Cohorte TEAM-P Suivi des TIPMP des canaux secondaires PROTOCOLE www.teamp.org

Cohorte TEAM-P Suivi des TIPMP des canaux secondaires PROTOCOLE www.teamp.org Personne responsable de l étude Dr Vinciane Rebours Praticien Hospitalier Universitaire Hôpital Beaujon, service de Gastroentérologie-Pancréatologie 100, boulevard du général Leclerc 92110 Clichy 01 40 87 52 25 vinciane.rebours@bjn.aphp.fr Description de l organisation pour la création de la cohorte 1/ Service de Gastroentérologie-Pancréatologie. Pôle des Maladies de l Appareil Digestif. Hôpital BEAUJON. Clichy 2/ Centre associé principal : Service de Gastroentérologie et Nutrition, CHU Rangueil, Toulouse 3/ ANGH - Association Nationale des Gastroentérologues des Hôpitaux Généraux 4/ Club Français du pancréas 5/ CREGG - Club de réflexion des cabinets et groupes d Hépato-Gastroentérologie 6/ Club Francophone d Echoendoscopie 7/ Société Française d Endoscopie Digestive

DESCRIPTION DU PROJET RATIONNEL SCIENTIFIQUE Les Tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) sont des lésions précancéreuses kystiques canalaires intraépithéliales développées au dépends des canaux pancréatiques (principal ou secondaires). 1 La proportion de TIPMP découvertes de manière fortuite est en forte progression du fait de la généralisation de l utilisation d examens morphologiques sensibles pour l exploration de symptômes digestifs aspécifiques. 2-4 Le diagnostic peut actuellement être posé dans près de 100% des cas par la combinaison de plusieurs techniques d imagerie associant l IRM avec wirsungoirm, la scanographie et l écho endoscopie. Le dosage plasmatique de marqueurs tumoraux comme le CA19-9 n a d intérêt que pour un nombre limité de malades dont la tumeur est déjà au stade de carcinome invasif évolué. Les dosages des marqueurs (ACE, CA72-4, CA19-9, mucine) dans le liquide intrakystique n ont pas fait la preuve de leur pertinence diagnostique. La cytologie du liquide kystique ne permet le diagnostic positif que dans moins de 20 % des cas. Alors que l atteinte isolée du canal principal (CPP) est rare, celle des canaux secondaires (CS) est supérieure à 30% et est probablement sous estimée du fait de l incidence croissante des lésions mises en évidence. 5-7 Il s agit alors de lésions multiloculées liquidiennes, séparées par des septa. Des bourgeons papillaires intracanalaires (nodules muraux) peuvent être dépistés lorsqu ils mesurent plus de 3 mm d épaisseur. La forme mixte (atteinte des CS et du CPP) est la plus fréquente dans les études publiées mais est sur estimée à cause des biais de recrutement des centres experts. 7 L IRM avec CP- IRM est un examen clé pour confirmer dans près de 100% des cas le diagnostic de TIPMP. Sa sensibilité pour le diagnostic de nodule mural et d atteinte du CPP est de 47% et 80%. L atteinte des CS apparaît sous la forme d images kystiques, hyperintenses en T2. Une communication entre les CS et le CPP est visualisée dans 80%. 8-10 L écho-endoscopie permet de visualiser la communication entre les CS et le CPP. Elle permet de voir un épaississement de la paroi des canaux, des nodules muraux. La sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positive et négative de l écho endoscopie pour le diagnostic de TIPMP sont respectivement de 86, 99, 78 et 99%. 1/ TIPMP et risque de dégénérescence Les TIPMP constituent un groupe hétérogène, au plan évolutif et pronostique. 11-12 Parmi tous les paramètres étudiés, l atteinte du CPP est un facteur significatif de risque de cancer dans toutes les études. Cinq ans après le premier signe ou symptôme en rapport avec une TIPMP du canal principal, le risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif est supérieur à 60% 12. C est donc indiscutablement une indication de résection de l ensemble des lésions du canal. En cas d atteinte exclusive des CS, le risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif à 5 ans est de 15%. Ce risque est encore élevé mais se rapproche de la mortalité péri-opératoire surtout pour des malades dont l âge est supérieur à 65 ans avec de nombreuses comorbidités (risque de 5-10%). Ainsi, pour ce groupe particulier, l attitude thérapeutique s est beaucoup modifiée depuis les années 2000, pour favoriser la surveillance plutôt que l exérèse d emblée. Les différentes études ont essayé de définir des critères prédictifs de dégénérescence. Ces critères sont moins consensuels : la taille de la dilatation canalaire supérieure à 30 mm est pour certains un facteur prédictif, pour d autres non. La présence de nodules muraux est notée dans 50% des carcinomes in situ et 75% des carcinomes invasifs. Un épaississement pariétal est également un facteur prédictif de malignité si la taille est supérieure à 5 mm 4,60-62,. Les indications retenues de résections pour risque de dégénérescence sont des critères morphologiques ou histologiques de dégénérescence (présence d une masse développée aux dépends des canaux, cellules carcinomateuses sur une biopsie), ou une

