n a fourni ni préuves d amélioration ni résultats, ni qualité de vie, ni mortalité, ni aucune autre mesure objective. Dans cette étude ouverte, croisée, atenolol seul a été supérieure au traitement avec digoxine ou diltiazem seul pour contrôler la fréquence en exercice, même s il n y a pas eu de différences dans la fréquence ventriculaire moyenne pendant 24 heures. Dans cette étude, il n y a pas eu de différences dans le temps d exercice avec atenolol ou la combinaison atenolol/digoxine contrairement aux études publiées auparavant. La plupart de rapports évaluent les beta-bloqueurs en combinaison avec digoxine (83). L effet de nadolol sur la fréquence cardiaque au repos et en exercice chez les patients en FA recevant digoxine (84) a été réduit si l on compare avec digoxine toute seule. Pourtant, nadolol a réduit le temps d exercice. Également, Atwood (85) a trouvé que l agent sélectif beta-1, celiprolol, a amélioré le contrôle de la fréquence en exercise, mais a réduit la capacité d exercice et VO2. Une dose excessive de beta-bloqueur peut expliquer cette réduction dans la tolérance de l exercice. (86) Malgré les nombreux essais qui évaluent les beta-bloqueurs dans le contrôle de la fréquence en FA, on ne sait pas comment les résultats cliniques diffèrent en se fondant sur l utilisation des betabloqueurs. Certains beta-bloqueurs ont une activité agoniste partielle et cela peut être important (87). D autres sont des lipides ou solubles dans l eau et leur vies moyennes diffèrent. Certains sont cardiosélectifs et d autres ne le sont pas. Les propriétés associées peuvent avoir d autres bénéfices. Les beta-bloqueurs les plus utilisés pour contrôler la fréquence de la FA sont metoprolol et atenolol malgré le peu de données comparatives confirmant que ceux-ci sont les meilleurs beta- bloqueurs à être utilisés. Carvedilol peut avoir une influence bénéfique spécifique sur les patients FA souffrant d insuffisance cardiaque et qui ont et un infarctus myocardiale (88-90). Il y a eu des études récentes évaluant sotalol, un beta-bloqueur avec thérapie antyarythmique classe III, pour contrôler la fréquence. Dans une étude récente, metoprolol et sotalol ont été comparés, en combinaison avec digoxine, versus digoxine seule (91). Comme des études précédentes, n importe quel beta-bloqueur, lorsqu il est combiné avec digoxine, a été plus efficace que digoxine seule, même si sotalol a permis un contrôle de la fréquence cardiaque supérieur pendant les activités journalières avec un exercice sub-maximale comparé à metoprolol. Verapamil a été comparé à Xamoterol, un beta-bloqueur, (92). Xamoterol a été préférable à verapamil pour traiter les patients en FA chronique ayant de la bradychardie au repos et de la tachycardie induite par l exercice. Les beta-bloqueurs peuvent aussi aider à maintenir le rythme

sinusal mieux que d autres options pour le contrôle de la fréquence. Le contrôle de la fréquence dans l Essai AFFIRM Dans l essai AFFIRM (11) (22) (72), nous avons eu l occasion d évaluer un grand nombre de patients et de déterminer des approches du contrôle de fréquence qui on été potentiellement positifs. Des médicaments standard ont été utilisés pour contrôler la fréquence dont digoxine, des bloqueurs du canal calcium et des beta-bloqueurs. La présence de FA a été définie comme un épisode qui a duré au moins six heures au cours de six mois précédents. Il y a eu des endpoints rigoureux par rapport au contrôle de fréquence, lesquels on inclus une fréquence <80 battements/ minute au repos et une fréquence < 110 battements/minute avec un test de 6 minutes de marche ou un Holter 24 heures qui a donné des fréquences 100 battements/minute (au moins 18 heures de monitoring interprétable) et aucune fréquence cardiaque > 110% de la fréquence cardiaque maximale en exercice, ajustée selon l âge prédite. Au cours de l étude, le contrôle de la fréquence défini par ces critères, a amélioré au cours des premières visites depuis 60% jusqu à presque 80% sur 5 ans. Apparemment, le contrôle de la fréquence s est amélioré avec le temps. Les changements de médicaments ont été possibles à l intérieur d une classe de médicaments. Certains patients étaient sous des médicaments combinés. AFFIRM a inclu une population à haut risque pour les accidents cérébro-vasculaires et la mort. Les patients avaient au moins un ou plus de facteurs de risque suivants pour les accidents cérébro-vasculaires: personnes âges de plus de 65 ans, hypertension, diabetes mellitus, insuffisance cardiaque congestive, attaque ischémique transitoire préalable et dysfonctionnement ventriculaire gauche. D après l Étude AFFIRM (11) on a évalué les données des 2027 patients soumis au contrôle de la fréquence (22) (72). Le contrôle de la fréquence a été atteint au repos avec un beta-bloqueur (avec ou sans digoxine) chez 75% de patients, avec digoxine seulement dans 68% des cas et avec un bloqueur canaux calcium (avec ou sans digoxine) dans 66% des cas (22) (72). La meilleure méthode pour contrôler la fréquence a été un beta-bloqueur. Digoxine a été associé au contrôle adéquat de la fréquence chez beaucoup de patients. Au bout de 5 ans, environ 80% de patients ont passé avec succès le contrôle de la fréquence avec peu d effets indésirables. Plus de patients qui avaient pris de la digoxine ou des bloqueurs des canaux calcium ont été changés à des beta-bloqueurs que vice versa (p<0.0001). Dans l essai AFFIRM, le traitement initial avec des beta-bloqueurs a été effectué sur 24% de patients, avec un bloqueur des canaux calcium dans 17% des cas, avec digoxine seulement chez 16% des patients, avec un beta-bloqueur et de la digoxine dans 14% des cas. Le contrôle

