Erreurs diagnostiques en maladies métaboliques: à propos de 5 cas

Erreurs diagnostiques en maladies métaboliques: à propos de 5 cas Anaïs Brassier Hôpital Necker- Enfants Malades Paris Centre de référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme de l enfant et de l adulte Ma.M.E.A SFEIM 21/06/2013

Raphael (1) 3ème enfant de parents non apparentés PN= 4060g (95 e p); TN=50 cm; PC=36 cm H3: première tétée/ dextro=0.76 g/l H26: enfant geignard, polypnéique avec signes de lutte, dextro blanc, débord hépatique à 2TD Bilan : ph=7.11; bicarbonates : 3.6 mmoles/l, lactates=20 mmoles/l; Na = 147; K=5.2; chlore=103 (TA= 39), Acétest positif à 2 croix NFS: N; TP=63% Bilan infectieux négatif Traitement par perfusion glucosé et bicarbonates de sodium Normalisation de l acidose lactique en 24h

Raphael (2) Explorations métaboliques: CAA pl: augmentation isolée de l alanine (704 µmol/l) et de la proline (827 µmol/l ) CAO urinaire: acide lactique à 60 888 µmol/mmol créat Ionogramme sanguin, bilan hépatique, NH3 normaux Profil des acylcarnitines normal Examen clinique strictement normal au décours de l épisode Cycle glycémie/lactates: Avant bib 14h Avant bib 17h Avant bib 20h Avant bib 23h Avant bib 2h Glycémie (mmoles/l) Lactates (moles/l) 6.9 4.5 6.5 6.0 5.5 6.6 2 5.6 2 1.5

Raphael (3) Épreuve de tolérance au jeune H6 Au total: pas d hypoglycémie, persistance d une hyperlactatémie modérée Lactates (mmol/l) Pyruvate (mmol/l) Jeûne H4 Jeûne H6 2.98 3.92 0.14 0.19 L/P 21.3 20.6 À 6 mois et 1 an : croissance normale/ DPM normale/ 4 repas/jour et lactates normaux AGL (mmol/l) 0.23 0.26 3 OH butyrate sodium(mmol/l) Acétoacétate (mmol/l) Glycémie (mmol/l) <0.02 <0.02 0.06 0.08 3.5 3.0

Raphael (4) 14 mois: contexte de GEA Déshydratation aigue (-15 %); troubles de la conscience; hépatomégalie à 2 TD Acidose lactique majeure (ph = 6.97; bicarbonates = 4 mmoles/l; lactates = 18 mmoles/l; TA = 31;ASAT= 104 UI/L; ALAT = 95 UI/L; TP:68 %, NH3 normale CAO urinaire: hyperlactatémie et cétose Remplissage et perfusion glucosé + bicarbonates; dichloroacétate, vitaminothérapie par biotine, thiamine, carnitine Régression de l acidose lactique en 48h et récupération clinique totale Bilan d extension: IRM cérébrale/spectro N echo cœur N Biopsie musculaire : déficit partiel du complexe II de la CR

Raphael (5) À 17 mois: épreuve de jeune Glycémie (mmol/l) Lactates (mmol/l) T12 T15 T18 T19 4.9 4.5 2.9 2 1.89 2.27 4.03 4.61 L/P 10 12 18 19 AGL 0.54 1.48 1.71 2.40 CC (mmol/l) 0.08 0.17 0.76 1.24

Raphael (6) Puis 11 épisodes de décompensations (entre 2 ans et 6 ans) en contexte de jeune: tableau d acidose lactique avec ou sans hypoglycémie et hépatomégalie Entre les épisodes: DPM normal; croissance staturo-pondérale normale, pas d hépatomégalie Persistance d une hyperlactatémie modérée entre 2 et 3 mmoles/l À l âge de 8 ans: «relecture» du dossier: déficit plutôt généralisé de la CR (déficit secondaire?); absence de déplétion de l ADN mt Suspicion déficit néoglucogénèse Diagnostic de déficit en F 1.6 di Phosphatase ( activité enzymatique sur lymphocytes effondrée et confirmation moléculaire )

