Pool de glucose! Transporteurs du glucose! Production hépatique de glucose! Utilisation du glucose! Devenir des glucides ingérés! Jeûne! lucocorticoïdes! Oméga 3 marins! INTESTIN! lucose libre: 80 mmoles! lycogène hépatique: 70-80 g! lycogène musculaire: 220 g! Na +! SLT1! Na +! ATP! K +! 25 x plus de glucose sous forme glycogène/libre! lucose! Fructose! LUT5! lucose! K +! LUT2! Rao, Annu Rev Physiol, 2004! Page 1
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Jacques Delarue! Laboratoire Régional de Nutrition Humaine! CHU de Brest! Page 7
Nutrition Humaine Santé! 1) Etat nutritionnel - Physiopathologie! 2) Transfert recherche Exercice médical! 3) Evaluation scientifique et indépendante! Techniques! calorimétrie indirecte! flux de substrats (traceurs isotopiques stables)! clamp euglycémique hyperinsulinémique! microdialyse tissu adipeux et muscle! monitoring cardio-vasculaire! épreuves de stress mental! cyclo-ergométrie! insulino-sécrétion! composition corporelle! Traceurs isotopiques stables! Quantification des flux de substrats! Calorimétrie indirecte! Dépense énergétique et oxydation des substrats! HPO! Clamp euglycémique hyperinsulinémique! Sensibilité à lʼinsuline! Microdialyse! Métabolisme tissulaire! Ra: rate of appearance! Rd: rate of disappearance! Page 8
Ra! PE! Rd! lactate! alanine! glycérol! Ra: débit dʼapparition! PE: production endogène! Rd: débit de disparition! 1,4! 1,2! 8! 1! PE! 2! 6,6 -! H! 2!-!- glucose! 0,8! 6! RaT! RdT! RaE! 13! C glucose! RaT! RdT! 13! CO!2! 0,6! 6 12 18 24 30 10 8 6 4! 2! PE! 12! C glucose! 4 2 6 12 18 24 30 TEMPS! (min)! 6 12 18 24 30 TEMPS! (min)! Delarue et al. AJP 1996! Page 9
8! LUCOSE 1 g/kg! RaT, RaE, PE (mg/kg/min)! 6! 4! 2! RaT! RaE! PE! insuline! +!! 6 12 18 24 30 36 Delarue et al. Am J Physiol 1996! glycérol! T! LYCEMIE (mm)! 1 9! 8! 7! 6! 5! 4! Fructose! lucose! 6 12 18 24 30 36 INSULINEMIE (µu/ml)! 10 8 6 4 2 Fructose! lucose! 6 12 18 24 30 36 RaT, RaE, PE (mg/kg/min)! 8! 6! 4! 2! LUCOSE 1 g/kg! RaT! RaE! PE! 6 12 18 24 30 36 RaT, RaE, PE (mg/kg/min)! 8! 6! 4! 2! FRUCTOSE 1 g/kg! RaT! RaE PE! 6 12 18 24 30 36 basal! insuline! LUT1! LUT4! glycogène! CO 2! lactate! Delarue et al. Am J Physiol 1996! Delarue et al. Diabetologie 1995! Page 10
ox (mg/kg/min)! 5! 4! 3! 2! 1! LUCOSE 1 g/kg! 6 12 18 24 30 36 Lox (mg/kg/min)! 1,25! 1! 0,75! 0,5! 0,25! LUCOSE 1 g/kg! 6 12 18 24 30 36 Calorimétrie indirecte! Nutriment 13 C! Nutriments + O 2 CO 2 + H 2 O! 13 C Nutriment + O 2 13 CO 2 + H 2 O! VO 2 - VCO 2 - N ur! Oxydation glucidique totale! Oxydation lipidique totale! Oxydation protéique! Dépense énergétique! 13 CO 2 - VCO 2! Oxydation exogène! ox total! (mg/kg/min)! 4! 3! 2! 1! 6 12 18 24 30 3! 2! 1! 36 ox exogène! (mg/kg/min)! Page 11
0,4! 1! mu/kg/min! 0,4! 1! mu/kg/min! +! 0,2! 0,2! insuline! glycérol!! T! Util gluc (mg/kg/min)! lycérol dialysat (µm)! Déficit! Insulino-sécrétion! Bilan énergie! positif! 25! 2 125! 10 Diabète! Obésité! Insulino-résistance! Prolifération! Différentiation! Hypertrophie! énétique! Activité physique! Acides gras! glycémie (mm)! 15! 1 5! -6 6 1218243036 témoins! Insulinémie(µU/ml)! 75! 5 25! -6 6 1218243036 diabétiques! obèses! insulinémie (µu/ml)! 10 75! 5 25! 3 6 9 1215 10 75! 5 25! 3 6 9 1215 glycémie (mg/l)! 125! Utilisation du glucose! (mg/kg/min)! 1 8! 6! 4! 2! 3 6 9 1215 Page 12