approprié de la fréquence a été atteint dans 58% des cas avec le premier médicament ou leur combinaison. Globalement, le contrôle de la fréquence a été atteint chez 70% de patients qui avaient reçu des beta-bloqueurs comme premier médicament avec ou sans digoxine, 54% des patients avec des bloqueurs des canaux calcium avec ou sans digoxine, et 58% des patients avec digoxine seulement. Le suivi moyen a été de 3.5 ± 1.3 ans. Une analyse multivariée a révélé une association avec la première classe de médicament et plusieurs variables cliniques. Le contrôle de la fréquence peut être difficile et les médicaments ont du être changés chez un tiers des patients environ. La thérapie médicale a porté finalement ses fruits d après les définitions d AFFIRM chez les deux tiers des patients, et le contrôle de la fréquence a amélioré avec le temps. On a changé plus de patients à des bloqueurs beta-adrénergiques qu à d autres types de médicaments. Souvent il a fallu une thérapie combinée. On a utilisé chez 108 patients une ablation jonctionnelle VA et un stimulateur permanent. On a placé un stimulateur pour le cas de bradychardie symptômatique chez 147 patients. Dans l Étude AFFIRM, changer d un type de médicament contrôlant la fréquence à un autre a été habituel. On a changé plus de patients aux bloqueurs beta-adrénergiques qu à d autres types de médicaments. Les combinaisons de médicaments ont été associées à un meilleur contrôle de fréquence. Le fait de permettre des changements des médicaments qui contrôlent la fréquence et la thérapie combinée peut expliquer l amélioration du contrôle de la fréquence vue dans l Étude AFFIRM avec le temps. Le fait d atteindre le contrôle de la fréquence dans l Étude AFFIRM peut dépendre de la flexibilité dont les chercheurs font preuve dans l utilisation de plus d un type de médicaments pour contrôler la fréquence. Il se peut qu un type de médicament n ait pas été complètement essayé et que le titrage d un médicament n ait pas été complet. Dans l étude AFFIRM, aucun placebo n a été comparé à d autres tentatives de contrôle de la fréquence et aucun niveau basal obligatoire n a été exigé dans lequel la thérapie médicale a été interdite. La sélection du médicament, celle de la dose et du titrage et les changements des médicaments ont été faits á discretion. Nous n avons pas pu exclure la contribution des changements naturels dans la conduction du noeud VA avec le temps. Sans un contrôle du placebo ou une période de washout, on n a pas pu évaluer le mécanisme d amélioration du contrôle de la fréquence avec le temps. Le contrôle strict de la fréquence pourrait bien ne pas être la meilleure approche. Une sous-étude de l essai AFFIRM a révélé que le contrôle strict de la fréquence n a pas amélioré la survie libre d événements ( p = 0.81), la survie globale ( p = 0.13), ou la qualité de vie pour les patients en

FA. Par conséquent, le contrôle moins strict de la fréquence peut ne pas être inférieur à une approche strict (93). L essai RACE II (Efficacité du Contrôle de la Fréquence dans la Fibrillation Auriculaire Permanente) est un essai en cours qui traite de la question du niveau de rigueur du contrôle de la fréquence qui devrait être appliqué. Ce sera en regardant les endpoints comme la mortalité cardiovasculaire, morbidité, activation neurohormonale, la classe de l Association Cardiaque de New York pour l insuffisance cardiaque, la taille auriculaire gauche, la qualité de vie et les coûts (14). L importance de ces questions provient du fait que 408/2027 patients, ou 5%, ont requis une ablation jonctionnelle AV et 147 ont requis un stimulateur permanent dans l étude AFFIRM. Aussi, moins de patients auraient pu exiger un stimulateur permanent ou une ablation jonctionnelle VA si on avait adopté une approche moins stricte. Cela s est produit dans l essai RACE où les patients n étaient pas évalués aussi rigoureusement pour contrôler la fréquence avec un Holter ou un test de marche de 6 minutes et des fréquences moyennes pourraient atteindre 100 battements/minute. La survie libre d événements a été similaire dans les deux études, mais il a fallu moins de stimulateurs dans l essai RACE. Une étude comparant les endpoints de morbidité et de mortalité n ont révélé aucune différence significative entre RACE et AFFIRM (94). Van Gelder et al. ont comparé le résultat de patients incorporés dans le bras de contrôle de la fréquence de AFFIRM et de RACE en vue d évaluer l effet d un contrôle strict de fréquence (95). Ils ont utilisé les données des patients qui ont répondu partiellement à la fois à des critères d exclusion et d inclusion superposés. Aussi, 1091 patients ont été évalués (874 de AFFIRM et 217 de RACE). Dans AFFIRM, la stratégie du contrôle de fréquence visait une fréquence cardiaque au repos < ou =80 bpm et une fréquence cardiaque pendant l activité journalière de < ou =110 bpm. Dans RACE, on a adopté une approche moins strict: une fréquece cardiaque au repos <100 bpm. L endpoint primaire a été un composé de mortalité, d hospitalisation cardiovasculaire et d infarctus myocardial. La fréquence cardiaque moyenne à travers toutes les visites du suivi pour les patients en FA a été moins haute en AFFIRM (76.1 vs. 83.4 bpm). Il n y a pas eu de différence significative dans la survie libre d événements pour qu il y ait un endpoint primaire entre les deux études (64% dans AFFIRM vs. 66% dans RACE). Les auteurs on conclu qu une approche stricte pour contrôler la fréquence n était pas associée à une différence importante dans les événements cliniques. Bref, les critères optimaux pour contrôler la fréquence n existent pas actuellement. Les patients atteints de tachycardie au repos ne devraient pas être admis. La variation de la fréquence

cardiaque en exercice devrait être considérée individuellement. Il faut plus de données prospectives pour mieux définir les critères du contrôle de la fréquence. Qui devrait être considéré pour l ablation de la jonction AV? Il faudrait tenir compte de l ablation de la jonction AV dans le cas des patients résistant à une thérapie médicamenteuse ayant des fluctuations rapides et/ou larges quant aux fréquences. Les patients auront besoin d une thérapie d anticoagulation à long terme. (96-99). L état des patients s améliore sensiblement après ablation de la jonction VA et le rythme surtout s il y a des symptômes substantiels provenant des fréquences rapides (96) (100,101). Une partie de leur amélioration peut être associée à une régularisation de la fréquence. Après l ablation, les patients peuvent encore avoir besoin de médicaments pour maintenir le rythme sinusal. Il faut généralement un traitement anticoagulant. L ablation de la jonction VA n est pas considerée une approche de première ligne pour contrôler les fréquences ventriculaires dans la FA. L ablation de la jonction VA provoque un rythme ventriculaire droit sans résistance avec des résultats adverses possibles, comprenant la mort, surtout si les fréquences du rythme initiales restent basses (102). Dans un essai récent, il a été prouvé que le rythme VD à long terme après l ablation nodale VA en cas de FA chronique induit l asynchronie VI dans presque 50% des patients. Le développement de l asynchronie VI était associé à la détérioration des symptômes dans l insuffisance cardiaque, la fonction systolique VI et la dilatation VI (103). Dans une autre étude, la mort soudaine probablement ou éventuellement associée à l ablation par cathéter s est produite chez sept patients sur 334 (2.1%). Le risque de mort soudaine est plus haut dans les deux jours suivant la procédure dans un rapport.(104) Programmer la fréquence ventriculaire pour accélérer les fréquences pour les premières semaines élimine le risque de Torsades de Pointes chez ces patients. L essai AIRCRFAT, un essai randomisé de patients a comparé l ablation de la jonction VA avec un stimulateur permanent à une thérapie médicale pour des patients ayant des symptômes de FA légers ou modérés. Le rythme permanent n a pas empiré la fonction cardiaque. La fraction d éjection et le temps d exercice étaient les mêmes dans les deux groupes. Le pic de fréquence était plus bas dans le groupe d ablation de la jonction VA avec la même quantité d exercice et d activité journalière. Le groupe d ablation jonctionnelle VA avait moins de symptômes et la qualité de vie subjective globale, en utilisant une échelle de vie a été 6% meilleure avec une ablation de la jonction VA. On en a conclu que l ablation et le rythme chez des patients symptômatiques avec FA permanente n ont pas empiré la fonction cardiaque à long terme et les