Melissa (1) 2 ème enfant de parents apparentés, cousins germains, d origine Turque Frère aîné en bonne santé Grossesse normale Accouchement à terme, eutrophe, APGAR 10/10 Atrésie duodénale opérée à J3 de vie DPM normal

Melissa (2) 14 mois: GEA à Rotavirus avec déshydratation sévère, somnolence, hépatomégalie modérée et dyspnée d acidose Bilan biologique: acidose lactique sévère (ph= 6.98; bicarbonates= 3 mmoles/l; lactates= 18 mmoles/l), glycémie à 3 mmoles/l; insuffisance hépatique avec TP = 27 %; Insuffisance rénale fonctionnelle; cytolyse 2N; cétonurie, NH3? Amélioration avec perfusion glucosé et bicarbonates de sodium Bilan métabolique: CAA plasmatique (hyperlalaninémie), CAO urinaire (CC ++ et lactaturie), profil des acylcarnitines normal Points redox: hyperlactatémie permanente modérée avec rapport L/P à 25 Biopsie musculaire: enzymologie de la CR normale Reste du bilan normal (échographie cardiaque, examen ophtalmo, IRM cérébrale )

Melissa (3) Deuxième épisode identique de coma 1 mois après sans facteur déclenchant identifié Poursuite du bilan: Biopsie hépatique: normale (histo et CR) Activité pyruvate carboxylase sur fibroblastes normale 12 épisodes de décompensation avec acidose lactique profonde au cours d infection avec vomissements résolutifs en 2 à 3 jours avec perfusion de glucosé et de bicarbonates. Pas de notion de glycémie avant perfusion

Melissa (4) Bilan métabolique: Cycle glycémie/lactates: glycémies normales; hyperlactatémie modérée permanente entre 2.4 et 3.7 mmoles/l sans hyperpyruvicémie Séquençage PDHA1: normal Activité E3 normale Déficit en fructose 1.6 diphosphatase (dosage enzymatique et confirmation moléculaire) Régime d exclusion fructose et Maizena au coucher Actuellement 7 ans: va bien /DPM normal/ pas de nouvelle décompensation

Sacha (1) Premier enfant de parents non apparentés en BS Développement jugé normal jusqu à 10 mois 10 mois: épisode de régression des acquisitions avec hypotonie globale (perte de la station assise) et troubles de la déglutition en contexte fébrile; Récupération progressive Hyperlactacidémie à 4 mmol/l, hyperlactatorrachie à 5.3 mmol/l IRM cérébrale normale Biopsie musculaire: déficit profond du complexe I de la CR Diagnostic: Cytopathie mitochondriale avec déficit du complexe I

Sacha (2) Evolution inhabituelle: à 2 ans Développement psychomoteur # normal 5 épisodes de régression avec récupération lente, mais complète 2 Episodes de dystonie paroxystique MIG IRM à 2 ans Pic de lactate Atteinte isolée des Pallidum

Sacha (3) Evolution inhabituelle: à 2 ans Développement psychomoteur # normal 5 épisodes de régression avec récupération lente, mais complète 2 Episodes de dystonie paroxystique MIG IRM à 2 ans Pic de lactate Atteinte isolée des Pallidum L 4.7 mmol/l (0.63-2.44) Déficit en pyruvate deshydrogénase Mutation PDHA1 de novo P 0.49 mmol/l (0.05-0.17) L/P 9.6

Loan (1) - Né 40SA PN 3870g TN 51,5 PC 36 - Développement psychomoteur dit normal - À 23 mois: vomissements répétés depuis 24h/ apathie/ polypnée Examen clinique: Biologie: - déshydratation - Na 148 K 4,2 Cl 118 - dyspnée de Kussmaul - Bicar 4,5, TA= 30 - examen neurologique - ph= 7,12 normal - lactates= 11,3 mmol/l - pas d hépatomégalie - Ammoniémie: 70 µmol/l - conscience fluctuante - Glycémie: 1,5g/l - Corps cétoniques: +++ - Pas d insuffisance hépatique -NFS: normale

