ATELIER 1 : Hépatite C : Attendre ou traiter maintenant? (Salles Chagall /Van Dongen)

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet ATELIER 1 : Hépatite C : Attendre ou traiter maintenant? (Salles Chagall /Van Dongen) Dr Hervé DESMORAT (clinique du Parc, Toulouse) Dr Bertrand HANSLIK (clinique du Millénaire,Montpellier) Vendredi 6 décembre 2013 Page 1

Quels messages pour les patients? Quelles attentes pour les praticiens? Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Beaucoup d information sur les thérapeutiques VHC futures (RVS, simplification de traitement, effets secondaires, résistances ) Vendredi 6 décembre 2013 Page 2

Quels messages pour les patients? Quelles attentes pour les praticiens? Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Beaucoup d information sur les thérapeutiques VHC futures (RVS, simplification de traitement, effets secondaires, résistances ) Génotypes 1: Beaucoup de «difficultés» avec les trithérapies actuelles Mais RVS multipliée par 1.5 à 2 vs Bithérapie Le traitement est difficile pour les fibroses sévères (F3 F4) Beaucoup de soucis pour les échecs des trithérapies Beaucoup d espoir pour les intolérants à l Interféron Vendredi 6 décembre 2013 Page 3

Quels messages pour les patients? Quelles attentes pour les praticiens? Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Beaucoup d information sur les thérapeutiques VHC futures (RVS, simplification de traitement, effets secondaires, résistances ) Génotypes 1: Beaucoup de «difficultés» avec les trithérapies actuelles Mais RVS multipliée par 1.5 à 2 vs Bithérapie Le traitement est difficile pour les fibroses sévères (F3 F4) Beaucoup de soucis pour les échecs des trithérapies Beaucoup d espoir pour les intolérants à l Interféron Génotypes non 1 : Moins de communication Mais la demande existe : G3 Fibrose sévère, G3 non répondeur, G4 Vendredi 6 décembre 2013 Page 4

Quels messages pour les patients? Quelles attentes pour les praticiens? Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Beaucoup d information sur les thérapeutiques VHC futures (RVS, simplification de traitement, effets secondaires, résistances ) Génotypes 1: Beaucoup de «difficultés» avec les trithérapies actuelles Mais RVS multipliée par 1.5 à 2 vs Bithérapie Le traitement est difficile pour les fibroses sévères (F3 F4) Beaucoup de soucis pour les échecs des trithérapies Beaucoup d espoir pour les intolérants à l Interféron Génotypes non 1 : Moins de communication Mais la demande existe : G3 Fibrose sévère, G3 non répondeur, G4 Faut il attendre pour traiter les patients? (Ré)évaluer la fibrose et les facteurs de risques aggravant la fibrose Manque de visibilité sur l environnement du traitement VHC de demain (conditions de prescription, remboursements, recommandations,..) Vendredi 6 décembre 2013 Page 5

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Traiter maintenant ou attendre? Vendredi 6 décembre 2013 Page 6 6

Symposium Attendre Gestion pourquoi Fiscalité? Retraite Dr Jean-Luc Friguet Pour guérir un plus grand nombre de patients: Cirrhotiques Patients en échec Tous les génotypes Vendredi 6 décembre 2013 Page 7 7

Symposium Attendre Gestion pourquoi Fiscalité? Retraite Dr Jean-Luc Friguet Pour guérir un plus grand nombre de patients: Cirrhotiques Patients en échec Tous les génotypes Pour améliorer la tolérance: Traitements sans Interféron? -- Traitements plus courts? Vendredi 6 décembre 2013 Page 8

Symposium Attendre Gestion pourquoi Fiscalité? Retraite Dr Jean-Luc Friguet Pour guérir un plus grand nombre de patients: Cirrhotiques Patients en échec Tous les génotypes Pour améliorer la tolérance: Traitements sans Interféron? -- Traitements plus courts? Pour simplifier la prise en charge du traitement : Moins de comprimés et que des comprimés!! Le même traitement pour tous les génotypes Des règles d arrêt plus simples! Vendredi 6 décembre 2013 Page 9

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Recommandations AFEF 2011 Génotype 1 Hépatite chronique C Dr Jean-Luc Friguet Fibrose F0-F1 F2-F3-F4 Surveiller Traiter Vendredi 6 décembre 2013 Page 10

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Recommandations AFEF 2011 Génotype 1 Hépatite chronique C Dr Jean-Luc Friguet Fibrose F0-F1 F2-F3-F4 Surveiller Traiter Evaluer Traiter? Motivation Critères d évolutivité Symptômes www.afef.asso.fr Vendredi 6 décembre 2013 Page 11

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Quelques définitions Vendredi 6 décembre 2013 Page 12

Types Symposium de réponse Gestion en cas Fiscalité d échec Retraite Dr Jean-Luc Friguet Charge virale Traitement Répondeur nul Répondeur partiel -2 log Rechuteur Seuil de détection S0 S12 S24 S48 Vendredi 6 décembre 2013 Page 13

Symposium Gestion Fiscalité Retraite De nouvelles définitions avec les trithérapies RVR : réponse virologique rapide ARN-VHC négatif à S4 Dr Jean-Luc Friguet Vendredi 6 décembre 2013 Page 14

Symposium Gestion Fiscalité Retraite De nouvelles définitions avec les trithérapies Dr Jean-Luc Friguet RVR : réponse virologique rapide ARN-VHC négatif à S4 ervr : réponse virologique rapide étendue ARN-VHC négatif à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir ARN-VHC négatif à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir Vendredi 6 décembre 2013 Page 15

Symposium Gestion Fiscalité Retraite De nouvelles définitions avec les trithérapies Dr Jean-Luc Friguet RVR : réponse virologique rapide ARN-VHC négatif à S4 ervr : réponse virologique rapide étendue ARN-VHC négatif à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir ARN-VHC négatif à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir PIB : phase initiale de bithérapie Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir Vendredi 6 décembre 2013 Page 16

Symposium Gestion Fiscalité Retraite De nouvelles définitions avec les trithérapies Dr Jean-Luc Friguet RVR : réponse virologique rapide ARN-VHC négatif à S4 ervr : réponse virologique rapide étendue ARN-VHC négatif à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir ARN-VHC négatif à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir PIB : phase initiale de bithérapie Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir TGR : traitement guidé par la réponse La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s il existe une ervr Vendredi 6 décembre 2013 Page 17

Symposium Gestion Fiscalité Retraite De nouvelles définitions avec les trithérapies Dr Jean-Luc Friguet RVR : réponse virologique rapide ARN-VHC négatif à S4 ervr : réponse virologique rapide étendue ARN-VHC négatif à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir ARN-VHC négatif à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir PIB : phase initiale de bithérapie Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir TGR : traitement guidé par la réponse La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s il existe une ervr RVS : réponse virologique soutenue RVS 12 : 12 semaines après la fin du traitement RVS 24 : 24 semaines après la fin du traitement obsolète!!! Vendredi 6 décembre 2013 Page 18

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les nouvelles trithérapies disponibles à court ou moyen terme Vendredi 6 décembre 2013 Page 19

Les Symposium principales Gestion molécules Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Classe DCI Dose Activité Stade de Developpement NS5B nucleotide analogue polymerase inhibitor Sofosbuvir (GS-7977) 1cp/j Pangénotypique Phase 3 NS3A protease inhibitor Simeprevir (TMC435) 1cp/j G 1, 2, 4, 5, 6 Phase 3 Vendredi 6 décembre 2013 Page 20

Sofosbuvir Symposium (GS-7977) Gestion Fiscalité Retraite SOVALDI Dr Jean-Luc Friguet Inhibiteur spécifique de la NS5B du VHC Activité antivirale pangénotypique G 1 6 Haute barrière de résistance Une prise orale quotidienne (400 mg) Profil pharmacologique favorable Pas d effet de la prise alimentaire Pas d interaction médicamenteuse significative Elimination rénale principale (76%) Généralement bien toléré dans les études cliniques (> 2,000 patients) Vendredi 6 décembre 2013 Page 21

Symposium PLAN Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Naïf Génotype 1 Génotypes 2 & 3 Naïf Vendredi 6 décembre 2013 Page 22

Symposium PLAN Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Naïf Génotype 1 Génotypes 2 & 3 Déjà traité Naïf Déjà traité Rechuteur Non répondeur Rechuteur Non répondeur Vendredi 6 décembre 2013 Page 23

Symposium PLAN Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Naïf Génotype 1 Génotypes 2 & 3 Déjà traité Naïf Déjà traité Rechuteur Non répondeur Rechuteur Non répondeur Autres Génotypes Vendredi 6 décembre 2013 Page 24

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Que peut on dire au patient naïf génotype 1? Vendredi 6 décembre 2013 Page 25

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Que peut on dire au patient naïf génotype 1? Les trithérapies actuelles Vendredi 6 décembre 2013 Page 26

Symposium Sujets Gestion naïfs : Fiscalité Retraite la guérison pour 2 patient sur Dr 3 Jean-Luc! Friguet % RVS * 660/978 104/263 134/226 19/65 9/24 86/168 *p<0,05 vs F2 et vs F3/F4 Vendredi 6 décembre 2013 Page 27 Serfaty et al ; AASLD 2013

La Symposium PIB est prédictive Gestion de Fiscalité la SVR Retraite «on va savoir vite» Dr Jean-Luc Friguet * 558/705 95/230 111/156 20/61 75/112 9/51 *p<0,05 vs F2 et vs F3/F4 Vendredi 6 décembre 2013 Page 28 Serfaty et al ; AASLD 2013

Si Symposium ervr + : 6 mois Gestion de traitement Fiscalité Retraite avec 95% de SVR! Dr Jean-Luc Friguet Génotype 1 naïf sans cirrhose SPRINT 2 97 96 % RVS 42 70 71 Poordad F., N engl j med 2011 364;13: 1195 Vendredi 6 décembre 2013 Page 29

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotype 1 naïf Plus de 60 % de SVR avec les trithérapies actuelles Si ervr + : 24 semaines de traitement Vendredi 6 décembre 2013 Page 30

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotype 1 naïf Les nouvelles trithérapies en phase 3 Vendredi 6 décembre 2013 Page 31

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Sofosbuvir : phase 3 NEUTRINO Dr Jean-Luc Friguet Etude NEUTRINO Sujets naîfs G 1/4/5/6 Week 0 12 24 36 SOF + PEG-IFN + RBV n=327 SVR12 Lawitz et al, Jacobson et al, Nelson et al, Gane et al. EASL 2013. Vendredi 6 décembre 2013 Page 32

SVR12 (%) SVR12 (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite NEUTRINO Dr Jean-Luc Friguet SVR12 selon le Genotype SVR12 selon le degré de Fibrose 100 80 89 96 100 100 80 92 80 60 60 40 40 20 0 n/n = 261/292 27/28 7/7 GT 1 GT 4 GT 5,6 20 0 252/273 43/54 No Cirrhosis Cirrhosis Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 Vendredi 6 décembre 2013 Page 33

Simeprevir Symposium : phases Gestion 3 Fiscalité QUEST-1 Retraite Dr Jean-Luc Friguet et QUEST-2 G 1 naïfs TGR SMV 150 mg/j PEG-IFN* + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Suivi Placebo PEG-IFN** + RBV PEG-IFN + RBV Suivi Semaines 0 12 24 48 72 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 34

SVR12 (%) QUEST-1 et QUEST-2 : RVS 12 chez les patients G1 naïfs Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet QUEST-1 QUEST-2 100 80 81 80 SMV /PR 24-48 sem PR 48 sem 60 50 50 40 20 0 n/n = 209/257 67/134 Overall n/n = 210/264 65/130 Overall Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 35

SVR12 (%) QUEST-2 : SVR 12 en fonction du sous-type et du stade Dr de Jean-Luc fibrose Friguet Symposium Gestion Fiscalité Retraite 80 % de SVR quelque soit le sous type 100 80 60 40 80 46 82 82 53 51 SMV /PR 24-48 sem PR 48 sem 65 40 20 0 n/n = 86/ 107 26/ 57 123/ 150 41/ 77 189/ 231 61/ 119 GT 1a GT 1b No Cirrhosis Cirrhosis 11/ 17 6/ 15 Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413 Vendredi 6 décembre 2013 Page 36

Symposium Que peut Gestion on dire Fiscalité au Retraite patient naïf génotype 1? Dr Jean-Luc Friguet Les nouveaux traitements seront des trithérapies avec IFN et Ribavirine Vendredi 6 décembre 2013 Page 37

Symposium Que peut Gestion on dire Fiscalité au Retraite patient naïf génotype 1? Dr Jean-Luc Friguet Les nouveaux traitements seront des trithérapies avec IFN et Ribavirine Les nouvelles trithérapies seront efficaces et de courte durée: Sofosbuvir 90 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir 80% de SVR pour 24 semaines de traitement Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++ Vendredi 6 décembre 2013 Page 38

Symposium Que peut Gestion on dire Fiscalité au Retraite patient naïf génotype 1? Dr Jean-Luc Friguet Les nouveaux traitements seront des trithérapies avec IFN et Ribavirine Les nouvelles trithérapies seront efficaces et de courte durée: Sofosbuvir 90 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir 80% de SVR pour 24 semaines de traitement Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++ La tolérance de ces nouvelles molécules est bonne et ces trithérapies semblent mieux tolérées Vendredi 6 décembre 2013 Page 39

Symposium Que peut Gestion on dire Fiscalité au Retraite patient naïf génotype 1? Dr Jean-Luc Friguet Les nouveaux traitements seront des trithérapies avec IFN et Ribavirine Les nouvelles trithérapies seront efficaces et de courte durée: Sofosbuvir 90 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir 80% de SVR pour 24 semaines de traitement Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++ La tolérance de ces nouvelles molécules est bonne et ces trithérapies semblent mieux tolérées Donc la tendance serait à attendre mais : Ne pas refuser une trithérapie actuelle à un patient qui se «sent prêt» ou dont la «fenêtre» de disponibilité est immédiate 65% de SVR Ne pas attendre trop longtemps pour les patients sévères Et si on a le candidat idéal ne pas hésiter à le traiter!!! Vendredi 6 décembre 2013 Page 40