effets secondaires et la qualité de vie s en sont trouvés améliorés (105). L essai Évaluation de la Post Ablation Nodale (PAVE), évaluant le rythme bi-ventriculaire après une ablation de la jonction AV, a montré une amélioration faible dans le rendement fonctionnel et la capacité d exercice pour les patients soumis au rythme bi-ventriculaire comme étant opposé au rythme VD seulement (101). Cette approche n est pas encore recommandée. En outre, des études réduites indiquent que le rythme para-hisian est faisable et sûre et permet une amélioration dans les paramètres fonctionnels et hémodynamiques quand on les compare avec le rythme apical ventriculaire droit conventionnel (106,107). L essai PFA 2 a évalué les effets des médicaments antyarythmiques sur les résultats après l ablation et la thérapie du rythme dans une étude réduite, multicentre, randomisée, contrôlée. Les patients dans le bras du médicament antiarythmique ont eu moins de FA chronique mais n ont pas eu de bénéfices au-delà de l ablation et du rythme seul. La thérapie antiarythmique a été associée à de sérieux événements adverses, incluant l insuffisance cardiaque et l hospitalisation. (99) La modification de la jonction VA utilisant l ablation pour ralentir la conduction à travers le noeud VA a eu une utilisation à courte terme mais l efficacité à long terme a été faible et le patient a risqué d avoir besoin d un stimulateur. Cette approche est abandonnée totalement. Lequel des deux est le meilleur : le contrôle de la fréquence ou le contrôle du rythme? Des essais randomisés indiquent que le contrôle de la fréquence est peut-être la meilleure approche pour les patients âgés à risque d accidents cérébro-vasculaires (11,14). PIFA (Pharmacological Intervention in FA), STFA (STratégies in FA, AFFIRM (AF Follow-up Investigation of Rhythm Management in FA et RACE (Rate Control versus Electrical Cardioversion for the Persistent AF), SSAFE-T (The Sotalol Amiodarone (Atrial) Fibrillation Efficacy Trial et HOT CAFÉ sont parmi les essais cliniques randomisés réalisés et les données sont consistentes. (11,14,15,108-111) Les essais sont en cours auprès des populations de patients sélectionnées (112). Les données des essais randomisés indiquent que le contrôle de la fréquence est une option acceptable pour les patients en FA incorporés dans ces essais. Dans une meta-analyse de 5.239 patients ayant FA persistente ou FA ayant la possibilité de recidiver de 5 essais majeurs randomisés, on n a pas remarqué de différences entre les groupes du contrôle du rythme et de la fréquence dans la mortalité pour toutes les causes (13.0% vs 14.6%; OR, 0.87; 95% CI, 0.74-1.02;

P=0.09). Les données ont été consistentes d un essai à l autre (113). L étude AFFIRM (11) a inclu un groupe varié de patients en FA à risque d accidents cérébrovasculaires. Les patients ont été randomisés pour standardiser les stratégies du contrôle de la fréquence ou du rythme. Dans les deux groupes, on a recommandé d anticoaguler puisqu il s agissait de patients à haut risque d accidents cérébro-vasculaires. L endpoint primaire était la mortalité totale, non pas la réduction des symptômes. On avait incorporé quatre mille soixante patients. La moyenne d âge était de 69.7 et le suivi a duré en moyenne 3.5 (rang 2-6) années. La population variée comprenait 39% de femmes, 71% d hypertensifs, 38% atteints de maladie artérielle coronaire et 23% d insuffisance cardiaque congestive. Beaucoup de patients dans l essai AFFIRM étaient symptômatiques. Environ 12% avaient plus d un symptôme/jour, 15% avaient des symptômes 1/jour 1/semaine; 20% avaient des symptômes 1/semaine 1/mois. Seulement 6% étaient asymtômatiques. À la fin de l étude, le rythme sinusal était présent chez 65% des patients assignés au contrôle du rythme et dans 35% assignés à la stratégie du contrôle de fréquence. Ces fréquences de rythme sinusal sont plus hautes que ce que d autres essais ont montré. Il est à signaler que 25% des patients étaient déjà reconvertis au rythme sinusal avant la randomisation après l épisode de FA qui les avait qualifiés (114). Il n y a pas eu de différence dans la qualité de vie entre les groupes mais il y a eu une légère diminution dans leur qualité de vie comparée à la population générale rectifiée par l âge (115). La mortalité dans les bras du contrôle de fréquence et du contrôle du rythme étaient similaires avec une tendence favorable au contrôle de la fréquence (P= 0.08). Les causes de mort dans cet essai méritent une attention spéciale. Dans les groupes de contrôle de la fréquence et du rythme, 130 et 129 patients sont décédés pour des causes cardiaques, respectivement. Pourtant, plus de patients dans le groupe de contrôle du rythme sont décédés pour une cause non cardiovasculaire. Les morts pulmonaires étaient sensiblement plus hautes dans le groupe du contrôle du rythme (23 vs 39, pour les contrôles de la fréquence et du rythme, p = 0.04) et il en était de même des morts dues au cancer (52 vs 81, pour les contrôles de la fréquence et du rythme, p = 0.01) (22) (72). Il est aussi important d essayer d identifier des sous-groupes de patients qui bénéficieront spécialement d une certaine stratégie de traitement. Par exemple, dans une sous-analyse AFFIRM, les patients > 65 ans et ceux qui ne sont pas atteints d insuffisance cardiaque