Loan (2) CAA: glutamine normale proline et alanine: normales CAO: lactaturie+++ βoh butyrate acétoacétate (cétose+++) A jeun Ap repas lactate 2,3 3,2 pyruvate 0,12 0,18 L/P 19 18 3OHbutyrate 0,16 0,09 acétoacétate 0,11 0,08 3OHB/AA 1,5 1,1 CR sur fibroblastes: déficit complexe 4 Mais activité pyruvate carboxylase effondrée (non détectable) déficit en PC (confirmation moléculaire: 2 substitutions à l état hétérozygote)

Layana (1) Née à 41SA eutrophe Fièvre maternelle, liquide teinté Fièvre à 3 semaines de vie/ AEG/diminution prise alimentaire, Hypotonie globale, HMG sans splénomégalie: Suspicion IMF Bilan biologique: cholestase et cytolyse, pas d IHC, acidose tubulaire, CAA pl et CAO urinaire normales, Profil acylcarnitines normal

Layana (2): 2 mois et demi Atteinte multiviscérale Atteinte rénale: acidose tubulaire Atteinte hépatique: HMG avec cholestase et cytolyse Atteinte neurologique: retard psychomoteur, atteinte de la SB et atrophie olivopontocérebelleuse Atteinte hématologique: CIVD Bilan : Biopsie hépatique: aspect de fibrose portale modérée; cholestase et stéatose modérée WB: electrophorèse de la transferrine: anormale à deux reprises en faveur CDG Syndrome classé «CDG I x»

Layana (3): évolution 3 ans: crises convulsives (dépakine, dihydan) RPM important (à 8 ans: marche instable, dit quelques mots, propreté non acquise, gribouille) Troubles du comportement à partir de 7 ans Bilan (8 ans): disparition tubulopathie et atteinte hépatique; ERG et FO normaux

Layana (4): évolution IRM cérébrale: leucodystrophie importante, pas d atrophie cérebelleuse Dosage polyols urinaires: pic de galactitol à 213 mmol/mol créat (N 2-9) et du galactose urinaire à 59 mmol/mol créat (0-18) Confirmation de galatosémie (déficit en GAL 1P et 2 mutations hétérozygotes) avec CDG secondaire Pas de régime alimentaire car Gal 1P normal (3,5 mg/100 ml) Normalisation du WB

Au total: une maladie (ou anomalie ) métabolique peut en cacher une autre Penser au déficit de la néoglucogénèse déficit en F 1,6 diphosphatase = tableau d acidose lactique sévère en contexte de jeûne prolongé avec hépatomégalie et +/-cétose même si l HYPOGLYCEMIE n est pas au premier plan. DPM le plus souvent normal Les déficits de la CR mitochondriale Diganostic d élimination Ne pas s arrêter à l enzymologie de la CR Confirmation moléculaire du diagnostic si possible Garder à l esprit les fréquents déficits secondaires de la CR Cela est vrai aussi pour le diagnostic de CDG syndrome penser au trouble de la glycosylation secondaire

Remerciements L équipe de métabolisme de Necker: Médecins: P de Lonlay, V Valayannopoulos, G Touati, JB Arnoux Diététiciennes: M Assoun, S Dubois, S Leverge L équipe paramédicale Les biochimistes: D Rabier, C Ottolenghi Dr A Boutron (Bicêtre) Dr M Brivet Pr N Seta (Bichat) Et toutes les personnes qui se sont occupées des enfants

QUIZZ Fille 7 ans, pas d ATCD familiaux Diarrhées chroniques (3 selles molles à liquides/jour) depuis la naissance mais croissance staturopondérale régulière sur la moyenne. Bilan allergo, copro, fécalogramme, stéatorrhée, bilan maladie coeliaque: négatif Cataracte sous capsulaire postérieure bilatérale diagnostiquée à l âge de 6 ans Très léger décalage des acquisitions (marche à 16 mois, scolarité normale, mais pataude et lente, petits troubles coordination) Examen clinique strictement normal Bilan: Iono sang, bilan hépatique, EPP, vit A,D,E, TG/cholestérol : N CAA pl, CAO urinaire, point redox : N CDG: négatif

QUIZZ (suite) Diagnostic fait par les parents Dosage de cholestanol plasmatique : 81 μmol/l (N<10) Confirmation moléculaire de xanthomatose cérébrotendineuse IRM cérébrale normale Traitement par acide chénodésoxycholique (disparition de la diarrhée)