atteinte du canal principal ou la présence de nodules muraux des CS +/- une dilatation kystique des CS > 30 mm (ce dernier critère est remis en cause au vu des dernières publications). En l absence de tous ces critères (établie sur l association des données scanographiques, de l IRM et de l écho endoscopique), l abstention chirurgicale est décidée et une surveillance mise en place. 2/ Modalités de surveillance des TIPMP Cette surveillance repose sur la scanographie, la wirsungo-irm et l écho endoscopie. Le but est double: apprécier la vitesse d évolution des lésions et détecter précocement des signes de dégénérescence. Les protocoles de surveillance proposés dans la littérature ainsi que leur rythme ne sont pas consensuels. 16 Un consensus d experts internationaux a été publié en 2006. La surveillance était très stricte et astreignante ; elle sera modifiée (allégée) en début d année 2009, étant donné la faible évolutivité des lésions de petite taille rapportée dans les publications depuis 3 ans. 17 L équipe de Beaujon propose donc un rythme de surveillance moins serré, essentiellement fondé sur l IRM avec wirsungo-irm où la taille de 30mm n est plus un critère strict d indication opératoire. Il est en fait vraisemblable que le risque de carcinome invasif de 15% à 5 ans rapporté sur les premières cohortes soit maintenant surévalué pour plusieurs raisons : 1/ les cohortes de patients étaient issues de centres tertiaires : patients plus graves avec des lésions déjà de grande taille ; 2/ même si l incidence des TIPMP n est pas connue, le nombre de découverte fortuite de TIPMP de petite taille est croissant à cause de la multiplication d examens morphologiques performants réalisés pour des affections de toute nature ; 3/ L histoire naturelle des TIPMP à long terme reste méconnue car il n existe pas de grande cohorte de patients (>500 patients) avec un suivi prospectif au long court, supérieur à 5 ans. Cependant il existe toujours un véritable doute quant à ses modèles de surveillance car la pratique quotidienne révèle régulièrement des cas de cancers pancréatiques survenus pendant l intervalle des examens de surveillance avec des évolutions explosives de dégénérescence. Dans ces cas particuliers, aucun facteur de risque n a été mis en évidence dans les études publiées et aucune étude n a été menée pour les caractériser sur un plan moléculaire.

METHODES ET FAISABILITE 1/ Buts Effectuer un suivi prospectif standardisé au long cours (> 5 ans) de patients présentant une TIPMP des canaux secondaires sans atteinte du canal principal et sans critères de dégénérescence (absence de nodules muraux>5mm). Les objectifs sont de déterminer 1/ le risque de dégénérescence à long terme (objectif principal) 2/ les critères morphologiques prédictifs de dégénérescence (objectif secondaire) 3/ les groupes de patients à risque de dégénérescence en fonction de leur caractéristiques sociodémographiques, cliniques, morphologiques et moléculaires (objectif secondaire) 2/ Patients a- Nombre de patients attendus sur 5 ans : N>1 500 patients (pas de nombre maximum de patients inclus) b- Critères d inclusion - Présence d une TIPMP développée uniquement aux dépends des canaux secondaires - Toute TIPMP des canaux secondaires découverte avant ou après la mise en place de l étude TEAM-P - Visualisation claire de la communication de la lésion kystique avec le canal principal en cas de lésion unique de TIPMP - Absence de signes de transformation maligne des lésions de TIPMP - pas de signe d envahissement du parenchyme pancréatique - pas de lésions d allure secondaire - absence de nodules muraux ou présence de nodules muraux dont le plus grand diamètre 5mm - Canal pancréatique principal aux parois fines, non pathologique de diamètre 6 mm - Données morphologiques recueillies sur la base de 3 examens d imagerie : scanographie, CPIRM et échoendoscopie pancréatique. (Possibilité de pré inclure le patient dans l attente de la réalisation des 3 examens demandés, si le patient présente des arguments morphologiques de TIPMP sur un des 4 examens suivants : Echographie abdominale transcutanée, IRM, Scanographie, Echo-endoscopie. - Patients majeurs d âge<80 ans - Patients ayant un score ASA 3 - Patients aux antécédents d exérèse chirurgicale pour TIPMP avec lésion(s) résiduelle(s) de TIPMP des canaux secondaires. c- Critères d exclusion