semblaient avoir intérêt à recevoir le contrôle de la fréquence avant le contrôle du rythme ( P < 0.01) (116). L utilisation de digoxine et des médicaments antiarythmiques était associée à une survie plus courte. Warfarine et la présence du rythme sinusal étaient associés à une survie meilleure. Il est à remarquer que ce n était pas l approche (cotrôle de la fréquence vs contrôle du rythme) mais l absence de FA aussi bien dans les stratégies du contrôle de la fréquence ou du rythme qui était associée à une survie meilleure. Les patients en rythme sinusal peuvent avoir été moins malades. (11) Le contrôle du rythme apparent ne les a pas protégés des accidents cérébro-vasculaires. L étude RACE, comprenant des patients atteints de FA persistente (14), incorporés, 522 patients (63% hommes, moyenne d âge 68 ans) randomisés à une stratégie de contrôle de la fréquence ou du rythme avec l hypothèse que le contrôle de la fréquence en FA chronique n était pas inférieur au contrôle du rythme. Le bras du contrôle du rythme avait plus d endpoints non fatals mais il n y avait pas de différences dans la mortalité entre les groupes (6.7% dans chacun d eux). Il y avait une tendence significative à une incidence plus haute de l endpoint primaire avec contrôle du rythme (22.6 vs. 17.2%). Le rythme sinusal était présent en10% dans le bras du contrôle de la fréquence et 40% dans le bras du contrôle du rythme. Dans le bras du contrôle de la fréquence il existait une tendence à un résultat meilleur. Le contrôle de la fréquence L approche préférée Considérons une femme de 70 ans ayant des antécédents d hypertension qui vient à la clinique avec plusieurs semaines de fatigue et de palpitations. Elle a une fréquence cardiaque de 120, une réponse irrégulière et un examen physique normal mais une tension artérielle de 144/94. L électrocardiogramme montre une FA. Quel serait la meilleure approche? L approche préférée serait d anticoaguler le patient, tenter de contrôler la fréquence avec digoxine et metoprolol, de gérer la tension artérielle avec un inhibiteur de l ECA comme il le faut, et considérer une ou deux tentatives de cardioversions ambulatoires après 3-4 semaines d anticoagulation adéquate pour voir si les symptômes présents sont associés à la FA elle-même. La cardioversion peut améliorer les résultats (117). Une approche qui n est pas préférée serait d admettre le patient, considérer diltiazem pour contrôler la fréquence, héparines IV, peut-être un médicament antyarythmique tel que sotalol et ensuite la cardioversion avec warfarine et envoyer le patient chez lui, avec ou sans échocardiographie oesophagique. D autres approches qui seraient appropriées seraient

d admettre le patient, commencer le sotalol sans anticoagulation et ensuite cardioversion, amiodarone ou considérer l ablation de la FA. Le désavantage de l approche du contrôle du rythme est que il y a les dangers des médicaments antiarythmiques. Il y a très peu d évidences qu il y a une amélioration dans la tolérance de l exercice, un risque inférieur pour des accidents cérébro-vasculaires, une meilleure qualité de vie, une meilleure survie ou moins de symptômes. L anticoagulation avec l approche du contrôle du rythme est encore requise. L approche préférée, le contrôle de la fréquence, est plus facile à utiliser, n exige pas forcément d électrophysiologiste, ni d hôpital, ni même un cardiologue pour gérer le problème. On préfère aussi le contrôle de la fréquence parce que c est plus simple, moins risqué, moins cher, il y a de meilleurs résultats, moins d hospitalisations et est aussi efficace que l alternative. Il y a des données substantielles qui soutiennent cette approche, qui est le contrôle de la fréquence sur le contrôle du rythme dans des essais cliniques contrôlés randomisés multicentres alors qu l n y a pas de données dans une autre direction. Il y a plusieurs raisons pour affirmer que le contrôle du rythme n est pas meilleur que le contrôle de la fréquence. L efficacité des médicaments antyarythmiques est relativement basse et les médicaments antyarythmiques ont un risque très haut. La FA silencieuse, c est-à-dire, la FA sans symptômes, est fréquente et par voie de conséquence, le risque d accidents cérébro-vasculaires continue. Il est plus cher d utiliser les médicaments antyarythmiques et cela requiert plus d hospitalisations. Il est peu probable même avec le développement de médicaments antyarythmiques actuellement en expérimentation qu il y ait plus de possibilités dans l approche au cours des prochaines années. Il y a plus de préoccupation à propos des effets indésirables sur les meilleurs médicaments antyarythmiques, y compris l amiodarone, qui n est pas approuvée par la FDA pour le traitement de la FA. Même si des données extensives révèlent que l amiodarone est le meilleur médicament antyarythmique pour maintenir le rythme sinusal chez les patients en FA, ce n est pas encore indiqué et est associé à des effets indésirables significatifs. Le contròle du rythme est complexe, plus cher, plus risqué et est associé à plus d hospitalisations. Les antiarythmiques ont une efficacité basse, augmentent le risque d accidents cérébrovasculaires et la possibilité de tuer le patient. Autrement, ils constituent une excellente thérapie. Contrôle de la fréquence: Est-ce la stratégie correcte pour tous ceux qui sont en FA? Sur la base des données contrôlées randomisés, il apparaît que le contrôle de la fréquence est

une stratégie acceptable pour beaucoup de patients en FA, sinon la meilleure mais non pas pour tous. Ceux qui ne réunissent pas les critères d inclusion dans ces études peuvent ne pas tirer de bénéfice du contrôle de la fréquence. Le rythme sinusal est profitable pour certains patients (118). À l heure actuelle, il y a des évidences accumulées de l amélioration des résultats avec le maintient du rythme sinusal (11,15). Par conséquent, la thérapie doit être individualisée d après le patient et les symptômes. Considérons un patient ayant des fréquences rapides en FA associées au syndrome de Wolff- Parkinson-White ou un patient qui a une tachycardie supraventriculaire ou un flutter auriculaire qui déclenche la FA. L ablation d une arrythmie causative peut être profitable pour ces patients. Un patient jeune en FA paroxysmale ne conviendrait pas aux études contrôlées randomisées et l approche du contrôle de la fréquence ne serait pas aussi profitable. L approche du contrôle de la fréquence pourrait ne pas être profitable pour les patients souffrant de symptômes de FA intolérables. Dans le cas des patients ayant un dysfonctionnement dyastolique sévère comme cela peut être le cas en cardiomyopathie hypertrophique, sténose aortique et d autres conditions qui affectent le remplissage insuffisant du ventricule gauche, la FA peut être dévastatrice. Des tentatives agressives pour maintenir le rythme sinusal sont justifiées dans ces cas. Dans l Étude AFFIRM, certains patients (ou leurs médecins) peuvent avoir choisi de ne pas y prendre part car ils ne voulaient pas adopter une approche du contrôle de la fréquence. Parmi les 7401 patients éligibles à qui on avait offert d être incorporés dans l Étude AFFIRM, 4060 ont été incorporés. Alors que ces chiffres sont acceptables pour un essai contrôlé, randomisé, large, il est difficile de savoir pourquoi d autres patients n y ont pas participé. Intégration des approches La gestion des patients utilisait souvent la combinaison de plusieurs approches: contrôle de la fréquence et du rythme. Un patient peut avoir besoin au début d un contrôle aigu de la fréquence suivi d un contrôle de la fréquence à long terme. S il n y a pas d amélioration dans les symptômes, on peut essayer une cardioversion et/ou un médicament antiarythmique et entreprendre aussi des stratégies du contrôle de fréquence. Dans le bras du contrôle de fréquence de l étude AFFIRM on a appris que pour que le contrôle de la fréquence soit efficace, il faut des titrages et les changements de médicaments. Également, toute thérapie visant FA peut exiger les titrages, des additions et des changements. Il est probable que la FA restera fixe à long terme. Le patient et le médecin doivent être flexibles dans leur approche pour permettre d autres tentatives de thérapie si une approche ne s avère pas totalement profitable.