RVS (%) Symposium Le candidat Gestion idéal Fiscalité!!! Retraite Impact du génotype IL28B chez les patients traités 12 semaines par trithérapie télaprévir (naïf non F4) Dr Jean-Luc Friguet n/n = 12/12 12/27 1/5 Bronowicki JP et al. EASL 2012, Abstract 1094 Vendredi 6 décembre 2013 Page 41

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Que peut on dire au patient naïf génotype 2 ou 3? Les bithérapies actuelles Vendredi 6 décembre 2013 Page 42

Symposium Un rappel Gestion évident Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les anti-protéases anti-vhc actuellement disponibles sont spécifiques des souches de Génotype 1 Toutes les hépatites C de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6 sont traitées par bithérapie : Peg-Interféron + ribavirine. Peu de données sur les génotypes 5 et 6 ( à traiter comme le 3?), un peu plus pour le génotype 4, plus proche du génotype 1 Vendredi 6 décembre 2013 Page 43

PEG-IFN/RBV Symposium chez Gestion les patients Fiscalité Retraite naïfs Dr Jean-Luc Friguet % SVR McHutchison NEJM 2009, Fried J Hepatol 2011, Di Martino Hepatology 2011, Mangia Gastroenterology 2010, Kawaoka J Hepatol 2011, Thompson Gastroenterology 2012, Roulot J Viral Hepat 2007, Asselah J Hepatol 2012. Vendredi 6 décembre 2013 Page 44

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotypes 2 et 3 naïfs : une place pour les traitements sans Interféron? Vendredi 6 décembre 2013 Page 45

Sofosbuvir Symposium : schéma Gestion des Fiscalité études Retraite de phase 3 Dr Jean-Luc Friguet Week G 1/4/5/6 0 12 24 36 NEUTRINO Treatment Naïve SOF + PEG-IFN+RBV, n=327 SVR12 FISSION (patients naïfs) SOF+ RBV n=256 SVR12 PEG-IFN+RBV n=243 SVR12 G 2/3 POSITRON (patients non éligibles Interféron) SOF + RBV n=207 SVR12 Placebo n=71 Lawitz et al, Jacobson et al, Nelson et al, Gane et al. EASL 2013. Vendredi 6 décembre 2013 Page 46

RVS12 (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite FISSION : sofosbuvir + RBV versus PEG-IFN + RBV Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet RVS12 selon le génotype et la présence d une cirrhose SOF + RBV PEG-IFN + RBV 100 80 60 97 78 98 82 91 62 56 63 61 71 34 30 40 20 0 68/70 52/67 Global 58/59 44/54 10/11 8/13 102/183 110/176 89/145 99/139 13/38 11/37 Pas de cirrhose Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 47

RVS12 (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite FISSION : sofosbuvir + RBV versus PEG-IFN + RBV Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet RVS12 selon le génotype et la présence d une cirrhose SOF + RBV PEG-IFN + RBV 100 80 60 97 78 98 82 91 62 56 63 61 71 34 30 40 20 0 68/70 52/67 Global 58/59 44/54 10/11 8/13 102/183 110/176 89/145 99/139 13/38 11/37 Pas de cirrhose Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 48

Patients with HCV RNA <LLOQ (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite POSITRON : sofosbuvir + RBV versus placebo + RBV Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet G2 : 93% G3 : 61% 186/205 202/204 202/202 Week 2 Week 4 Week 12 On treatment 161/207 Week 12 Post-treatment 0 Placebo Jacobson I, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #61 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 Vendredi 6 décembre 2013 Page 49

RVS 12 (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite POSITRON : sofosbuvir + RBV versus placebo + RBV Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet 100 RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose 93 92 94 80 60 40 20 0 SOF + RBV pendant 12 semaines : traitement adapté pour le génotype 2 mais pas pour le génotype 3 notamment en cas de cirrhose Vendredi 6 décembre 2013 Page 50 61 68 21 101/109 85/92 16/17 60/98 57/84 3/14 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé Génotype 2 Génotype 3 Total Pas de cirrhose Cirrhose

Etude multicentrique européenne, phase III SOF + RBV pendant 12 sem. (G2) ou 24 sem. (G3) VALENCE Symposium : sofosbuvir Gestion chez Fiscalité G2/3 Retraite (1) VALENCE : protocole amendé S0 S12 S16 S24 S36 Dr Jean-Luc Friguet G2 SOF + RBV (n = 73)* RVS12 G3 SOF + RBV (n = 250) RVS12 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 51

RVS12 (%) RVS12 (%) VALENCE Symposium : sofosbuvir Gestion chez Fiscalité G2/3 Retraite (1) Dr Jean-Luc Friguet RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 100 97 100 91 88 100 94 92 87 80 80 60 60 60 40 40 20 20 29/30 2/2 30/33 0 Non Cirrhotiques Non cirrhotiques naïfs cirrhotiques naïfs déjà traités 7/8 Cirrhotiques déjà traités 86/92 12/13 0 Non Cirrhotiques cirrhotiques naïfs naïfs 87/100 Non cirrhotiques déjà traités 27/45 Cirrhotiques déjà traités Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 52

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Que peut on dire au patient génotype 1 déjà traité? Rechuteur Non répondeur Vendredi 6 décembre 2013 Page 53

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les trithérapies actuelles chez le génotype 1 rechuteur Vendredi 6 décembre 2013 Page 54

Si je suis rechuteur je me traite quelque soit le degré de fibrose! Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet REALIZE (télaprévir) Zeuzem S., N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28 Vendredi 6 décembre 2013 Page 55

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les trithérapies actuelles chez le génotype 1 non répondeur Vendredi 6 décembre 2013 Page 56

Symposium Gestion Fiscalité Retraite RVS en fonction de la réponse antérieure et de la fibrose chez les patients traités par Bocéprévir (données poolées) Dr Jean-Luc Friguet 147/191 65/110 11/31 46/62 29/50 7/15 43/63 24/52 2/5 Vendredi 6 décembre 2013 Page 57

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les nouvelles associations chez le génotype 1 non répondeur à une bithérapie Vendredi 6 décembre 2013 Page 58

Symposium Gestion Fiscalité Retraite COSMOS : sofosbuvir/simeprevir +/- RBV chez les patients G1, naïfs et répondeurs Dr Jean-Luc nuls Friguet (1) Schéma de l étude sans IFN! Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2) Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4) S0 S4 S12 S24 S36 S48 Bras 1 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 2 SMV + SOF Suivi Bras 3 Bras 4 SMV + SOF + RBV SMV + SOF Suivi Suivi SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 59

Symposium Gestion Fiscalité Retraite COSMOS : sofosbuvir/simeprevir +/- RBV chez les patients G1, naïfs et répondeurs Dr Jean-Luc nuls Friguet (2) (%) 100 75 RVS 12 pour cohorte 1 96,3 92,9 79,2 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2 93,3 78 % G1a ; 50 % Q80K 6 % IL28B CC 59 % F2 50 RVS12 pour G1a/Q80K : 89 % 25 0 13/14 26/27 14/15 19/24 26/27 13/14 19/24 14/15 SMV/SOF/RBV SMV/SOF 12 sem. 24 sem. Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé Parmi les patients sans RVS (n = 8) 3 rechutes : tous G1a/Q80K 4 arrêts prématurés 1 décès mais RVS4 obtenue Vendredi 6 décembre 2013 Page 60

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les nouvelles associations chez le génotype 1 non répondeur à une trithérapie Vendredi 6 décembre 2013 Page 61

Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Symposium Gestion Fiscalité Retraite Sofosbuvir + Daclatasvir +/- RBV pendant 24 semaines chez les malades G1 en échec de la trithérapie Réponse virologique Dr Jean-Luc Friguet 100 91 % 100 % 95 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 95 %** 80 80 % 60 40 20 DCV + SOF 24 sem DCV + SOF + RBV 24 sem Manquant 0 n = 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20 S2 S4 S24 RVS4 RVS12 ** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire) Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 62

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Que peut on dire au patient génotype 2-3 déjà traité? Rechuteur Non répondeur Vendredi 6 décembre 2013 Page 63

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotypes 2-3 Les résultats des bithérapies actuelles Rechuteur Non répondeur Vendredi 6 décembre 2013 Page 64

Génotypes 2 et 3 le re-traitement est décevant, vérifier Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Si la durée de traitement a été optimale Éviter de raccourcir à 16 semaines si F3-F4 ou CV > 600 000UI/ml même si ervr Retraiter si F3-F4 et premier traitement de 24 semaines et si rechuteurs Si la dose de Ribavirine a ètè optimale G3 : adapter la dose au poids? Se méfier d un sujet traité qui n a pas présenté d anémie!! Penser à la Ribavirinémie? Vendredi 6 décembre 2013 Page 65

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotypes 2-3 les résultats des nouvelles molécules Rechuteur Non répondeur traitements sans Interféron Vendredi 6 décembre 2013 Page 66

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Sofosbuvir : schéma des études de phase 3 Dr Jean-Luc Friguet G 1/4/5/6 Week 0 12 24 36 NEUTRINO Treatment Naïve SOF + PEG-IFN+RBV, n=327 SVR12 FISSION Treatment Naïve SOF+ RBV, n=256 SVR12 PEG-IFN+RBV, n=243 SVR12 FUSION Treatment Experienced G 2/3 SOF + RBV, n=103 PBO SVR12 SOF + RBV, n=98 SVR12 POSITRON PEG-IFN-unable SOF + RBV, n=207 SVR12 PBO, n=71 Lawitz et al, Jacobson et al, Nelson et al, Gane et al. EASL 2013 Vendredi 6 décembre 2013 Page 67

Patients avec ARN VHC < LQ (%) FUSION : sofosbuvir + RBV 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet 100 81 87 Réponses virologiques SOF + RBV 12 semaines 97 98 100 SOF + RBV 16 semaines 100 p < 0,001 73 12sem 16sem G2 : 86% 94% G3 : 30% 62% 80 60 50 40 20 0 81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95 S2 S4 Fin de traitement Traitement 50/100 69/95 S12 Suivi Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 68

RVS12 (%) FUSION : Symposium sofosbuvir + Gestion RBV 12 Fiscalité ou 16 semaines Retraite - Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet RVS selon le génotype et la présence d une cirrhose SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines 100 80 86 94 96 100 60 78 100 80 p < 0,001 62 63 61 60 60 30 37 40 40 19 20 20 0 31/36 30/32 Global 25/26 23/23 Pas de cirrhose 6/10 7/9 Cirrhose 0 19/64 39/63 Global 14/38 25/40 Pas de cirrhose 5/26 14/23 Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 69

RVS12 (%) FUSION : Symposium sofosbuvir + Gestion RBV 12 Fiscalité ou 16 semaines Retraite - Génotypes 2 et 3 Dr Jean-Luc Friguet RVS selon le génotype et la présence d une cirrhose SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines 100 80 86 94 96 100 60 78 100 80 p < 0,001 62 63 61 60 60 30 37 40 40 19 20 20 0 31/36 30/32 Global 25/26 23/23 Pas de cirrhose 6/10 7/9 Cirrhose 0 19/64 39/63 Global 14/38 25/40 Pas de cirrhose 5/26 14/23 Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 70

Etude multicentrique européenne, phase III SOF + RBV pendant 12 sem. (G2) ou 24 sem. (G3) VALENCE Symposium : sofosbuvir Gestion chez Fiscalité G2/3 Retraite (1) VALENCE : protocole amendé S0 S12 S16 S24 S36 Dr Jean-Luc Friguet G2 SOF + RBV (n = 73)* RVS12 G3 SOF + RBV (n = 250) RVS12 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 71

RVS12 (%) RVS12 (%) VALENCE Symposium : sofosbuvir Gestion chez Fiscalité G2/3 Retraite (1) Dr Jean-Luc Friguet RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 100 97 100 91 88 100 94 92 87 80 80 60 60 60 40 40 20 20 0 29/30 2/2 30/33 Non cirrhotiques déjà traités 7/8 Cirrhotiques déjà traités 0 86/92 12/13 87/100 27/45 Non Cirrhotiques cirrhotiques déjà traités déjà traités Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 72

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Génotypes 2-3 les résultats des nouvelles molécules Rechuteur Non répondeur le retour de l Interféron Vendredi 6 décembre 2013 Page 73

LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV pendant 12 sem patients G2/3 déjà traités Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet 74 47 patients de génotypes 2 ou 3 En échec de traitement par Peg-IFNa + RBV 50 % de cirrhotiques J0 S12 S24 S36 G 2/3 (n = 47) SOF + PEG/RBV RVS12 Mieux que la bithérapie SOF + RBV chez le génotype 3? (VALENCE : RVS = 60 %) AASLD 2013 - D après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 74 74

RVS12 (%) LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV pendant 12 sem patients G2/3 déjà traités Symposium Gestion Fiscalité Retraite 47 patients G3 : 51 %, cirrhose : 55 %, rechuteurs/échappeurs : 85 % SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 sem. Dr Jean-Luc Friguet 100 100 93 83 83 RVS 12 selon le génotype et la présence de cirrhose 80 60 Sans cirrhose 40 Cirrhose 20 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 75 0 9/9 13/14 10/12 10/12 GT2 GT3 Une trithérapie courte de 12 sem. paraît être une option raisonnable chez les patients G 3

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Peu d effets secondaires Pas de résistances Vendredi 6 décembre 2013 Page 76