- Absence de visualisation claire de la communication de la lésion kystique avec le canal principal en cas de lésion unique de TIPMP - Critères morphologiques de dégénérescence - Présence de nodules muraux >5mm de grand axe - Canal pancréatique principal de diamètre >6mm ou aux parois épaisses - Présence d une pancréatite chronique - Syndrome CaPaFa (cancers pancréatiques familiaux) : Patient présentant un syndrome des cancers pancréatiques familiaux sans mutation connue (présence d un cancer du pancréas chez au moins 2 apparentés au 1 degré, qu el que soit l âge), un syndrome des cancers familiaux du sein et de l ovaire (BRCA2), un syndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), un syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6), un syndrome de Li Fraumeni (TP53), des mélanomes familiaux FAMMM (CDKN2A/p16) et une pancréatite chronique héréditaire (PRSS1). - Patients mineurs ou d âge> 80 ans. - Patients aux antécédents d exérèse chirurgicale pour TIPMP sans lésion résiduelle de TIPMP des canaux secondaires. d- Recrutement : Tout gastroentérologue en France peut participer. Recrutement national effectué auprès : 1/ des centres de gastroentérologie spécialisés dans la prise en charge des maladies du pancréas : Service de Gastroentérologie- Pancréatologie de l Hôpital Beaujon, Clichy (Pr Ruszniewski), et service de gastroentérologie de l Hôpital de Rangueil, Toulouse (Pr Louis Buscail) 2/ des gastroentérologues particulièrement investis dans la prise en charge des maladies du pancréas, membres du Club français du Pancréas 3/ des services de gastroentérologie des centres hospitaliers généraux Français membres de l ANGH (Association Nationale des Gastroentérologues des Hôpitaux Généraux). 4/ des gastroentérologues libéraux - Gastroentérologues libéraux, membres du CREGG (Club de réflexion des cabinets et groupes d Hépato-Gastroentérologie). 5/ des gastroentérologues membres du Club Francophone d Echoendoscopie. 6/ des membres de la Société Française d endoscopie digestive (SFED). e- Modalités de participation

Chaque gastroentérologue souhaitant participer à l étude devra ses connecter sur le site internet dédié : www.teamp.org Une demande de participation sera remplie par le praticien avec notification de ses coordonnées professionnelles. Un numéro d accès personnalisé sera alors fourni au demandeur ainsi que les coordonnées du radiologue référent pour ses patients. 3/ Suivi a- Durée de suivi des patients inclus : 5 ans après inclusion dans l étude (le suivi de certains patients peut ainsi être >5 ans si la TIPMP était connue et suivie avant inclusion dans l étude). b- Modalités du suivi - Suivi prospectif de tous patients éligibles pour une durée minimale de 5 ans à partir de l inclusion dans l étude quelque soit l ancienneté de la connaissance et du suivi de la maladie. Inclusion systématique de tous les patients éligibles au sein d un même centre. Pas de date limite d inclusion, tous les patients éligibles peuvent être inclus pendant toute la période d existence de la cohorte. - A l inclusion des patients, une fiche détaillant les caractéristiques sociodémographiques et cliniques des patients sera remplie par le praticien sur le site internet dédié. CRF électronique. - Suivi morphologique selon un protocole de surveillance unique standardisé pour tous les patients (Annexe 1) selon 3 groupes de risque faible (pas de facteur de risque et lésion de taille <10 mm), moyen (pas de facteur de risque et lésions de 10 mm - 30 mm) et fort (présence d au moins un facteur de risque). Les facteurs de risque sont définis tels que : 1/ Antécédent de cancer du pancréas chez un apparenté du 1 er degré ou 2 apparentés du 2 ème degré ET patient âgé > 65 ans 2/ Nodule mural intrakystique de toute taille (L indication d une résection chirurgicale doit être discutée à chaque examen)) 3/ Canal de wirsung > 6 mm (discussion d une exérèse chirurgicale car fait partie des critères de résections) 4/ Patient aux antécédents de TIPMP opérée avec présence de dysplasie de haut grade sur la pièce 5/ Taille 30 mm de la plus grande lésion de TIPMP Suivi en cas d évolution des lésions : - En cas d augmentation de taille >5 mm à 1 reprise, confirmer l augmentation par une échoendoscopie (si IRM ou TDM faits initialement) ou un TDM (si EE initiale). En fonction de la taille, la surveillance est continuée selon le risque. - En cas d augmentation de taille >5mm à 2 reprises : discuter une résection chirurgicale.