roop, J Clin Invest, 1989! De Fronzo, Diabetes Reviews, 1998! rouge! vert! bleu! jaune! jaune! vert! 1!3!3!8!11!14!4!12! M (mg/kg/min)! 1 8! 6! 4! 2! *! *! clamp! clamp! clamp! clamp! stress! stress! stress! stress! Delarue J & Tappy L! glycémie (mm)! 9! 8! 7! 6! 5! 4! 3! sans n-3! avec n-3! 6 12 18 24 30 36 Insulinémie (µu/ml)! 10 8 6 4 2 *! *! *! *! *! sans n-3! avec n-3! 6 12 18 24 30 36 6 g/j huile de poisson (1,1 g EPA + 0,7 g DHA) pdt 3 semaines! J. Delarue et al. AJP 1996! Page 13
DeFronzo, Diabetes Reviews, 1998! Kahn SE, Diabetologia, 2003! men! women BMI 25! BMI < 25! Kahn SE, Diabetologia, 2003! Kahn SE, Diabetologia, 2003! La sensibilité à lʼinsuline module lʼinsulino-sécrétion! La réponse insulinique dépend de la capacité sécrétoire et non de la sensibilité de la cellule beta au glucose! La tolérance au glucose est modifiée si le percentile de la relation SI-IS change! Altération IS chez atcd diabète gestationnel, OPK, IT, parents de type 2 d ʼoù risque de type 2 accru! Relation forte graisse viscérale-ir mais non dépendant du BMI et non systématique! DeFronzo, Diabetes, 1988! roop, J Clin Invest, 1989! Page 14
6Pase! K! Consoli, Diabetes, 1989! Clore, Diabetes, 200 DeFronzo RA, Diabetes Reviews, 1997! La PH de glucose à jeun est excessive du fait de l ʼaugmentation de la N! La PH à jeun détermine l ʼhyperglycémie à jeun! La 6Pase est surexprimée et la K sous-exprimée! Le foie est insulino-résistant! Les tissus périphériques sont insulino-résistants: muscle surtout" roop, J Clin Invest, 1989! DeFronzo, J Clin Invest, 1985! Insuline" lut4 ATP P P ATP P IRS1 P P PI3 kinase Translocation Entrée de lucose Synthèse du lycogène Métabolisme Lipidique Synthèse Protéique Transporteur lut4 Page 15
témoins! type 2! Shulman, J Clin Invest, 2000 Ryder, Diabetes, 200 aster, Diabetes, 2001! Tyder, Diabetes, 200 Bonadonna, Diabetes, 1996! Pendergrass, Diabetes, 1998! Cusi, J Clin Invest, 200 Page 16
Le transport du glucose est altéré! La densité de LUT4 et sa translocation sont altérées! Lʼactivité de l ʼhexokinase II est altérée! L ʼoxydation du glucose est amputée! Lʼactivité de la S est altérée! Le stockage du glycogène est amputé en hyperinsulinémie/ hyperglycémie" Shulman, NEJM, 1990! Cusi, J Clin Invest, 200 Shulman, J Clin Invest, 200 Dresner, J Clin Invest, 1999! Dresner, J Clin Invest, 1999! Page 17
Mcarry, Diabetes 2001! Virkamaki, Diabetes, 2001! Excès d A Excès d A TA viscéral I I I I graisse souscutanée muscle abdominaux graisse viscérale I I I TA sous-cutané Page 18
stress" " Insulino-résistance" insuline" PH! VLDL! cortisol" BMI 25! BMI < 25! AL! Insulino-résistance" catécholamines" Insulino-résistance" Captage glucose" vasoconstriction" AL! AL! Captage glucose" Dysfonction endothéliale" Kahn SE, Diabetologia, 2003! Miyazaki et al. JCEM 2002! Miyazaki et al. JCEM 2002! Virkamaki, Diabetes, 2001! Phosphorylation IR! Activité PI3 kinase! Virkamaki, Diabetes, 2001! Page 19
Les API-LC n-3 peuvent-ils prévenir les anomalies métaboliques induites par la suralimentation glucidique (sauf fructose)?! Les API-LC n-3 peuvent-ils corriger les anomalies métaboliques des patients avec SM?! Lʼexcès d ʼAL participe à l ʼinsulino-résistance! Lʼeffet est directement sur le transport du glucose via une inhibition de l ʼactivité de la PI3 kinase! Lʼexcès d ʼAL inhibe oxydation et stockage du glucose! Lʼexcès de T musculaire est impliqué dans lʼir! Les acyl-coa à longue chaîne inhibent lʼactivité de la PI3 kinase! Page 20