Sofosbuvir : Faible taux d arrêt prématuré lié aux effets secondaires Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Etudes Phase 3 NEUTRINO (n=327) FISSION (n=499) FUSION (n=201) POSITRON (n=278) Placebo SOF+RBV x12-16 weeks SOF+ PEG-IFN+RBV x12 weeks 1.5% PEG-IFN+RBV x24 weeks 1% 11% 0% 4% 2% Les traitements à base de Sofosbuvir ont été bien tolérés (12 à 16 semaines) Peu d arrêts de traitement pour effets secondaires (0-2%) Pas d effets 2daire supplémentaire lorsque le SOF est associé à RBV et/ou PEG-IFN Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 Vendredi 6 décembre 2013 Page 77

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Conclusion génotypes 1 (1) Dr Jean-Luc Friguet Génotype 1 naïf : le(s) nouveaux traitements seront des trithérapies avec Interféron et avec Ribavirine, de plus courte durée Sofosbuvir 90% de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir 80 % de SVR pour 24 à 48 semaines Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++, 90% (Sofosbuvir) à 60% (Siméprévir) de SVR pour les F4 Il faut attendre les nouvelles molécules ( SVR 65% pour les antiprotéases actuelles) sauf si Génotype 1 rechuteur : très peu de données sur les nouvelles molécules Antiprotéases actuelles (Bocéprévir et Télaprévir) 85% de SVR souvent pour 24 semaines de traitement Ne pas hésiter à retraiter, évaluer fibrose et motivation Vendredi 6 décembre 2013 Page 78

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Conclusion génotypes 1 (2) Dr Jean-Luc Friguet Génotype 1 non répondeur : très peu de données sur les nouvelles molécules : Antiprotéases actuelles (Bocéprévir et Télaprévir) entre 30 et 50% de SVR Connaître, expliquer et utiliser les outils prédictifs de SVR ( PIB, ervr, RVR à S4 et S8 ) Génotype 1 non répondeur à bithérapies: Sofosbuvir + Siméprévir +/- Riba 12 semaines: 95% SVR ( 50% cirrhoses) (1)? Génotype 1 non répondeur à trithérapies: Sofosbuvir + Daclastavir +/- Riba 24 semaines : 95 % SVR? (1)Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé Vendredi 6 décembre 2013 Page 79

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Conclusion génotypes 2-3 naïfs Dr Jean-Luc Friguet Pour le génotype 2 le(s) nouveaux traitements seront des bithérapies sans Interféron avec Ribavirine et de courte durée. Leur efficacité est très forte presque certaine, la tolérance excellente : Sofosbuvir : 99 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir? Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++, 90% de SVR pour les F4 Vendredi 6 décembre 2013 Page 80 80

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Pour le génotype 2 le(s) nouveaux traitements seront des bithérapies sans Interféron avec Ribavirine et de courte durée. Leur efficacité est très forte presque certaine, la tolérance excellente : Sofosbuvir : 99 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir? Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++, 90% de SVR pour les F4 Pour le génotype 3 les traitements sans Interféron sont décevants: 12 semaines de bithérapie Sofosbubir-RBV sont insuffisantes 24 semaines de bithérapie Sofosbuvir-RBV 90% de RVS y compris les fibroses sévères et que feraient 12 semaines de Sofosbuvir-RBV-IFN? Siméprévir non actif sur les G3 Conclusion génotypes 2-3 naïfs Vendredi 6 décembre 2013 Page 81 81

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Pour le génotype 2 le(s) nouveaux traitements seront des bithérapies sans Interféron avec Ribavirine et de courte durée. Leur efficacité est très forte presque certaine, la tolérance excellente : Sofosbuvir : 99 % de SVR pour 12 semaines de traitement Siméprévir? Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++, 90% de SVR pour les F4 Pour le génotype 3 les traitements sans Interféron sont décevants: 12 semaines de bithérapie Sofosbubir-RBV sont insuffisantes 24 semaines de bithérapie Sofosbuvir-RBV 90% de RVS y compris les fibroses sévères et que feraient 12 semaines de Sofosbuvir-RBV-IFN? Siméprévir non actif sur les G3 Conclusion génotypes 2-3 naïfs La tendance? : Génotype 2 : attendre mais pas trop! (85 % de SVR des bithérapies actuelles) Génotype 3 : : attendre mais pas trop choix difficile pour les fibroses sévères, évaluer la fibrose, optimiser la gestion de la Ribavirine, utiliser les critères de RVR Vendredi 6 décembre 2013 Page 82 82

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Conclusion génotypes 2-3 déjà traités Dr Jean-Luc Friguet Pour le génotype 2 le(s) nouveaux traitements seront des bithérapies sans Interféron avec Ribavirine et de courte durée. Leur efficacité est très forte presque certaine, la tolérance excellente : Sofosbuvir 90 % de SVR pour 12 semaines de traitement Un bénéfice en terme de SVR important pour les fibroses sévères +++, 70% de SVR pour les F4 pour 16 semaines de traitement Pour le génotype 3 des espoirs pour les patients les plus difficiles ( NR, F3/4) Sofosbuvir Non F4 : 16 semaines avec Riba SVR 60%, 24 semaines 90% F4 : 24 semaines avec PEG-Riba SVR 80% Siméprevir non actif sur G3 La tendance? : Attendre les nouvelles associations pour les génotypes 2 et 3 Vendredi 6 décembre 2013 Page 83 83

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet ATELIER 2 : Nash et chirurgie bariatrique (Salles Miller/Cendrars/Hemingway) Dr Vincent FRERING (Lyon) Dr Sylvain BEORCHIA (Lyon) Vendredi 6 décembre 2013 Page 1

Forum Hépatologie FAUT IL OPERER LES OBESITES MORBIDES AVEC UNE NASH? Drs Vincent FRERING et Sylvain BEORCHIA Clinique La Sauvegarde Lyon Vendredi 6 décembre 2013 Page 2

Vendredi 6 décembre 2013 Page 3 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie ATCD Cas Clinique : Me VIZ, âgée de 45 ans allergie latex, lamaline, noroxine, sumalgic fibromyalgies diffuses depuis déces parents en 07 AGA enlevé par VF en oct 08 ( après perte de 32 kgs) adénome colique atypique avec sigmoidectomie en 08 Gastrite à HP en 09, fissure anale, Vendredi 6 décembre 2013 Page 4

Cx 02/09/09 Forum Hépatologie dls diffuses ( lombaires musculaires et HCG) avec temp 38 5 sans amaigrissement mais asthénie, pyrosis IPP dépendant prurit sous aérius (prurigo) BMI 124 poids 119 Asat 39 UI/l, Alat 55 UI/l, PA 182 UI/l, GGT 220 UI/l TP 90 % Alb 40,8 g/l, BétaG 10,3 g/l GammaG 14,4 g/l, plaq 151 giga GB NN CRP: 8 mg/l, hépascore : 0,58 TSH, ferritine, céruléoplasmine, glycémie, lipides, autoac et CMV, EBV, HB/VHC/VIH, CBU et RP N echo hépato-splénomégalie sans lithiase vésiculaire Echec fibroscan ( sonde M) Vendredi 6 décembre 2013 Page 5

Forum Hépatologie QUE FAITES VOUS? Fibroscan avec sonde XL Marqueurs biologiques de fibrose Homa test Gastro et coloscopie PBH Surveillance clinico-biologique avec renforcement des conseils hygiéno-diététiques Vendredi 6 décembre 2013 Page 6

RESULTATS DE LA PBH Stéatohépatite très active avec 20% de stéatose Infiltrat lympho-plasmocytaire Nécrose parcellaire Fibrose F3/F4 Négativité des cultures hépatiques Bilan endocopique négatif ( dont HP) Forum Hépatologie Vendredi 6 décembre 2013 Page 7

Moy. des cellules pour ALAT preop Cohorte prospective, 693 patients Obèse Chirurgie Bariatrique Biopsie % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 NAS / NASH 0 1 2 3 4 5 6 7 NASH=0 NASH=1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Activité Ballon. + Infla. Lob / NASH 0 1 2 3 4 NASH=0 NASH=1 Graphe des cellules Variable(s) de groupe : A ALT (UI) Barres d erreurs : ± 1 Erreur(s) standard(s) 50 47.5 45 42.5 40 37.5 35 32.5 30 27.5 25 22.5 0 1 2

Forum Hépatologie Les scores Stéatose % S.A.F. Activité NAS (NASH-CRN) Fibrose Kleiner et al. 0-3 0-8 0-4 0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal 1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c) 2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal 3: 67-100 % 3: septa fibreux 4: cirrhose Lésions irrégulièrement réparties dans le foie Bonne concordance entre pathologistes NASH certaine si Activité > 2 Vendredi 6 décembre 2013 Page 9

Forum Hépatologie Cx 09/02/10 Tableau identique sous DELURSAN 1,5 g/jr + ACTOS 30 BMI 48 poids 126 kgs Asat 54, Alat 58, GGT 207, plaq 136 giga TP 94 albuminémie basse à 36,1. Hepascore : 0,60 (F3) Scanner TAP hépatosplénomégalie Fibroscan XL 17,8 kpa IQR 3,5 et TdR 55% L'éradication d'hp est confirmée par un hélikit on rajoute TOCO 500 Vendredi 6 décembre 2013 Page 10

Forum Hépatologie Performances diagnostiques des marqueurs sériques de fibrose hépatique chez les patients atteints de stéatopathie métabolique ( Castera GCB 2009) Vendredi 6 décembre 2013 Page 11

Forum Hépatologie L Outsider : Hepascore Une définition très mathématique : y/1+y. y = exp [-4.185818 - (0.0249 x age) +(0.7464 x gender) + (1.0039) x A2M) + (0.0302 x HA) + (0.0691 x bilirubin) - (0.012 x GGT)]. Un test gratuit avec une calculette pré-réglée ou sur EXCEL Vendredi 6 décembre 2013 Page 12

Vendredi 6 décembre 2013 Page 13 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie Prédiction d une fibrose avancée selon l étude franco-chinoise ( Wong et de ledinghen hepatology 2010) Vendredi 6 décembre 2013 Page 14

Forum Hépatologie CX 11 04 11 dls xyphoïdiennes persistantes sous Delursan et Toco dort avec atarax 25 GGT 174 UI/l, alat 36 UI/l, Hepascore 0,78 (F4) Fibroscan : élasticité médiane 12 kpa. IQR 2,7 kpa TdR : 50 % Signale la prise antérieure de Médiator durant un an Vendredi 6 décembre 2013 Page 15

Forum Hépatologie QUE FAITES VOUS? Echographie cardiaque Manométrie oesophagienne Avis VF pour by pass Abord nutritionnel Abord psy Vendredi 6 décembre 2013 Page 16

Forum Hépatologie Foie Gras NA : Grave? La steato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie ~15 % de cirrhose à 10-15 ans Mortalité : 20 % à 10 ans» Hépatique : 70 %» Cardiaque : 8%» Carcinome HC : 7% à 10 ans Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682. Vendredi 6 décembre 2013 Page 17

Vendredi 6 décembre 2013 Page 18 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie DECISION de By Pass en juillet 2011 Vendredi 6 décembre 2013 Page 19

Indications Indication BMI>40 Ou 35<BMI<40 avec complicaiton - Diabète et IMC<50 - Echec AGA 1ere intention Demande patient By pass AGA Sleeve 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Ballon intragastrique Pour obésité modérée Non remboursé sécurité sociale Perte espérée 20%EWL Doit être enlevé au bout de 6 mois A EVITER! 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

GVC Mortalité : 0,5% EWL : 40 à 70% Plus de 50% de reprise chirurgicale [1, 2] Historique [1] van Gemert WG, van Wersch MM, Greve JW, Soeters PB. Revisional surgery after failed vertical banded gastroplasty: restoration of vertical banded gastroplasty or conversion to gastric bypass. Obes Surg. 1998 Feb;8(1):21-8. [2] Miller K, Pump A, Hell E. Vertical banded gastroplasty versus adjustable gastric banding: prospective long-term follow-up study. Surg Obes Relat Dis. 2007 Jan-Feb;3(1):84-90. 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Anneau gastrique Mortalité : 0 EWL : 55 à 70% Organisation du suivi Complications Glissement Erosion 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

By pass gastrique Mortalité : 0,3% [1] EWL : 70 à 80% Complications propres suivi nutritionnel Mini by pass [1] Murr MM, Martin T, Haines K, Torrella T, Dragotti R, Kandil A, et al. A State-wide Re of Contemporary Outcomes of Gastric Bypass in Florida: Does Provider Volume Impact Outcomes? A Surg. 2007 May;245(5):699-706. 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

By pass gastrique Bypass gastrique en Y Bypass gastrique en Oméga 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Sleeve gastrectomy Initialement décrite comme 1ere étape avant BPG dans super obèse Devenue intervention autonome Ne serait pas purement restrictive... Fistule 3% Pleine de promesses? 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Diversion duodénale et autres Morbidité! Incompatible avec absence de suivi 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Suivi Patient opéré By-pass Gastrique Complications : Occlusion, ulcère anastomotique Carences : Fer, calcium, colécalciferol, vit B12 Evolution des co-morbidités ++++ 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