Le contrôle de la fréquence est souvent nécessaire dans les cas d utilisation des médicaments antiarythmiques puisque beaucoup de médicaments antiarythmiques peuvent «organiser» la FA jusqu au flutter auriculaire et créer une situation par laquelle la fréquence de la réponse ventriculaire paradoxalement augmente. Dans les dernières années, quand on utilisait habituellement la quinidine, les effets vagolitiques du médicament pouvaient accroître la fréquence de la réponse ventriculaire, ce qui exigeait un médicament pour contrôler la fréquence ventriculaire. Quand adresser le patient à un électrophysiologiste cardiaque La gestion de la FA généralement n exige pas de spécialiste mais dans le cas de certains patients, en consulter un ou être traité par un électrophysiologiste cardiaque est profitable. Un électrophysiologiste peut faire des recommandations à propos de l ablation et l utilisation appropriée d un médicament antiarythmique. Les patients pour lesquels ce genre de consultation peut être bénéficiable sont ceux qui ont moins de 65 et qui ont des épisodes de FA récurrents. Tout patient ayant des crises symtômatiques de FA qui ne peuvent pas être gérés par des approches contrôlant la fréquence directement devrait être adressé à un électrophysiologiste. Pour les patients ayant des épisodes de FA d une durée de 24-48 heures, un cardiologue ou un électrophysiologiste peuvent aider à déterminer le moment approprié pour une cardioversion et/ou l opportunité d une thérapie anticoagulante. Prospections pour l Avenir La stimulation vagale nodale VA sélective peut contrôler la fréquence de la réponse ventriculaire chez des animaux en FA. La stimulation vagale peut ralentir la fréquence de la réponse ventriculaire sans détruire le NVA et la réponse ventriculaire peut être supérieure à l ablation NVA. Les études pour évaluer le potentiel de la stimulation vagale comme un outil pour contrôler la fréquence ventriculaire chez des humains en FA vont bientôt commencer. Cette technologie intéressante peut conduire au développement d un dispositif pouvant être implanté, lequel peut aider à contrôler la fréquence de la réponse ventriculaire en FA (16,119-121). Les agonistes de purine à longue action sont évalués à l heure actuelle comme une nouvelle thérapie pour contrôler la fréquence ventriculaire en FA. Un exemple, N-(3(R)-tetrahydrofuranyl)- 6-aminopurine riboside, un agoniste sélectif des récepteurs d adénosine A(1) peut fournir un contrôle rapide de la fréquence en FA sans vasodepresseur et des effets inotropiques négatifs associés aux beta-bloqueurs ou aux bloqueurs des canaux calciums (122).

On est en train d essayer de nouveaux algorythmes d un stimulateur pouvant aider à contrôler la fréquence pendant les épisodes de FA. L étude de la régulation de la fréquence ventriculaire (RFV) a été une étude multicentre, simple aveugle, randomisée, croisée qui évaluait l algorythme RFV lequel a été dessiné pour stabiliser la fréquence ventriculaire pendant la FA. L étude a révélé que cet algorythme réduisait la variabilité de la fréquence sans accroître la fréquence ventriculaire, atteignant ainsi un équilibre autonomique plus favorable et améliorant la possibilité de retrouver la fréquence après l exercice (123). Conclusions Les implications d un contrôle insuffisant de la fréquence en FA commencent seulement à être appréciées et comprises. Les fréquences non contrôlées lentes ou rapides, les troubles hémodynamiques, affectent la qualité de vie, éveillent des symptômes, diminuent la tolérance à l exercice, empirent le type d insuffisance cardiaque, exacerbent l angina et provoquent la cardiomyopathie moyennant la tachycardie. Une grande partie de la thérapie pour contrôler la fréquence en FA pratiquée actuellement a des avantages qui ne sont pas connus et n a pas été rigoureusement testée. D après les données dont on dispose il semble que les beta-bloqueurs constituent la meilleure thérapie initiale pour contrôler la fréquence en FA pour la plupart des patients. References 1. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946-52. 2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Jama 2001;285:2370-5. 3. Nerheim P, Birger-Botkin S, Piracha L, Olshansky B. Heart failure and sudden death in patients with tachycardia-induced cardiomyopathy and recurrent tachycardia. Circulation 2004;110:247-52. 4. Bubien RS, Knotts-Dolson SM, Plumb VJ, Kay GN. Effect of radiofrequency catheter ablation on health-related quality of life and activities of daily living in patients with recurrent arrhythmias. Circulation 1996;94:1585-91. 5. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Archives of internal medicine 1995;155:469-73.

6. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Smith VE, Rautaharju PM. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). The American journal of cardiology 1994;74:236-41. 7. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001;22:1852-923. 8. Nattel S, Shiroshita-Takeshita A, Brundel BJ, Rivard L. Mechanisms of atrial fibrillation: lessons from animal models. Progress in cardiovascular diseases 2005;48:9-28. 9. Grogan M, Smith HC, Gersh BJ, Wood DL. Left ventricular dysfunction due to atrial fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1992;69:1570-3. 10. Ramaswamy K. Beta blockers improve outcome in patients with heart failure and atrial fibrillation: U.S. carvedilol study. Card Electrophysiol Rev 2003;7:229-32. 11. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109:1509-13. 12. Melenovsky V, Hay I, Fetics BJ, et al. Functional impact of rate irregularity in patients with heart failure and atrial fibrillation receiving cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J 2005;26:705-11. 13. Bubien RS, Knotts-Dolson SM, Plumb VJ, Kay GN. Effect of radiofrequency catheter ablation on health-related quality of life and activities of daily living in patients with recurrent arrhythmias [see comments]. Circulation 1996;94:1585-91. 14. Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al. RAte Control Efficacy in permanent atrial fibrillation: a comparison between lenient versus strict rate control in patients with and without heart failure. Background, aims, and design of RACE II. American heart journal 2006;152:420-6. 15. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate-control versus rhythmcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. Journal of the American College of Cardiology 2003;41:1690-6. 16. Wu ZK, Iivainen T, Pehkonen E, Laurikka J, Zhang S, Tarkka MR. Fibrillation in patients subjected to coronary artery bypass grafting. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 2003;126:1477-82.