- En cas d apparition en écho-endoscopie d un foyer hypoéchogène péri-canalaire ou péri-kystique, une biopsie doit être réalisée ainsi qu une TDM. En cas de doute, proposer un contrôle par écho-endoscopie 3 mois plus tard ou discuter une résection chirurgicale. En cas de patient déjà suivi pour une TIPMP avant inclusion dans la cohorte TEAM-P : Les examens de référence (TDM, IRM et EE) à l inclusion sont les derniers réalisés. Il n est donc pas nécessaire de refaire à l inclusion les 3 examens. Le schéma de surveillance est alors fonction du risque attribué selon les caractéristiques des lésions sur ces derniers examens. Tout patient inclus doit avoir eu cependant les 3 examens dans son suivi antérieur et une imagerie (EE ou TDM ou IRM) datant de moins d un an. Standardisation des comptes-rendus d écho endoscopie et relecture centralisée des IRM et scanographies par un groupe de radiologues experts (n=30) répartis sur l ensemble du territoire français. - Les écho endoscopies seront réalisées par un des praticiens du centre en charge du patient. Un compte rendu unique standardisé des échoendoscopies sera réalisé après chaque examen, détaillant : le nombre exact de lésions de TIPMP des CS, leur taille et leur localisation précise ; une description détaillée du canal principal pancréatique (régularité et diamètre sur chaque portion du pancréas, aspect des parois), la présence de calcifications, l absence de nodules parenchymateux, la description anatomique de la papille, la présence d un pancréas divisum. Il sera précisé l épaisseur des parois des lésions des TIPMP et la présence ou l absence de nodules muraux (et la taille de leur plus grand axe). Les CR seront remplis directement sur le site internet dédié par le gastroentérologue. Une fiche de recommandations pour la bonne pratique de l échoendoscopie sera disponible sur le site internet. - Les IRM et les TDM seront toutes relues par un groupe de radiologues experts dans les affections du pancréas répartis sur l ensemble du territoire (n=30 experts). Chaque praticien en charge des patients devra envoyer par courrier (CD rom uniquement) ou par voie électronique une copie de l ensemble des images au radiologue expert référant pour sa région. Après chaque relecture, un compte rendu unique et standardisé sera rempli par le radiologue, précisant : le nombre exact de lésions de TIPMP des CS, leur taille et leur localisation précise ; une description détaillée du canal principal pancréatique (régularité et diamètre sur chaque portion du pancréas) ; la présence de calcifications; l absence de nodules parenchymateux ; la description anatomique de la papille. Il sera précisé l épaisseur des parois des lésions des TIPMP et la présence ou l absence de nodules muraux. Les CR seront remplis directement sur le site internet dédié par le radiologue. Des fiches de recommandations pour la réalisation des TDM et des IRM seront disponibles sur le site internet. - A chaque évaluation par le praticien (soit 1/an en moyenne), une fiche sera remplie directement sur le site internet dédié par le gastroentérologue afin de spécifier une éventuelle évolution des symptômes. - Les frais d affranchissement pour l envoi des CD roms seront pris en charge par l approvisionnement d enveloppes pré payées auprès de chaque praticien libéral à chaque inclusion.