Suivi patient opéré By-Pass Gastrique Deux ans après By-pass gastrique : Quelle carence? Quelle prévention? Y.MATUSSIERE, V.FRERING, E.FONTAUMARD, S.RODE Espace médico-chirurgical de la Sauvegarde 69009 Lyon Introduction : Le By-pass gastrique est une des procédure majeure dans le traitement de l obésité morbide. Si la procédure chirurgicale est bien codifiée, le suivi sur le plan nutritionnel reste sujet à controverse. Le but de ce travail était d évaluer l état nutritionnel de patients deux ans après cette intervention et de proposer des recommandations pour le suivi. Matériel et méthode : Entre décembre 2004 et décembre 2005, 32 patients ont bénéficié d un by-pass gastrique par laparoscopie. Deux ans après, un bilan clinico-biologique était effectué sur 28 de ses patients. La supplémentation en vitamine et oligoéléments ( AZINC : 2 cp /j) était identique pour tous. Résultats : les deux principales carences retrouvées sont des carences en vitamine B12 (26%) et en Fer (25%). Le taux de patient ayant un déficit en vitamine D (43,5 %) est supérieur à la population générale (15 %), le taux de carence est lui de 8%. Conclusion : La supplémentation prescrite semble insuffisante, une adjonction supplémentaire de fer (80 mg/j), de calcium (500 mg/j), de colécalfirérol (400 UI/j) est nécessaire.une surveillance biologique tous les 6 mois est indispensable. La prescription de vitamine B12 (1mg/j per os) est à effectuer dès des taux sériques aux limites inférieures. Des études prospectives 5ème rencontres complémentaires scientifiques sont indispensables de BRON pour valider des recommandations. www.chirurgien-digestif.com

INDICATIONS CRITERE IFSO Obésité > 5 ans IMC> 40 Kg/m2 35<IMC<40 Kg/m2 avec co- morbidité (HTA, Diabète, Articulaire dyslipidémie, SAS...) Echec traitement médical 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

INDICATIONS Patient première intention AGA Diabète : By pass Echec procédure : réévaluation multidisciplinaire Pas de by pass chez super obèse 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

RESULTATS N=780 LASGB 480 BPG 235 DS 65 Mortalité 0,002 0,02 0,05 Complications 0,09 0,23 0,25 Parikh MS, Laker S, Weiner M, Hajiseyedjavadi O, Ren CJ. Objective comparison of complications resulting from laparoscopic bariatric procedures. Journal of the American College of Surgeons. 2006 Feb;202(2):252-61. 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

RESULTATS Etude SOS Prospective contrôlée 4047 Patients : 2010 Opérés 2037 groupe contrôle 10, 9 ans de suivi (99,9%) Perte poids : GBP 25%, VBG 16%, AGB : 14% DC : 129 / 101 p=0,01 [1] Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. The New England journal of medicine. 2007 Aug 23;357(8):741-52. 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

RESULTATS série personnelle 1997-2007 N=6360 LASGB 6240 BPG 120 Mortalité 0 0 Complications post op 2% à 0,3% (100) (1000) 0,033 Complications distance 5,5 % 0,025 5ème rencontres scientifiques de BRON www.chirurgien-digestif.com

CX 07 06 12 Forum Hépatologie Persistance des douleurs abdominales, asthénie et prurigo Apparition de douleurs épigastriques irradiant dans le dos sans prise d'aspirine ou AINS ttt actuel: dafalgan, pantoprazole 80mg 1.0.1, questran 1.0.0, speciafoldine, uvedose BMI 85 kgs BMI 31 Plaq131, PN 1620 Hb 14,2, ASAT /ALAT 2N; GGT 407, PAL 288, lipase,bili et iono N, Echo : disparition stéatose +++ Fibroscan : élasticité médiane 12,6 kpa, IQR 2,1 kpa,tdr 91 % Gastroscopie BH non compliquée et petit ulcère anastomotique on rajoute du sucralfate Vendredi 6 décembre 2013 Page 35

Forum Hépatologie CX 13 06 13 vomissements et pyrosis un jour sur trois sur fond de colopathie sous delursan 1 g/jr et toco 1 et inexium 80 mg + keal Sur le plan pondéral, 90 kgs et BMI à 33 Sous orocal, vit B12, tardyferon, resource instant protéin, azinc hepascore 0,99 de type F4 ( mais ulcère) ASAT 43 ALAT 34 PA 216 Bil 13,4 GGT 46 Fibroscan élasticité médiane 12,6 kpa,iqr 0,8 kpa,tdr 100 % Gastroscopie persistance d'un petit ulcère sous-anastomotique Vendredi 6 décembre 2013 Page 36

Forum Hépatologie SUIVI POST OPERATOIRE Quels examens préconisez vous et à quel rythme? Biologie standard et AFP Marqueurs non invasifs de fibrose : lequel? Fibroscan Echographie et/ou IRM Nouvelle biopsie hépatique Vendredi 6 décembre 2013 Page 37

Forum Hépatologie Quelle chirurgie bariatrique pour le foie? Discuter la chirurgie bariatrique si obésité morbide, en l absence de cirrhose avancée Le By Pass, plus efficace, notamment dans le diabète, est probablement plus vulnérant que l AGA. Une réduction progressive du poids est préconisée +++ l anneau gastrique ajustable semble l intervention logique, en raison d une possible aggravation d une cirrhose sous jacente méconnue Schauer et al American Surgical Association 2008; Gonzales F GCB 2005 Conférence consensus de l AGA et AASLD 2012 Vendredi 6 décembre 2013 Page 38

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Foie : café, vitamines et pamplemousse Dr Pierre TOULEMONDE (Toulouse) Vendredi 6 décembre 2013 Page 1

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES FOIE et CAFE : y a-t-il un lien entre la consommation de café et les maladies hépatiques? FOIE et VITAMINE D : y a-t-il un intérêt à doser la vit D et à la supplémenter (en cas de déficit) dans les maladies hépatiques?

FOIE ET VITAMINE D

Vitamine D - introduction Lien entre statut vitaminique D et certaines pathologies avec manifestations osseuses et non osseuses Dosages multipliés par 10 entre 2005 et 2011 (montant remboursable 92 ME) Déficit fréquent chez personnes âgées (institution), nourrissons et femmes enceintes Si seuil < 30 ng/ml : 1 milliard de personnes (Wacker M, Nutrients 2013) Apports quotidiens conseillés : 400 à 800 ui/j Texte HAS «utilité clinique du dosage de la vitamine D» : OCTOBRE 2013 rien pour l hépatologue!!!

Soleil Provitamine D 3 (7-dehydrocholesterol) Previtamine D 3 Vitamine D 3 (cholécalciférol)(prohormone) +++++ Peau 90% Foie Alimentation 10% Vitamine D 2 (ergocalciferol activé : plantes) Vitamine D 3 (cholécalciférol : animaux jaune d oeuf, beurre., 25(OH)D Augmentation absorption phospho calcique Intestin Rein PTH (+) (+) Faible PO 2 1,25(OH) 2 D Homéostasie phosphocalcique Os Mobilisation des réserves calciques Fonctions Metaboliques Fonctions Neuromusculaires Vaisseau, foie Santé Osseuse Rachitisme, ostéomalacie Adapted from Holick MF. Osteoporos Int. 1998.

Rôles de la Vitamine D 1 os : rachitisme et ostéomalacie 2 Muscle : lien vitamine D avec force musculaire et équilibre 3 Vaisseaux 4 Système immunitaire ++ Récepteur de la vitamine D retrouvé dans de nombreux tissus (> 30) non impliqués dans l équilibre phosphocalcique Récepteur de la vitamine D présent sur quasiment toutes les cellules immunitaires stimulation des défenses immunitaires innées et modulation lymphocytaire Th2 Effet immunomodulateur : cancer (côlon, prostate, sein), infections, obésité

Valeurs «normales» de vitamine D - Dosage: 25-(OH)vitamine-D - «Normale» variable: latitude, saison, pigmentation > 30 ng/ml normal de 20-30 ng/ml insuffisance < 20 ng/ml déficitaire < 10 ng/ml déficit sévère 1 ng/ml = 2,496 mmol/l

HEPATOPATHIES Déficit en vitamine D : multifactoriel Cholestase avec malabsorption : CBP, CSP Altération 25(OH) hydroxylation : cirrhose Réduction production d un précurseur de la vit D endogène (7- déhydrocholesterol) si VHC Insulinorésistance : diminution biodisponibilité acides biliaires (NASH) Clark PJ, et al. Hepatology 2012;56:49 56. Kitson MT, J Hepatol. 2012; 57: 897 909. Smotkin-Tangorra M et al. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007; 20: 817 23.

HEPATOPATHIES et déficit en vitamine D : recommandations européennes Cirrhose : pas de dosage ni de supplémentation systématiques Maladies cholestatiques : supplém Ca : 1000/2000 mg/j supplém vit D : 400/800 UI/j (niveau de preuve bas) Clinical practice guidelines : management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009

Hépatite C - Vitamine D

Auteurs Critères Malades n Témoins Associations Lange et al RVS après IFNPeg/Riba Appariement IL28B Naïfs G1 : 47% Non G1 : 53% F3-4 : 20% 496 dosages 25-OH Vit D 701 avec recherche variant CYP27B1 non *Association inverse fibrose et 25-OH vitd *Pas d association 25 OH Vit D et RVS * Association RVS et variant du CYP27B1 Falleti et al RVS après IFNPeg+Riba Appariement IL 28B Naïfs G1 : 45% Non G1 : 55% 30% Fibrose Ishak > 2 206 avec dosage 25-OH Vit D et rechercher variant GC-globulin (DBP) 119 donneurs de sng *Pas d assictation avec les G2/3 *Association inverse RVS et variant GC-Globulin et 25-OH vit D chez les G Petta et al Degré de fibrose RVS après IFNPeg+Riba Naïfs G1 28% Fibrose Scheur 3-4 197 avec dosage 25-OH Vit D 49 sujets sains appareillés sur l âge et le sexe *Association inverse 25-OH Vit D avec Fibrose *Association inverse 25-Oh Vit D et RVS Petta et al RVS apres IFNPeg + Riba Appariement IL28B Naïfs G1 26% Fibrose Scheur 117 avec dosage 25-OH Vit D Non *Association inverse 25-OH Vit D et RVS Bitteto et al RVS apres IFNPeg + Riba Appariement IL28B Naïfs G1 : 45% Non G1 : 55% 42% Fibrose Ishak >2 211 avec dosage 25-OH Vit D Non *Association invserse fibrose et 25-OH Vit D *G2/3 : pas association 25-OH Vit D SVR *G1/4/5 : assocition inverse 25- OH Vit D et RVS Bitetto et al RVS apres IFNPeg + Riba Appariement IL28B Naïfs G1 : 48% Non G1 : 52% 10% Fibrose Ishak >4 199 avec dosage 25-OH Vit D 119 fdonneurs de sang *Pas d association RVS en analyse multivariée tous génotypes confondus Corey et al Evolution de la fibrose sur 4 ans corrélée au taux de 25-OH Vit D mesurée à 0.6.27 et 45 mois Echec de traitement G : 92% avec fibrose Ishak > 2 sous IFNPeg au long cours avec progression de la fibrose de 2 points Ishak 129 129 G1 : 96% avec fibrose Ishak >2 sous IFNPeg au long cours sans progression *Pas de différence des niveaux de 25-OH Vit D entre les deux groupes Kitson et al. (9) Stade de fibrose Activité RVS après IFNPeg + Riba Appariement IL28B Naîfs G1 : 100% F3/4 : 17% 274 Non *Pas d association 25-OH *Corrélation inverse 25-OH Vit D et activité *Pas d association avec RVS

Concentration de vitamine D et fibrose P=0.32 GENOTYPE 1, N=197 P< 0,03 F1 F2 F3 F4 160 140 120 125 141 All patients in group 25 (OH)D 50nmol/L 25 (OH)D <50 nmol/l 100 80 89 79 oncentration VIT D Petta S et al, Hepatology 2010 60 40 20 Number of patient 0 GENOTYPE 1, n=274 P=0.03 21 11 A0/1 A2/3 Kitson MT, J Hepatol 2013

Concentration de vitamine D et RVS GENOTYPE 1, n=274 Taux de vitamine D Kitson MT, J Hepatol 2013

Concentration de vitamine D et RVP RVP (+) 48 +/- 28 versus RVP (-) 51 + 33 nmol/l (ns) N= 168, naïfs PR Contrôle N=46 % RVP Leroy V, abstract EASL 2011

Concentration de vitamine D Réponse au traitement Analyse rétrospective de 516 patients français naïfs génotype 1 inclus dans une étude randomisée Concentration basale de 25-OH vitamine D en fonction de la réponse virologique à S24 Concentration basale de 25-OH vitamine D en fonction de la réponse virologique à S72 ng/ml ng/ml n = 342 n = 119 n = 115 n = 170 Répondeurs à S24 Non-répondeurs à S24 RVS Corrélation entre concentration de vitamine D et score de fibrose Non RVS 25-OH vitamine D, ng/ml F1 (n = 157) F2 (n = 176) F3 (n = 135) F4 (n = 44) 14,3 13,5 13,3 12,8 0,667 13,9 13,1 0,218 p Bronowicki JP, EASL 2012

Correction du déficit en vitamine D et RVS Génotype 2/3 Bithérapie pégylee (n=20) Bithérapie pégylée + vitamine D 2000 UL/j (n=20) RVS 85% 95% < 0.001 P L adjonction de vitamine D à la bithérapie pourrait améliorer la réponse à la bithérapie pégylée chez les patients génotypes 2/3 Abu Mouch S, Gastroenterol 2011

Correction du déficit en Vitamine D Etude ANRS HC 25 VITAVIC Etude pilote chez des patients VHC G 1/4 répondeurs nuls avec déficit en vitamine D (32 patients) supplémentation en vit D + PR Vitamine D 100 000 UI/sem. X 4 Vitamine D 100 000 UI tous les mois en association avec PEG-IFN/RBV pendant 12 mois Peg-Interferon-alpha2a ou 2b + ribavirine S-4 S0 S4 S8 S12 S24 S48 S72 Réponse virologique S12 Réponse virologique S24 Réponse virologique S72 Sortie étude si échec Sortie étude si échec Fin de l étude Terrier B, Paris, AASLD 2012, Abs. 1838 actualisé