17. Sinno H, Derakhchan K, Libersan D, Merhi Y, Leung TK, Nattel S. Atrial ischemia promotes atrial fibrillation in dogs. Circulation 2003;107:1930-6. 18. Maki T, Toivonen L, Koskinen P, Naveri H, Harkonen M, Leinonen H. Effect of ethanol drinking, hangover, and exercise on adrenergic activity and heart rate variability in patients with a history of alcohol-induced atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;82:317-22. 19. Abusaada K, Sharma SB, Jaladi R, Ezekowitz MD. Epidemiology and management of new-onset atrial fibrillation. Am J Manag Care 2004;10:S50-7. 20. Aminorroaya A, Rohani S, Sattari G, Haghighi S, Amini M. Iodine repletion, thyrotoxicosis and atrial fibrillation in Isfahan, Iran. Ann Saudi Med 2004;24:13-7. 21. Roffi M, Cattaneo F, Brandle M. Thyrotoxicosis and the cardiovascular system. Minerva Endocrinol 2005;30:47-58. 22. Steinberg JS, Sadaniantz A, Kron J, et al. Analysis of cause-specific mortality in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Circulation 2004;109:1973-80. 23. Redfearn DP, Krahn AD, Skanes AC, Yee R, Klein GJ. Use of medications in Wolff- Parkinson-White syndrome. Expert Opin Pharmacother 2005;6:955-63. 24. Lewczuk J. [Pulmonary embolism in patients with atrial fibrillation. How to recognize it? Is it worth recognition, and what do these both diseases have in common?]. Kardiologia polska 2006;64:740-3; discussion 743-4. 25. Benezet-Mazuecos J, Ibanez B, Farre J. Severe hypothermia showing Osborn waves associated with transient atrial fibrillation and ST segment depression. Heart (British Cardiac Society) 2006;92:1666. 26. Strohmer B, Pichler M. Atrial fibrillation and prominent J (Osborn) waves in critical hypothermia. International journal of cardiology 2004;96:291-3. 27. Denison H, Jern S, Jagenburg R, Wendestam C, Wallerstedt S. Influence of increased adrenergic activity and magnesium depletion on cardiac rhythm in alcohol withdrawal. British heart journal 1994;72:554-60. 28. Olsson SB. Nature of cardiac arrhythmias and electrolyte disturbances. Role of potassium in atrial fibrillation. Acta medica Scandinavica 1981;647:33-7. 29. Eaker ED, Sullivan LM, Kelly-Hayes M, D'Agostino RB, Sr., Benjamin EJ. Anger and hostility predict the development of atrial fibrillation in men in the Framingham Offspring Study. Circulation 2004;109:1267-71. 30. Franz MR, Bode F. Mechano-electrical feedback underlying arrhythmias: the atrial fibrillation case. Prog Biophys Mol Biol 2003;82:163-74. 31. Bourassa MG. Angiotensin II inhibition and prevention of atrial fibrillation and stroke. J Am

Coll Cardiol 2005;45:720-1. 32. Van Noord T, Tieleman RG, Bosker HA, et al. Beta-blockers prevent subacute recurrences of persistent atrial fibrillation only in patients with hypertension. Europace 2004;6:343-50. 33. Tsai CT, Lai LP, Lin JL, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and atrial fibrillation. Circulation 2004;109:1640-6. 34. Snow V, Weiss KB, LeFevre M, et al. Management of newly detected atrial fibrillation: a clinical practice guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians. Ann Intern Med 2003;139:1009-17. 35. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001;104:2118-50. 36. Benditt DG, Epstein ML, Arentzen CE, Kriett JM, Klein GJ. Enhanced atrioventricular conduction in patients without preexcitation syndrome: relation to heart rate in paroxysmal reciprocating tachycardia. Circulation 1982;65:1474-9. 37. Khan IA, Nair CK, Singh N, Gowda RM, Nair RC. Acute ventricular rate control in atrial fibrillation and atrial flutter. Int J Cardiol 2004;97:7-13. 38. Tamariz LJ, Bass EB. Pharmacological rate control of atrial fibrillation. Cardiol Clin 2004;22:35-45. 39. Hilleman DE, Reyes AP, Mooss AN, Packard KA. Esmolol versus diltiazem in atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery. Curr Med Res Opin 2003;19:376-82. 40. Sticherling C, Tada H, Hsu W, et al. Effects of diltiazem and esmolol on cycle length and spontaneous conversion of atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2002;7:81-8. 41. Mooss AN, Wurdeman RL, Mohiuddin SM, et al. Esmolol versus diltiazem in the treatment of postoperative atrial fibrillation/atrial flutter after open heart surgery. Am Heart J 2000;140:176-80. 42. Barbier GH, Shettigar UR, Appunn DO. Clinical rationale for the use of an ultra-short acting beta-blocker: esmolol. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33:212-8. 43. Shettigar UR, Toole JG, Appunn DO. Combined use of esmolol and digoxin in the acute treatment of atrial fibrillation or flutter. Am Heart J 1993;126:368-74. 44. Schwartz M, Michelson EL, Sawin HS, MacVaugh H, 3rd. Esmolol: safety and efficacy in postoperative cardiothoracic patients with supraventricular tachyarrhythmias. Chest 1988;93:705-