- L ensemble des comptes-rendus des échoendoscopies, des IRM et des scanners seront remplis par les praticiens et les radiologues sur le site internet dédié. - Une note d information sera disponible pour le patient sur le site internet. c- Organisation du déroulement de l étude - Coordination de l étude assurée par le responsable de l étude (Dr V Rebours) - Recueil des données via un site internet dédié : www.teamp.org 4/ Indications chirurgicales Les indications chirurgicales correspondent aux recommandations actuelles internationales. Une résection préventive des lésions de TIPMP sera proposée en cas : - de pancréatites aiguës documentées récidivantes, n 3. - d évolution des lésions, une indication chirurgicale sera discutée et proposée en fonction de critères d exérèse définis: - apparition d une atteinte du canal principal, c'est-à-dire dilatation > 6mm - présence de bourgeon intrakystique dont le plus grand diamètre 5mm. Cette donnée doit être confirmée par échoendoscopie. En cas de difficulté décisionnelle, un avis consultatif sera demandé auprès d un des deux services de gastroentérologie plus spécialisés dans la prise en charge des maladies du pancréas. (Hôpital de Rangueil-Toulouse, Hôpital Beaujon-Clichy). 5/ Relecture histologique centralisée des pièces opératoires Une relecture centralisée des pièces opératoires sera réalisée (Pr Anne Couvelard, service d anatomopathologie, hôpital BICHAT, Paris et Pr Janick Selves, service d anatomopathologie, hôpital RANGUEIL, Toulouse) 6/ Création d une sérothèque - Prélèvement facultatif de sérums des patients lors de l inclusion dans l étude et avant chaque résection chirurgicale préventive des lésions de TIPMP dans les centres présentant les conditions de stockage des échantillons. - Conservation par congélation des sérums après centrification pour analyses moléculaires par groupes en fonction de l évolution des lésions. - Un consentement éclairé à chaque prélèvement, disponible sur le site internet, doit être signé. 7/ Comité de pilotage - Responsable de l étude : Dr Vinciane Rebours

- Membres des services spécialisés dans la prise en charge des maladies du pancréas : Pr Philippe Lévy, Pr Louis Buscail ou Dr Barbara Bournet - Membres du conseil scientifique de l ANGH : Dr René-Louis Vitte, Poissy et Dr Agnès Pelaquier, Montélimar. - Membre de la SFED : Pr René Laugier, Marseille. - Membres du CREGG : Dr Laurent Palazzo, Paris et Dr B Napoléon, Lyon. - Radiologues, représentant le groupe de radiologues experts : Dr Marie Pierre Vullierme, Hôpital Beaujon, Clichy et Pr Benoit Dupas, Nantes. - Anatomopathologiste référents : Pr Anne Couvelard, Hôpital Bichat, Paris et Pr Janick Selves, Hôpital de Rangueil, Toulouse.

Annexe 1 : Schéma de surveillance des TIPMP des CS La taille de référence dans le schéma de surveillance est celle de la plus volumineuse lésion de TIPMP. Le bilan initial lors de l inclusion comprend : scanographie, CPIRM et écho endoscopie (EE) Risque faible : Taille 10 mm Pas de facteur de risque Risque moyen : 10 mm Taille 30 mm Pas de facteur de risque Risque fort : Présence d au moins un facteur de risque 6 mois - - EE et TDM 1 an IRM EE+IRM EE + TDM +IRM 2 ans EE TDM EE + TDM +IRM 3 ans TDM EE+IRM EE + TDM +IRM 4 ans IRM TDM EE + TDM +IRM 5 ans EE EE+IRM EE + TDM +IRM Après 5 ans IRM/EE/TDM (en alternance 1/an) rythme similaire rythme similaire Facteurs de risque 1/ Antécédent de cancer du pancréas chez un apparenté du 1 er degré ou 2 apparentés du 2 ème degré ET âge > 65 ans 2/ Nodule mural intrakystique de toute taille (L indication d une résection chirurgicale doit être discutée à chaque examen)) 3/ Canal de wirsung > 6 mm (discussion d une exérèse chirurgicale car fait partie des critères de résections) 4/ Patient aux antécédents de TIPMP opérée avec présence de dysplasie de haut grade sur la pièce 5/ Taille 30 mm de la plus grande lésion de TIPMP En cas d évolution des lésions - En cas d augmentation de taille >5 mm à 1 reprise, confirmer l augmentation par une échoendoscopie (si IRM ou TDM faits initialement) ou un TDM (si EE initiale). En fonction de la taille, la surveillance est continuée selon le risque. - En cas d augmentation de taille >5mm à 2 reprises : discuter une résection chirurgicale. - En cas d apparition en écho-endoscopie d un foyer hypoéchogène péri-canalaire ou périkystique, une biopsie doit être réalisée ainsi qu une TDM. En cas de doute, proposer un contrôle par écho-endoscopie 3 mois plus tard ou discuter une résection chirurgicale. En cas de patient déjà suivi pour une TIPMP avant inclusion dans la cohorte TEAM-P Les examens de référence (TDM, IRM et EE) à l inclusion sont les derniers réalisés. Il n est donc pas nécessaire de refaire à l inclusion les 3 examens. Le schéma de surveillance est alors fonction du risque attribué selon les caractéristiques des lésions sur ces derniers examens. Tout patient inclus doit

avoir eu cependant les 3 examens dans son suivi antérieur et une imagerie (EE ou TDM ou IRM) datant de moins d un an.