25(OH) vitamine D (ng/ml) ARN VHC (log10 UI/ml) Correction du déficit en Vitamine D : pas d amélioration de la réponse virologique précoce Evolution de la concentration sérique de VIT D Evolution de l ARN VHC sous traitement 120 100 80 60 40 8 7 6 5 4 20 0 2 S-6 S0 S4 S12 S-4 S0 S4 S12 3 Aucun bénéfice de la correction du déficit en Vit D sur la RVP Terrier B, Paris, AASLD 2012, Abs. 1838 actualisé

Vitamine D - cirrhose

Association entre cirrhose et carence en vit D 100 90 N= 168, naïfs VHC + 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Insuffisance (25-75nmol/l) P=0,02 Carence (<25 nmol/l) Cirrhose + Cirrhose - Leroy V, abstract EASL 2011

Association entre cirrhose et carence en vit D N=324, OH CHRONIQUE CIRRHOSE : 78% DEFICIT < 20 ng/ml : 100% (médiane 9,6 ng/ml) DEFICIT SEVERE < 10 ng/ml : 53% ASCITE ENCEPALOPATHIE SYNDROME HEPATO RENAL Trepo E, Journal of Hepatology 2013

Déficit en vitamine D et risque d infection chez les patients cirrhotiques 88 patients cirrhotiques, valeur médiane 25 (OH) : 8,8 ng/ml 5,3 % 7,9 % 7,9 % Ascite 5,3 % 21,05 % 28,9 % 23,7 % 38 patients infectés Urinaires Bacteriémies Respiratoires Cutanées Ostéo-articulaires Autres 0 OR IC 95 % p ALAT 1,01 0,99-1,03 NS ASAT 0,99 0,98-1,01 NS Child-Pugh 2,23 1,45-3,4 0,0002 CRP 1,02 0,99-1,04 NS Fréquence cardiaque 1,02 0,97-1,07 NS Leucocytes 1,00 0,99-1,00 NS Température 1,34 0,55-3,28 NS 25-OH vitamin D 0,85 0,74-0,98 0,039 Le score de Child-Pugh et le taux de vitamine D sont les paramètres qui restent associés de façon indépendante au risque infectieux Anty R, Hepatology 2013

Take home messages (1) La carence en vitamine D est fréquente dans la plupart des maladies hépatiques chroniques, notamment en cas de cirrhose Au cours de l'hépatite chronique C, l insuffisance en 25(OH)D (<30 ng/ml) semble être associé à une fibrose hépatique plus sévère Au cours de l'hépatite chronique C, la concentration en vitamine D ne semble pas influencer ni les cinétiques virales, ni la réponse virologique prolongée après bithérapie (discuté) Le bénéfice d une supplémentation en vitamine D dans la prévention ou le traitement des complications hépatiques des différentes hépatopathies et au cours de la cirrhose n'est pas encore solidement démontré

Take home messages (2) Efficacité et mode optimal de supplémentation doivent être précisés dans des essais prospectifs Avenir : cible?? probablement cirrhose, VHB, NAFLD, maladie alcoolique

FOIE ET CAFE

INTRODUCTION Monde : deuxième boisson consommée, première denrée agricole et seconde matière première France : 80% population boit du café (caféine : psycho-active) Boisson complexe : origine, grain, torréfaction, préparation finale Café filtré : mode principal de préparation Limites méthodologiques : types études, questionnaires, facteurs confondants (tabac++)

MORTALITE Freedman ND et al, NEJM 2012 27

TESTS HEPATIQUES (Ggt) Étude transversale, 12687 sujets sains japonais, 40-69 ans Exclus: histoire de maladie hépatique, transaminases > N Concentration moyenne de GGT (ajustée à l âge), UI/l HOMMES FEMMES CAFE (tasses/jour) 0 31,1 15,9 1-2 29,4 15,6 3-4 26,5 15,7 5+ 25,4 14,7 Pvalue <0,0001 0,20 Tanaka K et al, Int J Epidemiol 1998

TESTS HEPATIQUES (Ggt) Étude transversale, 12687 sujets sains japonais, 40-69 ans Exclus: histoire de maladie hépatique, transaminases > N Tanaka K et al, Int J Epidemiol 1998

TESTS HEPATIQUES (transaminases) Association inverse plus marquée chez l homme que chez la femme Association positive avec BMI et consommation OH Pas d association avec consommation de thé Tanaka K et al, Int J Epidemiol 1998

TESTS HEPATIQUES (alat), SUJETS A RISQUE (n=5944) Unadjusted Multivariate adjusted OR a 95% Cl P for trend OR a,b 95% Cl p for trend Coffee (cups/days).005.034 0 1.0 1.0 < 1 1.4.86-2.4 1.4.84-2.4 1-2.75.46-1.2.83.49-1.4 1-2.75.46-1.2.83.49-1.4 > 2.51.30-.87.56.31-1.0 Caffeine (mg/day) <.001 <.001 < 49 1.0 1.0 49 to 141.77.49-1.2.78.49-1.3 142 to 199.74.43-1.3.72.41-1.2 200 to 372.60.36-1.0.62.35-1.1 373.30.17-56.31.16-.61 Rulh et al, Gastroenterology 2005

TESTS HEPATIQUES Message des différents travaux Association dose-dépendante Association plus marquée chez les sujets à risque (OH, BMI) Association limitée au café Klatsky AL, Arch Intern Med 2006 Casiglia E, Eur J Epidemio 1993

Café et fibrose hépatique Freedman USA 2009 Cohorte Fibrose (et Hépatite C 766 Cohorte Oui, seuil de 3t/j sa progression) (biopsie) 766/3.8 ans Modi USA 2010 Transversale Fibrose F> 2 Hépatopathie 177 Oui, seuil 2,25 t/j biopsiée Ong Hong-Kong 2011 Transversale Fibroscan > 2 VHB 1045 Non Carrieri France 2010 Transversale Fibrose F > 2 Co-infection 601 Oui seuil 3 t/j (biopsie) Molloy USA 2012 Transversale Fibrose F > 2 Foie gras 180 126 à échographie Oui? (biopsie) normale Anty France 2010 Transversale Fibrose F 2 Chirurgie 195 Oui bariatrique Bamba USA 2012 Transversale Fibrose Stéatopathie 782 Oui, si HOMA < 4 métabolique Anty, revue HépatoGastro 2013

Consommation de café et fibrose hépatique 177 patients avec biopsie hépatique (121 HCV +/177) Association observée uniquement pour le café Association observée pour HCV+ et HCV- Modi, Feld et al, Hepatology 2010

CIRRHOSE Cohorte de 125580 sujets Nord-américains sans maladie hépatique connue (1981-1995) 330 vont développer une cirrhose Risques relatifs ajustés de cirrhose en fonction de la consommation de café ou de thé Sujet avec cirrhose Café ou, tasses/j Alcooliques Non alcooliques Association dose-dépendante Jamais ou rarement 1,0 1,0 <1 0,7 (0.4-1,1) 1,2(0.6-2,2) 1-3 0.6(0,4-0,8) 1,3(0,8-2,1) 4 0,2(0,1-1,4) 0.7(0,4-1,3) Association uniquement observée pour la cirrhose alcoolique Par tasse/jour 0,8(0,7-0,9) 0,9(0,8-1,0) Thé Jamais ou rarement 1,0 1,0 < 1 0,6(0,4-1) 1,0(0.7-1,7) 1 1,0(0,7-1,5)) 1,1(0,7-1,7) Pas d association entre risque de cirrhose et consommation de thé Par tasse/jour 0.9(0.8-1,1) 1,0(0,9-1,2) Klatsky AL et al, Arch Intern Med 2006

NAFLD Anty et al 2012 Cross- Sectional 195 France Regular but not espresso coffee protective against liver fibrosis in patients with NAFLD Birerdinc et al 2011 Cross- Sectional 1782 USA Caffeine associated with a lower risk of NAFLD Catalano et al 2010 Case- Control 157 153 Italy Coffee inversely related to severity of NAFLD Gutièrrez- Grobe et al 2012 Case-Control 57 73 Mexico Coffee protective against NAFLD Molloy et al 2012 Cross- Sectional 306 USA Coffee caffeine associated with a significant reduction in risk of fibrosis among NASH patients

NAFLD N=306, IMC moyen 30, PBH 4 groupes : contrôles, stéatose, NASH minime, NASH sévère Molloy JW et al, Hepatology 2012

Consom (ml) NAFLD P=0.0016 Cafféine Café Molloy JW et al, Hepatology 2012

Variables OR 95%Cl Pvalue ASAT 1.039 1,004-1,076 0.029 CAFFEINE (régular café) 0,752 0,578-0,980 0.034 HOMA 0,993 0.955-1,032 0.706 NAFLD 195 OBESES MORBIDES NASH 2,413 1.007-5,782 1.048 SYNDROME METABOLIQUE 1,253 0,622-2,527 0,528 FACTEURS ASSOCIES à FIBROSE > = F2 Analyse multivariée Anty et al, Journal of Hepatol 2012 Variable Fibrosis < F2 Fibrosis F2 p value (n=127) (n=68) Total caffeine (g/wk) 2.55 +/- 2.52 1.98+/-2.04 n.s. Number of espresso/wk 10.0+/- 16.5 11.4+/-19.3 n.s. Quantity of espresso 578.3+/-986.5 682.1+/-1157.8 n.s. consumed (ml/wk) Caffeine from espresso 0.96+/-1.64 1.14+/-1.93 n.s. ml/wk Quantity of regular coffee 1441.7+/-2889.9 575.4+/-1254.5 <0,01 (g/wk) Caffeine from regular coffee 1.00+/- 2.02 0.40+/-0.88 n.s. (g/wk) Caffeine from tea and 0.29+/-0.41 0.25+/-0.32 n.s.

Hépatite chronique C - Fibrose 766 patients de la cohorte HALT-C (fibrose avancée et cirrhose, non répondeurs au traitement peg IFN-ribavirine), suivis prospectivement pendant 3,8 années Association inverse entre consommation de café et progression de la maladie Pas d association retrouvée avec la consommation de thé Freedman ND et al, Hepatology 2009

Hépatite chronique C - réponse au traitement 885 patients HCV + (F3-F4) retraités par PegIFN-α2a 180 mcg/sem + ribavirin 1000-1200 mg/j, Lead-in phase étude HALT-C Aucune <1 (n=253) 1-2 (n=367) 3 (n=132) p RVP (%) 45.7 44.7 57.1 72.7 < 0.0001 RVS (%) 11.3 12.7 20.7 25.8 < 0.0001 Freedman ND et al, Gastroenterology 2011

CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE Relation indépendante de l origine de la cirrhose Bravi F et al, Hepatology 2007

HEPATO-PROTECTION?? CAFEINE POLYPHENOLS DIPERTENES KAWEOL CAFESTOL v V ANTIFIBROSANT ANTIOXYDANTE ANTIINFLAMMATOIRE ANTIPROLIFERATIVE INH GTGF Facteur de croissance Risque cardiovx Risque cancer Maladie neurodégénérative??

TAKE HOME MESSAGES Consommation de café («régular coffee») associée à: transaminases et GGT plus basses risque diminué de cirrhose risque réduit de carcinome hépatocellulaire une meilleure survie Mécanismes d action peu connus Association dose-dépendante retrouvée de manière répétée En attendant des études randomisées contrôlées, il est logique d encourager la consommation de 3 tasses de café/jour à nos patients

Symposium Gestion Fiscalité Retraite Dr Jean-Luc Friguet Les grands messages de l année 2013 en hépatologie Dr Patrick DELASALLE (Grasse) Vendredi 6 décembre 2013 Page 1

Vendredi 6 décembre 2013 Page 2 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie Impact Factor médecine Vendredi 6 décembre 2013 Page 3

Forum Hépatologie Impact Factor Gastro Vendredi 6 décembre 2013 Page 4

Forum Hépatologie Mortalité Foie Alcool TRANSPLANTATION Vendredi 6 décembre 2013 Page 5

Forum Hépatologie Incidence Cancer du Foie Vendredi 6 décembre 2013 Page 6

Vendredi 6 décembre 2013 Page 7 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie 45 65 Vendredi 6 décembre 2013 Page 8

RVS12 (%) Forum Hépatologie Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude S0 S12 S24 100 80 60 40 20 RVS12 90 % 89 % NEUTRINO 96 % 100 % n = 327 PEG-IFN + RBV + SOF RVS12 0 295/327 261/292 27/28 7/7 Total Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 Vendredi 6 décembre 2013 Page 9

RVS12 (%) Forum Hépatologie n = 256 n = 243 S0 Schéma de l'étude S12 S24 S36 SOF + RBV RVS12 RBV : 1 000-1 200 mg/j PEG-IFN + RBV RVS12 RVS12 FISSION RBV : 800 mg/j Etude de phase III 499 malades G2/3 naïfs 100 80 60 40 20 0 97 78 68/70 52/67 Global 98 82 Pas de cirrhose Génotype 2 SOF + RBV 91 62 Cirrhose PEG-IFN + RBV 56 102/183 110/176 58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 63 Global 61 71 34 30 Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Vendredi 6 décembre 2013 Page 10

RVS 12 (%) Forum Hépatologie Schéma de l'étude J0 S12 S24 RVS12 POSITRON n = 207 n = 71 SOF + RBV RBV 1 000-1 200 mg/j Placebo Etude de phase III, randomisée, contrôlée Malades de génotype 2 ou 3 (cirrhotiques : 15-18 %) Refus, intolérance ou contre-indication à l interféron RVS12 RVS12 Total Pas de cirrhose Cirrhose 100 80 60 40 20 0 93 % 92 % 94 % 61 % 68 % Génotype 2 Génotype 3 21 % 101/109 85/92 16/17 60/98 57/84 3/14 Vendredi 6 décembre 2013 Page 11