11. 45. Rehnqvist N. Clinical experience with intravenous metoprolol in supraventricular tachyarrhythmias. A multicentre study. Ann Clin Res 1981;13 Suppl 30:68-72. 46. Wang HE, O'Connor R E, Megargel RE, et al. The use of diltiazem for treating rapid atrial fibrillation in the out-of-hospital setting. Ann Emerg Med 2001;37:38-45. 47. Ellenbogen KA, Dias VC, Cardello FP, et al. Safety and efficacy of intravenous diltiazem in atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol 1995;75:45-9. 48. Ellenbogen KA. Role of calcium antagonists for heart rate control in atrial fibrillation. Am J Cardiol 1992;69:36B-40B. 49. Ellenbogen KA, Dias VC, Plumb VJ, Heywood JT, Mirvis DM. A placebo-controlled trial of continuous intravenous diltiazem infusion for 24-hour heart rate control during atrial fibrillation and atrial flutter: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 1991;18:891-7. 50. Goldenberg IF, Lewis WR, Dias VC, Heywood JT, Pedersen WR. Intravenous diltiazem for the treatment of patients with atrial fibrillation or flutter and moderate to severe congestive heart failure. The American journal of cardiology 1994;74:884-9. 51. Heywood JT, Graham B, Marais GE, Jutzy KR. Effects of intravenous diltiazem on rapid atrial fibrillation accompanied by congestive heart failure. The American journal of cardiology 1991;67:1150-2. 52. Materne P, Legrand V, Vandormael M, Collignon P, Kulbertus HE. Hemodynamic effects of intravenous diltiazem with impaired left ventricular function. The American journal of cardiology 1984;54:733-7. 53. Hornestam B, Jerling M, Karlsson MO, Held P. Intravenously administered digoxin in patients with acute atrial fibrillation: a population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis based on the Digitalis in Acute Atrial Fibrillation trial. Eur J Clin Pharmacol 2003;58:747-55. 54. Tang C, Yeung-Lai-Wah JA, Qi A, Mills P, Clark J, Tyers F. Initial experience with a coradial bipolar pacing lead. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:1800-7. 55. Hornestam B, Held P, Edvardsson N. Effects of digoxin on electrocardiogram in patients with acute atrial fibrillation--a randomized, placebo-controlled study. Digitalis in Acute Atrial Fibrillation (DAAF) Trial Group. Clin Cardiol 1999;22:96-102. 56. Digitalis and the cardiac glycosides. Br Med J 1969;1:744-6. 57. Joubert P, van der Meer L. A specific cardiac glycoside for cardiac failure and another for atrial fibrillation? S Afr Med J 1979;56:1040-2. 58. Papa LA, Saia JA, Chung EK. Ventricular fibrillation in Wolff-Parkinson-White syndrome, type A. Heart Lung 1978;7:1015-9. 59. Jacob AS, Nielsen DH, Gianelly RE. Fatal ventricular fibrillation following verapamil in

Wolff-Parkinson-White syndrome with atrial fibrillation. Ann Emerg Med 1985;14:159-60. 60. Roth A, Kaluski E, Felner S, Heller K, Laniado S. Clonidine for patients with rapid atrial fibrillation. Annals of internal medicine 1992;116:388-90. 61. Simpson CS, Ghali WA, Sanfilippo AJ, Moritz S, Abdollah H. Clinical assessment of clonidine in the treatment of new-onset rapid atrial fibrillation: a prospective, randomized clinical trial. American heart journal 2001;142:E3. 62. Delle Karth G, Geppert A, Neunteufl T, et al. Amiodarone versus diltiazem for rate control in critically ill patients with atrial tachyarrhythmias. Crit Care Med 2001;29:1149-53. 63. Davey MJ, Teubner D. A randomized controlled trial of magnesium sulfate, in addition to usual care, for rate control in atrial fibrillation. Ann Emerg Med 2005;45:347-53. 64. Clemo HF, Wood MA, Gilligan DM, Ellenbogen KA. Intravenous amiodarone for acute heart rate control in the critically ill patient with atrial tachyarrhythmias. Am J Cardiol 1998;81:594-8. 65. Chiladakis JA, Stathopoulos C, Davlouros P, Manolis AS. Intravenous magnesium sulfate versus diltiazem in paroxysmal atrial fibrillation. Int J Cardiol 2001;79:287-91. 66. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. The evidence regarding the drugs used for ventricular rate control. J Fam Pract 2000;49:47-59. 67. Tse HF, Lam YM, Lau CP, Cheung BM, Kumana CR. Comparison of digoxin versus lowdose amiodarone for ventricular rate control in patients with chronic atrial fibrillation. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:446-50. 68. Scardi S, Humar F, Pandullo C, Poletti A. Oral clonidine for heart rate control in chronic atrial fibrillation. Lancet 1993;341:1211-2. 69. Roth A, Kaluski E, Felner S, Heller K, Laniado S. Clonidine for patients with rapid atrial fibrillation. Ann Intern Med 1992;116:388-90. 70. Fisch C. Vagal and Extravagal Effect of Digitalis in Atrial Fibrillation. J Indiana State Med Assoc 1964;57:1355. 71. Albajinai W, Yoshikawa T, Suzuki M, Nagami K, Wainai Y, Handa S. Effect of chronic digoxin on beta-adrenergic receptors in rabbits with heart failure. Jpn Heart J 1997;38:263-72. 72. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004;43:1201-8. 73. Olshansky B. Rate control in atrial fibrillation: what approach is best? Curr Cardiol Rep 2004;6:351-3. 74. Tsuneda T, Yamashita T, Fukunami M, et al. Rate control and quality of life in patients with permanent atrial fibrillation: the Quality of Life and Atrial Fibrillation (QOLAF) Study. Circulation

journal 2006;70:965-70. 75. Lang R, Klein HO, Di Segni E, et al. Verapamil improves exercise capacity in chronic atrial fibrillation: double-blind crossover study. Am Heart J 1983;105:820-5. 76. Roth A, Harrison E, Mitani G, Cohen J, Rahimtoola SH, Elkayam U. Efficacy and safety of medium- and high-dose diltiazem alone and in combination with digoxin for control of heart rate at rest and during exercise in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 1986;73:316-24. 77. Lundstrom T, Ryden L. Ventricular rate control and exercise performance in chronic atrial fibrillation: effects of diltiazem and verapamil. J Am Coll Cardiol 1990;16:86-90. 78. Lewis RV, McDevitt DG. Factors affecting the clinical response to treatment with digoxin and two calcium antagonists in patients with atrial fibrillation. Br J Clin Pharmacol 1988;25:603-6. 79. Lewis R, Lakhani M, Moreland TA, McDevitt DG. A comparison of verapamil and digoxin in the treatment of atrial fibrillation. Eur Heart J 1987;8:148-53. 80. Lang R, Klein HO, Weiss E, et al. Superiority of oral verapamil therapy to digoxin in treatment of chronic atrial fibrillation. Chest 1983;83:491-9. 81. Pomfret SM, Beasley CR, Challenor V, Holgate ST. Relative efficacy of oral verapamil and digoxin alone and in combination for the treatment of patients with chronic atrial fibrillation. Clin Sci (Lond) 1988;74:351-7. 82. Farshi R, Kistner D, Sarma JS, Longmate JA, Singh BN. Ventricular rate control in chronic atrial fibrillation during daily activity and programmed exercise: a crossover open-label study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol 1999;33:304-10. 83. Lewis RV, McMurray J, McDevitt DG. Effects of atenolol, verapamil, and xamoterol on heart rate and exercise tolerance in digitalised patients with chronic atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:1-6. 84. DiBianco R, Morganroth J, Freitag JA, et al. Effects of nadolol on the spontaneous and exercise-provoked heart rate of patients with chronic atrial fibrillation receiving stable dosages of digoxin. Am Heart J 1984;108:1121-7. 85. Atwood JE, Sullivan M, Forbes S, et al. Effect of beta-adrenergic blockade on exercise performance in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1987;10:314-20. 86. Falk RH. Pharmacologic control of heart rate in atrial fibrillation. Cardiol Clin 1996;14:521-36. 87. Channer KS, James MA, MacConnell T, Rees JR. Beta-adrenoceptor blockers in atrial fibrillation: the importance of partial agonist activity. Br J Clin Pharmacol 1994;37:53-7. 88. Naccarelli GV. Antiadrenergic therapy in the control of atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2005;10 Suppl 1:S33-43. 89. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol

on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7-13. 90. Agarwal AK, Venugopalan P. Beneficial effect of carvedilol on heart rate response to exercise in digitalised patients with heart failure in atrial fibrillation due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2001;3:437-40. 91. Kochiadakis GE, Kanoupakis EM, Kalebubas MD, et al. Sotalol vs metoprolol for ventricular rate control in patients with chronic atrial fibrillation who have undergone digitalization: a single-blinded crossover study. Europace 2001;3:73-9. 92. Lundstrom T, Moor E, Ryden L. Differential effects of xamoterol and verapamil on ventricular rate regulation in patients with chronic atrial fibrillation. Am Heart J 1992;124:917-23. 93. Cooper HA, Bloomfield DA, Bush DE, et al. Relation between achieved heart rate and outcomes in patients with atrial fibrillation (from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management [AFFIRM] Study). The American journal of cardiology 2004;93:1247-53. 94. Wyse DG. Overview of endpoints in atrial fibrillation studies. Heart rhythm 2004;1:B3-7, discussion B7. 95. Van Gelder IC, Wyse DG, Chandler ML, et al. Does intensity of rate-control influence outcome in atrial fibrillation? An analysis of pooled data from the RACE and AFFIRM studies. Europace 2006;8:935-42. 96. Kay GN, Bubien RS, Epstein AE, Plumb VJ. Effect of catheter ablation of the atrioventricular junction on quality of life and exercise tolerance in paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol 1988;62:741-4. 97. Fitzpatrick AP, Kourouyan HD, Siu A, et al. Quality of life and outcomes after radiofrequency His-bundle catheter ablation and permanent pacemaker implantation: impact of treatment in paroxysmal and established atrial fibrillation. Am Heart J 1996;131:499-507. 98. Brignole M, Gianfranchi L, Menozzi C, et al. Prospective, randomized study of atrioventricular ablation and mode-switching, dual chamber pacemaker implantation versus medical therapy in drug-resistant paroxysmal atrial fibrillation. The PAF study. Paroxysmal Atrial Fibrillation. Europace 1999;1:15-9. 99. Brignole M. Rhythm versus rate control after ablation and pacing for paroxysmal atrial fibrillation: clinical implications of the PAF 2 trial. Card Electrophysiol Rev 2003;7:127-9. 100. Clark DM, Plumb VJ, Epstein AE, Kay GN. Hemodynamic effects of an irregular sequence of ventricular cycle lengths during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997;30:1039-45. 101. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). Journal of cardiovascular electrophysiology 2005;16:1160-5.

102. Geelen P, Brugada J, Andries E, Brugada P. Ventricular fibrillation and sudden death after radiofrequency catheter ablation of the atrioventricular junction. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:343-8. 103. Tops LF, Schalij MJ, Holman ER, van Erven L, van der Wall EE, Bax JJ. Right ventricular pacing can induce ventricular dyssynchrony in patients with atrial fibrillation after atrioventricular node ablation. Journal of the American College of Cardiology 2006;48:1642-8. 104. Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, et al. Sudden death after radiofrequency ablation of the atrioventricular node in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2002;40:105-10. 105. Weerasooriya R, Davis M, Powell A, et al. The Australian Intervention Randomized Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003;41:1697-702. 106. Occhetta E, Bortnik M, Magnani A, et al. Prevention of ventricular desynchronization by permanent para-hisian pacing after atrioventricular node ablation in chronic atrial fibrillation: a crossover, blinded, randomized study versus apical right ventricular pacing. Journal of the American College of Cardiology 2006;47:1938-45. 107. Catanzariti D, Maines M, Cemin C, Broso G, Marotta T, Vergara G. Permanent direct his bundle pacing does not induce ventricular dyssynchrony unlike conventional right ventricular apical pacing : An intrapatient acute comparison study. Journal of interventional cardiac electrophysiology 2006;16:81-92. 108. Opolski G, Torbicki A, Kosior D, et al. Rhythm control versus rate control in patients with persistent atrial fibrillation. Results of the HOT CAFE Polish Study. Kardiol Pol 2003;59:1-16; discussion 15-16. 109. Hohnloser SH, Kuck KH. Atrial fibrillation--maintaining sinus rhythm versus ventricular rate control: the PIAF trial. Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9:S121-6. 110. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation-- Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000;356:1789-94. 111. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005;352:1861-72. 112. Roy D. Rationale for the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (AF-CHF) trial. Card Electrophysiol Rev 2003;7:208-10. 113. de Denus S, Sanoski CA, Carlsson J, Opolski G, Spinler SA. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:258-62. 114. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM Study. American heart journal 2002;143:991-1001.

115. Jenkins LS, Brodsky M, Schron E, et al. Quality of life in atrial fibrillation: the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Am Heart J 2005;149:112-20. 116. Investigators TA. Clinical factors that influence response to treatment strategies in atrial fibrillation: The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study.. American heart journal 2005;149:645-649. 117. Mead G, Elder A, Flapan A, Kelman A. Electrical cardioversion for atrial fibrillation and flutter. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002903. 118. Zimetbaum P, Josephson ME. Is there a role for maintaining sinus rhythm in patients with atrial fibrillation? Ann Intern Med 2004;141:720-6. 119. Wallick DW, Zhang Y, Tabata T, et al. Selective AV nodal vagal stimulation improves hemodynamics during acute atrial fibrillation in dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;281:H1490-7. 120. Zhang Y, Mazgalev TN. Ventricular rate control during atrial fibrillation and AV node modifications: past, present, and future. Pacing Clin Electrophysiol 2004;27:382-93. 121. Schauerte P, Mischke K, Plisiene J, et al. Catheter stimulation of cardiac parasympathetic nerves in humans: a novel approach to the cardiac autonomic nervous system. Circulation 2001;104:2430-5. 122. Lerman BB, Ellenbogen KA, Kadish A, et al. Electrophysiologic effects of a novel selective adenosine A1 agonist (CVT-510) on atrioventricular nodal conduction in humans. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6:237-45. 123. Ciaramitaro G, Sgarito G, Solimene F, et al. Role of rate control and regularization through pacing in patients with chronic atrial fibrillation and preserved ventricular function: the VRR study. Pacing and clinical electrophysiology 2006;29:866-74.