Forum Hépatologie FUSION Schéma de l'étude S0 S12 S16 S24 S28 RVS12 n = 103 SOF + RBV Pbo RVS12 SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines 00 80 86 94 96 100 60 78 100 80 p < 0,001 62 63 n = 98 61 SOF + RBV RVS12 60 40 20 60 40 20 30 37 19 Etude de phase III 201 malades G2/G3 en échec d un traitement par PEG-IFN + ribavirine 0 31/36 30/32 Global 25/26 23/23 6/10 7/9 Pas de cirrhose Cirrhose 0 19/64 39/63 Global 14/38 25/40 5/26 14/23 Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 2 Génotype 3 Vendredi 6 décembre 2013 Page 12

Malades (%) Forum Hépatologie Etude de phase III, randomisée, contrôlée 394 malades naïfs de génotype 1 (G1a : 56 %) F3-F4 : 30 %, IL28B non-cc : 71 % n = 264 n = 130 SMV 150 mg/j PEG-IFNα-2a + RBV Placebo PEG-IFNα-2a + RBV TGR : traitement guidé par la réponse PEG-IFNα-2a + RBV Semaines 0 12 24 PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV 48 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 72 83 % 78 % 60 % 58 % 26 % 29 % 152/183 54/90 36/46 6/23 18/31 5/17 F0-F2 F3 F4 SMV + PR PR Vendredi 6 décembre 2013 Page 13

Forum Hépatologie 100 75 50 25 RVS4 pour cohorte 2 100 100 100 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3 93,3 COSMOS sofosbuvir/simeprevir + RBV patients G1 naïfs et répondeurs nuls (n = 87), naïfs, répondeurs nuls METAVIR F3-F4 G1a : 78 % Q80K : 40 % Cirrhose : 47 % répondeurs nuls : 54 % 0 7/7 7/7 12/12 14/15 SMV/SOF 12 sem. SMV/SOF + RBV 12 sem. Naïfs Répondeurs nuls Vendredi 6 décembre 2013 Page 14

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Forum Hépatologie Patients VHC AgHBs négatifs DNA viral B PBH Vendredi 6 décembre 2013 Page 17

Forum Hépatologie 74% régression Cirrhose! Vendredi 6 décembre 2013 Page 18

Forum Hépatologie Reco EASL: Prévention transmission mère enfant TENOFOVIR 3 me trimestre Si ADN VHB > 10 6 Vendredi 6 décembre 2013 Page 19

Forum Hépatologie VIKIA DETERMINE QUICK PROFILE Vendredi 6 décembre 2013 Page 20

Forum Hépatologie ADN VHB < 2 000 UI/ml AgHBs < 2 000 UI/ml Vendredi 6 décembre 2013 Page 21

Forum Hépatologie Traitement Hépatite B chronique par interféron ADN VHB AgHBs Quanti Vendredi 6 décembre 2013 Page 22

Forum Hépatologie Transmission du VHB aux humains il y a 33 000 ans Vendredi 6 décembre 2013 Page 23

Forum Hépatologie Donneurs de sang Hollandais 26% IgG positifs 3,5% IgM positifs certains virémiques Risque immunodéprimés Vendredi 6 décembre 2013 Page 24

Forum Hépatologie Hépatite Auto-immune Arrêt du traitement deux ans après rémission clinique et biologique 88% après 5 ans Vendredi 6 décembre 2013 Page 25

Forum Hépatologie http://nafldscore.com Vendredi 6 décembre 2013 Page 26

Vendredi 6 décembre 2013 Page 27 Forum Hépatologie

Forum Hépatologie Lipides intra hépatiques Sensibilité à l insuline MD: Méditerranéen LF/HCD hypo calorique Vendredi 6 décembre 2013 Page 28

Forum Hépatologie 3 fois par semaine 1 heure 60 à 65% FC de réserve Disparition de la stéatose chez ¼ des patients Vendredi 6 décembre 2013 Page 29

Forum Hépatologie 70 000 patients coréens Durée et qualité du sommeil Vendredi 6 décembre 2013 Page 30

Forum Hépatologie Aggravation de la stéatose Hépatite aiguë si obésité ou stéatose Vendredi 6 décembre 2013 Page 31

Forum Hépatologie Cancer du colon X 10 Age moyen 39 ans Vendredi 6 décembre 2013 Page 32

Forum Hépatologie Coloscopie dès le diagnostic +++ Vendredi 6 décembre 2013 Page 33

Forum Hépatologie Aixplorer Vendredi 6 décembre 2013 Page 34

Forum Hépatologie Carvedilol = Kredex Betabloquant avec activite alpha bloquante Vendredi 6 décembre 2013 Page 35

Vendredi 6 décembre 2013 Page 36 Forum Hépatologie

Vendredi 6 décembre 2013 Page 37 Forum Hépatologie

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TRAITEMENT DU CHC en 2013 Dr Castelnau Paris

Objectifs pédagogiques - Savoir diagnostiquer un CHC - Connaître les recommandations thérapeutiques - Savoir présenter un dossier en RCP Dr Castelnau

Diagnostic Pronostic défavorable car diagnostic tardif Intérêt d une surveillance des patients à risque cirrhose : écho et AFP tous les 6 mois Le diagnostic repose sur la radiologie dynamique: - Echodoppler:hypoéchogène homogène hypervasculaire - Scanner: rehaussement au tps art. puis hypodense au tps portal ( wash out) - IRM avec injection de gadolinium:hypos ent1 hypers en T2

Wash out portal Hypervasculaire artériel

Caractérisation tumorale : critères de Barcelone (AASLD 2011-EASL 2012 modifiés)

Biopsie des nodules de CHC avant TH Suivi médian de 34 mois : récidive Biopsie+ (n = 75) Biopsie- (n = 183) p Récidive 9 % 9 % 0,53 Délai de récidive (mois) 23 (3-56) 21 (1-75 ) 0,56 Localisation de récidive Foie 4 % 3 % 0,58 Poumon 5 % 5 % 0,50 Os 4 % 3 % 0,38 Péritoine 3 % 1 % 0,42 Paroi 1 % (n = 1*) 1 % (n = 2**) 0,62 * Rapporté à biopsie ** Rapporté à radio fréquence 6 Fuks D, Clichy, AASLD 2013, Abs. 1709, actualisé

Survie (%) Biopsie des nodules de CHC avant TH Survie sans récidive Variables indépendantes de récidive 1,0 0,8 Biopsie+ 71 % HR (IC 95 %) p Invasion microvasculaire 1,84 (1,01-14,28) 0,05 0,6 Biopsie- 60 % Faible différenciation 6,18 (1,35-28,32) 0,01 0,4 0,2 p = 0,09 Nodules satellites 2,93 (1,01-8,55) 0,04 Biopsie tumeur - - 0 0 12 24 36 48 60 Mois La biopsie hépatique avant transplantation hépatique n augmente pas le risque de récidive ou d essaimage après greffe 7 Fuks D, Clichy, AASLD 2013, Abs. 1709, actualisé

Décision thérapeutique Tumeur Malade Foie Extension Localisation Etat général(oms) Comorbidités Fibrose Fonction hépatique HTP 90 % des cas : cirrhose sous jacente

AU TERME DU BILAN Etat du foie non tumoral: HTP, Child, Meld Extension tumorale: TDM thoracoabdominal: volume tumoral, invasion vasculaire biliaire, adénopathies, métastases si point d appel:tdm cérébral, scinti osseuse. Signes de mauvais pronostic Agressivité tumorale:extension vasculaire, caractère infiltrant, AFP > 1000 μg/l Evolutivité rapide: imagerie ou augmentation AFP

Prise en charge du CHC classification Barcelone (BCLC)EASL- AASLD 2012 CHC Stade 0 Stade A-C Stade D OMS 0 Child-Pugh A OMS 0-2 Child-Pugh A-B OMS > 2 Child-Pugh C Stade très précoce 1 CHC < 2 cm Carcinome in situ Stade précoce A 1 CHC ou 3 nodules < 3 cm, OMS 0 Stade intermédiaire B Multinodulaires OMS 0 Stade avancé C Invasion portale N1, M1 : OMS 1-2 Stade terminal D Résection TH RF CEL Nouvelles molecules Traitement symptomatique 30 % des patients Survie à 5 ans :50 à 70 % 50 % des patients Survie à 3 ans :20 à 40 % 20% des patients survie à 1 an: 15%

1- PETIT CHC: BARCELONE A Tumeur unique < 5 cm 2 ou 3 tumeurs < 3 cm Petit CHC Patient transplantable? (âge,comorbidités, sevrage >3 mois, AFP < 1000) Non Oui Pas de recommandation => RF ou CEL Evaluation systématique pour TH +/- Traitement d attente:.child C=>pas de traitement TH Rapidement Child B=>RF ou CEL hyper -sélective Child A=>Chirurgie, RF, CEL

1a Transplantation hépatique Traitement de la maladie causale (cirrhose): restauration fonction hépatique normale Prévention des récidives Foyers multicentriques non décelés Prévention développement nouveaux CHC

Transplantation hépatique Indications Cirrhose tout Child-Pugh Critères de Milan: Tumeur unique > 2 cm et 5 cm ou multiples < 3 dont la taille 3 cm Age 65 ans Pas d envahissement vasculaire, pas de localisation extra- hépatique Traitement d attente (Délai: manque de donneurs) Résultats La survie à 1 an et à 5 ans 90 et 70% Récidive 8%

Le nouveau Score AFP : meilleure sélection Cohorte française (1500 malades, 1988-2001) Score pronostic de récidive incluant l AFP Taille nodule (cm) Points 3 0 3 6 1 >6 4 Nombre nodule 1 3 0 4 2 Taux AFP, ng/ml 100 0 Score > 2 Score 2 100 1000 2 >1000 3 Duvoux, Gastroenterology 2012

Système d attribution des greffons en France : combinaison cirrhose et CHC cirrhose CHC T2 (tumeur de plus de 2 cm ou plus d 1 lésion) MELD 31

Indication de TH pour CHC en France Critères habituels de TH Critères de Milan (tumeur unique de moins de 5 cm ou 2 à 3 lésions dont la plus volumineuse n excède pas 3 cm, sans envahissement vasculaire, sans métastase) Accès à la Transplantation Nouveau critère: score AFP( nb, taille nodule, AFP) Accès identique quelle que soit la tumeur (tumeur réséquée, tumeur en progression sans possibilité de traitement)

Propositions de TH selon les caractéristiques du CHC CHC T 2 Score AFP > 2 score AFP 2 Traitement d attente possible Pas de TH Oui Non Tumeur contrôlée (RF/chir) Tumeur contrôlée (CEL) ou non contrôlée Pas de TH Accès TH 6-12 mois Accès TH 6 mois

1b - Résection chirurgicale Indications Cirrhose Child Pugh A 1 seul nodule tumoral, localisé unifocal bilirubinémie normale, ALAT < 2 N, pas de signe d HTP Résultats Survie à 5 ans est de 70% Survie sans récidive : 30 %

Intérêt de déterminer des facteurs prédictifs de récidive Taille et nombre des nodules Taux AFP élevé: associé à risque de récidive accru Caractère bilobaire des tumeurs Mauvaise différenciation tumorale Envahissement vasculaire microscopique Profil moléculaire des tumeurs? Yao et al, Hepatology 2001;Figueras et al, Livertranspl 2001; Tamura et al, ArchSurg2001; Iwatsuki et al, J AmCollSurg 2000; Perezet al, TranspProc 2003; Fayet et al, GastroenterolClin Biol2006; Hemminget al, AnnSurg2001; Cilloet al, AnnSurg2004

1c Traitement local Radiofréquence (ou alcoolisation) Indications Cirrhose Child A-B les tumeurs < 3 cm et unifocales ou avec un petit nombre de nodules Résultats Equivalent à la résection chirurgicale pour nodule < 3 cm

Radiofréquence AVANT APRES

Radiofréquence (RF) Réponse complète T < 3 cm > 90% Mortalité : 0 0,3 % Morbidité : 10 15 % Survie 5 ans : 70% Survie sans récidive 5 ans: 30% Stigliano. Cancer treat Rev 2007

Contre-indications de la RF -Tumeur non visible en échographie -Tumeur sous capsulaire, à proximité d une VB -Troubles de la coagulation ( TP< 50%, plaquettes < 50000) -Ascite, Dilatation VB, anastomose BD

Complications de la RF - Fièvre: 2-3 jrs - Douleurs: 25% - Hémorragie, hémobilie - Angiocholite, Abcès - Dissémination tumorale

Nouvelle technique de RF «No Touch» Radiofréquence multipolaire En péri tumorale Pas d effraction tumorale Diminue le risque de dissémination Augmentation des marges de sécurité

2 - CHC INTERMÉDIAIRE: BARCELONE B Tumeur unique > 5 cm Plus de 3 tumeurs Tumeur infiltrante CHC intermédiaire Oui? Patient transplantable? Non Non TH envisageable si : Score AFP 2 (AFP<1000) Child A, B CEL si pas IHC Options: Sorafenib Essai thérapeutique Child C Recommandations: Traitement symptomatique Traitement étiologie :OH,Virus Suivi clinique Réévaluation à 3 mois Reste Child C => Traitement symptomatique

2 a - Chimioembolisation

2 a-chimio-embolisation lipiodolée (CEL) : technique Cathétérisme sélectif de l artère hépatique qui alimente la tumeur Mélange de 70 mg de doxorubicine ou cysplatine et de 10ml lipiodol Réaliser une émulsion homogène Compléter par embolisation avec des fragments de Gélatine résorbable (Curaspon)

L embolisation Permet d obtenir une nécrose ischémique tumorale Augmente la concentration locale de l agent de la chimiothérapie Entraîne une hypoxie tumorale

Contre-indications de la CEL Child C OMS >2 Ascite Bili > 50 umol Plaquettes < 50000 Thrombose portale étendue Anastomose bilio-digestive

Complications de la CEL Fièvre, douleurs, vomissements:15-50% Sévère : 5 % - IH ( child B-C) - Abcès hépatique - Nécrose biliaire - Ischémie hépatique - extra hépatiques : cholécystite ischémique, Hémorragie digestive, EP, I splénique

2 b - CEL aux billes chargées Le principe repose sur une injection hypersélective de microparticules sphériques (billes) calibrées préalablement remplies d une drogue cytostatique L'intérêt potentiel: augmenter l'efficacité anti-tumorale diminuer le relargage systémique de la chimiothérapie Deux types de microbilles chargeables sont actuellement disponibles HepasphereR (Biosphere) DC-BeadR (Biocompatibles/Terumo)

Imagerie après CEL DC-Bead

3 CHC évolué : Barcelone C CHC Stade 0 OMS 0 Child-Pugh A Stade A-C OMS 0-2 Child-Pugh A-B Stade D OMS > 2 Child-Pugh C Stade très précoce 1 CHC < 2 cm Carcinome in situ Stade précoce A 1 CHC ou 3 nodules < 3 cm, PS 0 Stade intermédiaire B Multinodulaires PS 0 Stade avancé C Invasion portale N1, M1 : PS 1-2 Stade terminal D Résection TH RF CEL Nouvelles molecules Traitement symptomatique 30 % des patients Survie à 5 ans :50 à 70 % 50 % des patients Survie à 3 ans :20 à 40 % 20% des patients survie à 1 an: 15%

3 a Antiangiogéniques Tumeur hypervasculaire; chimiorésistante L angiogènese est impliquée dans le développement du cancer à plusieurs niveaux (croissance, la migration et la morphogénèse des cellules endothéliales vasculaires et l augmentation de la perméabilité vasculaire) surexpression des récepteurs de VEGF corrélée à la progression et la survie dans le CHC

Raf Thérapies multicibles Tumor cell Endothelial cell Paracrine stimulation PDGF-β VEGF EGF/KIT/Flt-3/ RET X Raf X X MEK ERK Ra s Nucleus Apoptosis EGF PDGF VEGF Proliferation Survival X Sorafenib PDGFR-β Apoptosis X X X MEK ERK Nucleus Ras X VEGFR-2 Angiogenesis Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099 109

Survival Probability Survival Probability SURVIE: ETUDES SHARP et ASIA-PACIFIC 1.00 0.75 0.50 SHARP 1 Sorafenib (n=299) Median: 10.7 months 95% CI: 9.4-13.3 Placebo (n=303) Median: 7.9 months 95% CI: 6.8-9.1 1.00 0.75 0.50 Asia-Pacific 2 Sorafenib (n=150) Median: 6.5 months 95% CI: 5.6-7.6 Placebo (n=76) Median: 4.2 months 95% CI: 3.7-5.5 0.25 0 0 HR (S/P): 0.69 95% CI: 0.55-0.87 P=0.00058 4 8 12 16 20 Months from Randomization 0.25 0 0 HR (S/P): 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 4 8 12 16 20 Months from Randomization 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 2. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.

Sorafenib: Néxavar et CHC Traitement palliatif augmentant de 3mois la médiane de survie des malades atteints de CHC évolués non éligibles pour la CEL ou récidivants Child-Pugh A et OMS 2 CI : I cardiaque, plqt < 60000, TP< 35%, Bili > 50μmol 400 mg x 2 en dehors des repas

Le sorafenib induit des modifications de la vascularisation tumorale A B AVANT TRAITEMENT APRES 3 MOIS DE TRAITEMENT PAR SORAFENIB

Photos : C. Robert. Dermatologie IGR Villejuif, L. Mortier Dermatologie CHU Lille

Stratégies Thérapeutiques : Aujourd hui-demain Décisions thérapeutiques en fonction du stade de la tumeur, de la fonction hépatique, et de l état du patient et des comorbidités Stades précoces BCLC A Transplantation hépatique Chirurgie Ablation locale Stades intermédiaires BCLC B Traitements Loco-regionaux Stades avancés BCLC C Sorafenib

Intégration des Traitements Systémiques dans la Prise en Charge Multidisciplinaire du CHC Traitement palliatif «validé» Situation adjuvante Situation néoadjuvante " Atténuer les symptômes Améliorer la survie Diminuer le taux de récidive après résection curative de la lésion primitive Améliorer le contrôle local et le taux de résection réussie

Association Sorafenib + CEL La CEL bloque l artère nourricière principale de la tumeur. Le CHC maintient sa croissance grâce au petits néo-vaisseaux non bloqués La CEL entraine une augmentation des facteurs pro-angiogéniques (VEGF et FGF) Le taux de VEGF après CEL corrélé avec la progression et les métastases du CHC est un facteur prédictif indépendant de survie Li et al. W J Gastro 2004, Sergio et al. Am J Gastro 2008

Sorafenib + CEL : Etudes cliniques Étude Type N Résultats Commentaire Qu et al. II R 45 CEL+S 45 CEL SG: 27 mois SG: 17 mois (P = 0.001) CEL classique (Oxalipatin, 5-FU, Epirubicine) Nombre de séance non précisé Moment de début du sorafenib non précisé Sansonno et al. II R 31 CEL+S 31 CEL+P TTP: 9.2 mois TTP: 4.9 mois (p<0,001) CEL Classique (Doxorubicine) 100% des patient VHC+ SG: non étudié Park et al. II 50 CEL+S TTP: 7,1 mois PFS: 6,1 mois CEL classique (Doxorubicine) Sorafenib débuté à J3 Sieghart et al. II 15 CEL+S SG: 10 Étude arrêté précocement (Tox). Ininterprétable Kudo et al. III R 229 CEL+S 229 CEL+P SG: 29,7 mois SG: NE (P = 0,79) TTP: 5,4 mois TTP: 3,7 mois P = (0,252) CEL classique ( epirubicine, cisplatine, doxorubicine) 17% ttt complet de Sorafenib (Vs 90% Placebo) Sorafenib débuté très à distance de le CEL (> 1 mois) Pawlik et al. II 35 CEL + S RO: 58% (ESAL) CEL DC Beads Sorfenib débuté 1 semaine avant Leoncioni et al. II R 154 CEL +S 153 CEL + P TTP: 6 mois TTP: 5,9 mois SG: non atteints CEL DC Beads (Doxorubicine) Le but principal a été atteint avec une amélioration (HR = 0,797, p = 0,072) Qu; BMC Cancer 2012 Lencioni, ASCO GI 2012 Pawlik; JCO 2011 Sieghart; Eur Radiol 2012 Park et al. J Hepatol. 2012 Sansonno; Oncologist 2012 Kudo; Eur J cancer 2011

YTTRIUM-90 microspheres 3 b - Radioembolisation Particules de 20-40 μm émettant des β- radiations, délivrées via les artères hépatiques Pénétration moyenne tissulaire: 2.5 mm (maximum 11 mm). Irradiation 40 X > radiothérapie conventionnelle

Tolérance - Indications Tolérance: - Meilleur que CEL - Asthénie, douleurs abd, fébricule transitoires - Toxicité des organes : vésicule, estomac, poumon Résultats - Etudes rétrospectives ou prospectives - Salem ( 2011) 245 patients rétrospectifs CEL/RE: BCLC A-B sans TP: survie médiane NS (17-20 mois) Indications? - Mauvais candidat à CEL ( Thrombose porte) - Patient qui progresse après CEL ou SORA - Downstaging

PROTOCOLES THÉRAPEUTIQUES en cours ARMCENVIN :RF no touch vs RF classique: récidive locale et à distance( < 3 nodules 4 cms) BIOSHARE: TTT néoadjuvant : 4 semaines de Nexavar en préchirurgie (Bi-centrique) SARAH: la radio-embolisation vs sorafenib: CHC avancé:bcl-c non opérables / non RF, multifocaux, +/-Envahissement portal ou patient en récidive après chir ou RF ou 2 CEL ; OMS 0-1 Bili < 50 umol plq > 50000, CHILD A-B7 (Coordination Beaujon, 260 inclus en France)

CONCLUSIONS ( 1) Prise en charge multidisciplinaire (hépatologue, radiologue, chirurgien, oncologue) : intérêt d une évaluation précise du CHC et du malade pour RCP Modification de la prise en charge des petits CHC: - Résection ou RF si petite T - Transplantation hépatique: pénurie d organe indication en pleine évolution: score AFP Intérêt des traitements d attente

CONCLUSION (2) CHC intermédiaire : CEL, DC-BEAD CHC évolué: SORAFENIB, RADIOEMBOLISATION? Les ANTIANGIOGENIQUES : - CHC avancé - Avenir dans les traitements adjuvants et néo-adjuvants.

VIRUS B en 2013: Treat or not? Dr Michèle POUTEAU Epinay sur seine

VIRUS B en 2013: Treat or not? Objectif pédagogique Connaitre - Les indications du traitement chez le malade infecté par le virus de l hépatite B (VHB) - Les modalités du traitement - Précautions à prendre chez certains malades: le cirrhotique, l immunodéprimé et la femme enceinte

En France Hépatite chronique B 300.000 porteurs chroniques 3 ème cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire Mortalité: 1500 / an <150.000 dépistés 15.000 patients traités 1500 nouveaux traités par an Problème de santé mondial: 350 millions de porteurs chroniques du VHB InVS 2005

Qui traiter ou ne pas traiter? La réponse est dans l histoire naturelle de l hépatite chronique B...

HEPATITE CHRONIQUE B Histoire naturelle MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

HEPATITE CHRONIQUE B Histoire naturelle 5 phases de l hépatite chronique B MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

Qui ne pas traiter? 2 types de malades atteints d hépatite chronique B: - le patient immunotolérant - le porteur inactif... Pourquoi?

Qui ne pas traiter? Parce que -Maladie hépatique bénigne -Non fibrosante -Risque de complications quasiment nul

Qui ne pas traiter? - le patient immunotolérant - le porteur inactif... Diagnostic?

Patient immunotolérant (1) Définition du statut d immunotolérant: - AgHBe positif - Transaminases normales ou peu élevées - 6 log < ADN VHB < 12 log + Examen clinique / échographie: normaux < 30 ans EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Patient immunotolérant (2) - Peu ou pas de lésions nécrotico inflammatoires - Absence de fibrose Sauf PBH? NON -âge > 30 ans -ALAT > N -histoire familiale de cirrhose ou d hépatocarcinome EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Patient immunotolérant (3) Risque très faible de perdre l AgHBe Très contagieux Evolution nulle ou lente de la fibrose - pronostic bon à court et moyen terme - long terme: risque de passage à HCA CAT : Pas de traitement mais surveillance +++ avec dosage ALAT + ADN VHB / 3 mois EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Qui ne pas traiter? - le patient immunotolérant - le porteur inactif... Diagnostic?

Porteur inactif du VHB (1) Affirmer le statut de porteur inactif : - AgHBe négatif - ALAT normales - ADN VHB indétectable ou < 2 000..< 20 000 UI/ml* par dosages ALAT + ADN / 3 mois pendant > 1 an + Absence de signes de maladie chronique du foie + Absence de fibrose (méthodes d évaluation non invasive mais fiabilité imparfaite) EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Porteur inactif du VHB (2) Diagnostic parfois difficile - ADN VHB < 2000 et ALAT élevées: cause? - Hépatite chronique active AgHBe négatif avec une activité fluctuante PBH nécessaire EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Porteur inactif du VHB (3) Diagnostic du porteur inactif Intérêt de la quantification de l AgHBs?

AgHBs log 10 IU/mL AgHBs et ADNccc Titre AgHBs sérique et quantité ADNccc sont associés aux stades de l infection AgHBs ADNccc 7 6 AgHBe+ AgHBe- 5 4 3 2 1 0 Immuno Immuno CAH Inactive tolérant clearance carriers AgHBs marqueur «suppléant» de l ADNccc Nguyen T. et al. J Hepatol 2010;52;508 Jaroszewicz. et al. J Hepatol 2010;52;514 Chan et al Hepatology 2010;52:1232 Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A

Log 10 IU/ml AgHBs et Porteur inactif du VHB 6 5 Titre initial d AgHBs p<0,001 4 3 3.252 ± 0.958* 3.671 ± 0.702* 2 1 0 Porteurs Inactifs Hépatite chronique active n=76 n=89 *Moyenne ± ET Martinot et al. AASLD 2010

Identification du porteur inactif Patients AgHBe négatif: génotype D Prédiction du portage inactif Titre de l AgHBs Titre de ADN VHB <1000 UI/mL <2000 IUI/mL Sensibilité 91.1% Spécificité 95.4% VPP 87.9% VPN 96.7% Brunetto et al. Gastroenterology 2010;139:483

Porteur inactif du VHB (4) Intérêt du dosage quantitatif de l AgHBs: Porteur inactif du VHB: Taux d AgHBs <1000 UI/ml - Outil complémentaire en association avec charge virale - Dosage fiable, remboursé sécurité sociale

Porteur inactif du VHB (5) Pronostic à long terme favorable: Très faible risque de cirrhose et de CHC Perte de l AgHBs avec séroconversion: 1-3% / an Evolution possible vers une HCA AgHBe négatif Surveillance ALAT et ADN / 6 mois toute la vie EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Qui traiter? Hépatite chronique B active Cas particuliers: Le cirrhotique Le traitement préemptif La femme enceinte

Qui traiter et comment? Journal of Hepatology 2012;57:167 185.

Objectifs du traitement (1) Inhibition de la multiplication virale Réduire au maximum et de façon durable l ADN VHB idéalement au dessous du seuil de détection des tests de PCR en temps réel (10-15 UI/ml) Patients AgHBe positif: séroconversion HBe durable Pour tous les patients: négativation de l AgHBs +/- séroconversion HBs EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Objectifs du traitement (2) Inhibition de la multiplication virale Améliorer la qualité de vie et la survie: - diminuer activité et progression de la fibrose - prévenir les complications:.décompensation cirrhose.carcinome hépatocellulaire (CHC) EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

ADN VHB et Incidence du CHC Étude R.E.V.A.L.-HBV: 23 820 sujets recrutés entre 1991-1992 et suivi jusqu à 2004 à Taiwan, 3 342 AgHBs positif génotype B ou C à l inclusion; 327 cirrhoses et 164 HCC au cours du suivi. Incidence CHC en fonction du titre ADN VHB Incidence cumulée du CHC en fonction de l âge de la perte de AgHBs ADN VHB <10 4 10 4-10 5 10 5-10 6 >10 6 Chen et al. JAMA 2006;295:65 Yang et al. The Lancet Oncology 2011;12:568. Zhou et al. Virology Journal 2012;9:19 2008:135:1192 Yuen et al Gaastroenterology

Indications du Traitement 1. Indication semblable pour HCA AgHBe + ou AgHBe 2. Indication dépend de: - ALAT - ADN VHB - sévérité de la maladie hépatique EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Patients avec Indications du traitement 1) ADN VHB > 2 000 UI/ml + 2) ALAT > N + 3) Activité modérée à sévère et/ou au moins Fibrose modérée = score METAVIR > A2 et/ou F2 EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Indications du traitement Patients avec 1) ADN VHB > 2 000 UI/ml + 2) ALAT > N + 3) Activité modérée à sévère et/ou PBH au moins Fibrose modérée = score METAVIR > A2 et/ou F2 (méthodes non invasives de fibrose en cours de validation) EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Indications du traitement Prendre en compte: -l âge, l état général, -les ATCD familiaux de cirrhose ou de CHC -l existence de maladies extra hépatiques -le désir de grossesse EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Indications du traitement et PBH PBH non obligatoire avant traitement** 1) Chez les malades dont le diagnostic d HCB est quasi certain: - ALAT > 2 N et ADN VHB > 20 000 UI/ml - en l absence de comorbidités 2) Ou en cas de diagnostic évident de cirrhose **méthodes non invasives de fibrose utiles EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Hépatite chronique B: Quel traitement? Traitement Dénomination commerciale Posologie et mode d administration Lamivudine (LVD) (1) Zeffix cp, voie orale : 100 mg par jour. Adéfovir (ADV) (2) Hepsera cp, voie orale : 10 mg par jour. Interféron pégylé α 2a (IFN α 2a) Pegasys Entécavir (ETV) Baraclude Injection de 180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines. cp, voie orale : 0,5 mg / 1 mg une fois par jour. Solution buvable : 0,05 mg/ml. Ténofovir (TDF) Viread cp, voie orale : 245 mg une fois par jour. Les plus efficaces avec une barrière génétique de résistance élevée

Hépatite chronique B: Quel traitement? Avantages et inconvénients IFN PEG Efficacité Antiviral modéré + immuno-modulateur Analogues (ANs) ETV et TDF Antiviral puissant Mutation de Résistance absence Rare TDF: 0% / ETV: 1,2% Tolérance médiocre bonne Durée de traitement 48 Sem Illimitée? Administration Sous cutanée Per os Contre indication Cirrhose décompensée Femme enceinte

Résultats chez les patients AgHBe positif PEG IFN-2a* ENTECAVIR** TENOFOVIR*** Dose 180 mg 0.5 245 mg ADN VHB indétectable (%) 7 à14 (1) 67 (2) 76 (2) 94 (3) 97 (3) Séroconversion HBe (%) 32 (1)(#) 21 (2) 21 (2) 56 (3) Perte Ag HBs (%) 3 à 7 (1) 2 (2) 3 (2) 11 (3) (1) IFN PEG: Réponse évaluée 6 mois après un traitement de 12 mois (2) ANs: réponse à 12 mois de traitement (3) ANs: réponse à 5 ans de traitement *Lau et al. N Engl J Med 2005 **Chang TT et al. N Engl J Med 2006 ***Marcellin et al. N Engl J Med 2003 (# ) Séroconversion HBe plus stable sous IFNPEG

Patients (%) Patients (%) Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la «vraie vie» étude de cohorte S-COLLATE 1 849 patients inclus jusqu à mai 2013, traitement 48 sem. PEG-IFNα-2a 612 patients inclus en Europe (182 AgHBe+, 430 AgHBe-) 80 Réponse chez les patients AgHBe+ 76 10 9 60 40 20 19 27 26 47 51 17 28 29 8 6 4 2 4 5 0 Séroconversion HBe ADN VHB < 2 000 UI/ml Réponse combinée (ADN VHB < 2 000 UI/ml + perte AgHBe) 0 Perte AgHBs S48 Suivi 6 mois Suivi 12 mois Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé

Résultats chez les patients AgHBe négatif PEG IFN-2a ENTECAVIR (ETV) TENOFOVIR (TDF) Dose 180 mg 0.5 245 mg ADN VHB indétectable (%) 20 (1) 90 (2) 90 (2) à 5 ans 99 (3)(#) Perte Ag HBs (%) 3 à 7 (1) à 5 ans 12 rare rare 1 IFN PEG: Réponse évaluée 6 mois après un traitement de 12 mois 2 ANs: réponse à 12 mois de traitement 3 ANs: réponse à 5 ans de traitement # amélioration histologique

Hépatite Chronique B: Quel traitement? Comment choisir entre IFN PEG et ANs? IFN PEG, pour qui? Patients AgHBe + avec facteurs prédictifs de séroconversion HBe: - ALAT > 3N - ADN VHB < 2 x 10 6 UI/ml «Quantification Ag HBs» : nouveau marqueur?

Patients (%) Patients (%) Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la «vraie vie» : étude de cohorte S-COLLATE Le titre AgHBs à l inclusion est prédictif de la réponse virologique 100 Patients AgHBe+ 100 Patients AgHBe- 80 80 77% 60 40 43% 60 40 40% 20 10% 20 0 ADN VHB < 2 000 UI/ml + perte AgHBe 6 mois post traitement 0 ADN VHB < 2 000 UI/ml 6 mois post traitement n N 12 28 2 21 n N 112 146 10 25 AgHBs < 20 000 UI/ml à l inclusion AgHBs > 20 000 UI/ml à l inclusion Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé

Prédiction de la réponse à IFN PEG étude NEPTUNE Cinétique de l AgHBs chez les patients AgHBe positif sous IFN PEG * séroconversion AgHBe 57% 32% 17% 54% 26% 15% < 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml AgHBs semaine 12 < 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml AgHBs semaine 24 * séroconversion AgHBe 24 semaines post-traitement Piratvisuth et al., Neptune APASL 2010 Lau G. et al. EASL 2009; S333 Gane et al. EASL 2011 A69

Hépatite Chronique B: Quel traitement? Choisir plutôt l IFN PEG? Chez le patient AgHBe +, la quantification de l AgHBs pourrait être utilisée comme un facteur prédictif supplémentaire, de la réponse au traitement par l IFN PEG : 1) avant traitement, prédiction de bonne réponse : taux d AgHBs < 20 000 UI/ml 2) pendant le traitement, prédiction de non réponse Règle d arrêt à 12 semaines de l IFN PEG? -pas de décroissance du taux d AgHBs -ou taux > 20 000 UI/ml à la semaine 24 à confirmer arrêt du traitement ou switch

Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif? -Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe négatif, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable -Pas de lésion histologique sévère % 100 Taux ADN VHB après l arrêt du traitement 80 60 100 % 73 % 65 % 55 % 67 % 70 % 78 % ADN VHB détectable ADN VHB < LID (< 300 cp/ml) 40 20 27 % 35 % 45 % 33 % 30 % 22 % 0 n = 0 32 3 29 6 17 9 16 12 15 18 10 24 9 Mois 73 % des patients rechutent après l arrêt du traitement 22 % des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l arrêt Petersen J, AASLD 2011, Abs. 1417

Quand arrêter un traitement antiviral par les Analogues? AgHBe positif AgHBe négatif Séroconversion AgHBe-/anti-HBe+ Pas de séroconversion Arrêter le traitement 12 mois après la séroconversion** Continuer le traitement Traitement à long terme **surveillance Si cirrhose: Continuer le traitement. EASL CPG. J Hepatol 2012;57:167 185.

CAT en cas de résistance aux Analogues Si l ADN VHB augmente sous ETV ou TDF Vérifier la compliance du patient +++ Car absence de résistance sous TDF à ce jour et très faible sous ETV (1,2%) EASL Clinical Practice Guidelines, J hepatol 2012

Qui traiter? Hépatite chronique B active Cas particuliers: Le cirrhotique Le traitement préemptif La femme enceinte

Cas particulier: Le cirrhotique Objectifs: Améliorer la sévérité de la maladie Améliorer son pronostic Diminuer le risque de CHC

Cas particulier: le cirrhotique La diminution de l ADN VHB réduit l activité histologique n=348 virosupprimés Marcellin P. et al. Lancet 2013; 381: 468-75

Cas particulier: le cirrhotique La diminution de l ADN VHB réduit fibrose et cirrhose Distribution du score de fibrose (Ishak) 96% des patients ont soit une amélioration soit une absence de modification de la fibrose Marcellin P. et al. Lancet 2013; 381: 468-75

Cas particulier: le cirrhotique La diminution de l ADN VHB améliore la survie des cirrhoses décompensées Ne pas traiter trop tard Fontana R et al., Gastroenterology 2002; Sep;123(3): 719-27 Fontana et al., Liver transplantation 2002; 8 (5): 433-439

Cas particulier: le cirrhotique Indications du traitement Cirrhose compensée décompensée Traitement ADN VHB détectable ALAT > ou N URGENCE Traitement Envisager Transplantation hépatique IFN PEG ETV ou TDF ETV (1 mg) ou TDF Dépistage CHC

Cas particulier: cirrhose B et vaccinations -Risque accru d infections et d infections sévères: Infections responsables de 30 à 50% de mortalité chez le cirrhotique -Infection VHA plus sévère en cas d hépatopathie chronique (hépatite fulminante chez le patient VHB) Vento S et al. N Engl J Med 1998; 338: 286-290 Lefilliatre P, Villeuve JP. Can J Public Health 2000; 91: 168-170

Cas particulier: cirrhose B et vaccinations HAS 2007: Ne pas oublier de les vacciner - Vaccin contre l hépatite A (contrôle sérologie avant et post vaccinal) - Vaccin antigrippal - Vaccin anti-pneumococcique: 1 injection tous les 5 ans (pneumo 23)

Qui traiter? Hépatite chronique B active Cas particuliers: Le cirrhotique Le traitement préemptif La femme enceinte

Traitement préemptif avant traitement par immunosuppresseur ou chimiothérapie - Traitement préemptif si: Patient AgHBs + ou Patient AgHBs - Ac HBc + ADN VHB + - Tenofovir pendant le traitement et les 12 mois suivants EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Traitement préemptif lors d un traitement par immunosuppresseur ou chimiothérapie Chez le patient Ac HBc isolé: (AgHBs / ACHBc + / ADN VHB indétectable) Surveillance ALAT et ADN VHB / 1 à 3 mois Traitement dès que ADN positif même si ALAT N Recommandations particulières sous rituximab* *EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Probabilité de réactivation VHB (%) Réactivation du VHB sous rituximab Patients anti-hbc+ isolé (1) Etude prospective. Patients anti-hbc+/aghbs- débutant un traitement par rituximab Suivi mensuel pendant au moins 2 ans Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml, traitée par entecavir Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB 252 patients ont commencé le rituximab 40 Réactivations : 100 % dans les 9 premiers mois 86,7 % dans les 6 premiers mois 31 (12 %) AgHBs+ 221 (88 %) AgHBs- 30 Incidence cumulée : 29,3 % 20 67 (30 %) AgHBs- anti-hbc+ 154 (70%) AgHBs- anti-hbc- 10 ALAT normales pendant la réactivation 62 patients ont été recrutés pour l étude 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines La réactivation VHB chez les patients Ac anti-hbc+ est fréquente et précoce sous rituximab Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34

Probabilité de réactivation VHB (%) Réactivation VHB sous rituximab (2) 48/62 patients Ac anti-hbc + étaient également Ac anti-hbs + Réactivation VHB et Ac anti-hbs Réactivation VHB et taux d Ac anti-hbs 60 Anti-HBs- (%) 100 p = 0,015 40 20 p = 0,019 Anti-HBs+ 75 50 Titre AC anti-hbs (mui/ml) > 300 100 à < 300 10 à < 100 20 < 10 0 0 20 40 60 80 100 Semaines 0 Réactivation VHB Pas de réactivation L absence ou un titre faible d Ac anti-hbs est associé à la réactivation VHB chez les patients Ac anti-hbc sous rituximab Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34

Traitement préemptif avant traitement par immunosuppresseur ou chimiothérapie Cas particulier du RITUXIMAB Patient Ac anti HBc isolé et traité par rituximab: Indication à un traitement préemptif (Idem en cas de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques) EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Traitement HCB et grossesse En prévention de la transmission verticale: - Femmes avec charge virale élevée (ADN VHB > 10 6-7 UI/ml) - au 3 ème trimestre de la grossesse - Lamivudine ou Ténofovir - arrêt 3 à 6 mois après l accouchement EASL CPG, J Hepatol 2012; 57: 167-185

Conclusion (1) 1) Bien connaitre l histoire naturelle de HCB pour bien sélectionner les patients à traiter 2) Surveillance +++ des porteurs inactifs et immunotolérants 3) Si HCA, obtenir une virosuppression complète et prolongée pour réduire la sévérité de la maladie et améliorer le pronostic

Conclusion (2) 4) La quantification de l AgHBs est un outil supplémentaire dans la prise en charge de l hépatite chronique B 6) Penser à vacciner le cirrhotique 5) Attention au rituximab chez les patients ayant des Ac anti HBc isolés