Juin 2013 Newsletter Le globule rouge dans tous ses états Auteur Dr John Evans Médecin-Conseil SCOR Global Life Introduction Les maladies des globules rouges surviennent par manque, excès ou défaut génétique de production de ces cellules vitales. Le manque de globules rouges ou d érythrocytes se manifeste par une anémie. Selon l OMS, deux milliards d individus dans le monde seraient concernés par cette anémie et la carence en fer serait à l origine d environ la moitié des cas. L anémie correspond à une diminution anormale de la concentration de l hémoglobine dans le sang. Sa définition est variable selon l âge et le genre. Ainsi, le seuil d hémoglobine en grammes par décilitre (g/dl) est de 12,5 g/dl chez la femme non ménopausée (13 g/dl après ménopause), 13,5 g/dl chez l homme, 12,5 g/dl après 80 ans. Plusieurs mécanismes peuvent mener à une anémie : un trouble de production (l insuffisance érythropoïétique), un déficit par destruction accélérée (l hyperhémolyse) ou la perte de globules rouges (les hémorragies). Il existe également des formes mixtes d anémies dont la plupart sont la conséquence d autres maladies oncologiques, infectieuses ou inflammatoires chroniques, par exemple. Certaines anémies peuvent être diagnostiquées uniquement sur les critères d hématimétrie, c est-à-dire la numération formule sanguine : un volume globulaire moyen (VGM) < 83 femtolitres (1 x 10-15 litres) signe une microcytose ; une teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) < 27 picogrammes marque une hypochromie ; une concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) > 35 % est significative d une hyperchromie, rencontrée en particulier dans les sphérocytoses héréditaires ; un volume globulaire moyen (VGM) > 98 femtolitres traduit une macrocytose. Les défauts génétiques, responsables d anémies héréditaires, sont à l origine de maladie telle que la drépanocytose ou anémie falciforme provoquant une anémie chronique sévère par destruction des globules rouges (hémolyse). Les thalassémies sont la conséquence d autres défauts génétiques modifiant la synthèse de l hémoglobine. Certaines de ces maladies ont des retentissements modérés et réversibles sous traitement, mais elles sont toujours associées à une morbidité importante. D autres sont sévères et mettent en jeu le pronostic vital. Responsable de Publication Gilles Meyer life@scor.com SCOR Global Life SE Societas Europaea au capital de 274 540 000 5, avenue Kléber 75795 Paris Cedex 16 France RCS Paris 433 935 558 www.scor.com Valeurs normales de la lignée érythrocytaire Hématies ou érythrocytes Hémoglobine Unités Enfant (3 ans) Homme Femme Nombre en millions/mm³ ou T/l (tera/litre) g/dl g/l 4-5,2 4,5-5,7 4,2-5,2 12-14 120-140 13-17 130-170 12-15 120-150 Hématocrite % 36-44 42-54 37-47 VGM µ3 ou fl (femtolitre) 74-88 80-100 80-100 TCMH pg (picogramme) 24-30 27-32 27-32 CCMH % 28-33 32-35 32-35 Réticulocytes Nombre/ mm³ G/I (giga/l) 20 000-80 000 20-80 20 000-80 000 20-80 20 000-80 000 20-80 Source : Concours d internat en pharmacie, 8e éd. (février 2004) et Guide pratique des analyses médicales (5 e éd. Maloine).
Newsletter SCOR Global Life Insuffisance érythropoïétique - Anémie L insuffisance érythropoïétique est l inefficacité de production des globules rouges. Les syndromes myélodysplasiques des personnes âgées sont l exemple type pouvant aller jusqu à l aplasie. Les autres causes d insuffisance de production des érythrocytes peuvent être congénitales (par exemple, les thalassémies) ou acquises (les anémies carentielles). La carence en fer ou «carence martiale», de loin la plus répandue, entraîne une anémie microcytaire et hypochromique (petits globules avec manque d hémoglobine) mais ne constitue pas forcément un problème médical urgent, même à un niveau très sévère car souvent bien toléré. En revanche, la maladie de Biermer, une carence sélective dans l absorption de la vitamine B12 par le système digestif haut et responsable d une anémie macrocytaire (globules rouges de grande taille), a un pronostic plus réservé. Même après traitement et correction de l anémie, une surveillance étroite de l estomac doit être réalisée (suivi par fibroscopie œsogastrique tous les deux ans) pour la détection et le traitement précoce du cancer gastrique, complication redoutée de l anémie de Biermer. Cependant, la maladie est bénigne dès lors que sa prise en charge est bien conduite. Dans les anémies ferriprives, seule la cause du saignement ou du défaut d absorption présente une importance pronostique (causes gynécologiques, pathologies digestives, médicaments AVK, intolérance au gluten). Le pronostic des myélodysplasies est évalué selon plusieurs critères : la classification OMS, le score IPSS (International Prognostic Scoring System), la dépendance transfusionnelle ou non, l existence ou non d une thrombopénie (un taux de plaquettes < 50 000/mm 3 est un facteur pronostique très péjoratif), la sévérité de la surcharge en fer post-transfusionnelle. Les myélodysplasies ne sont que rarement observées dans le contexte de médecine d assurance. Quid du rôle pronostique de l anémie? Chez un sujet sans atteinte viscérale grave (par exemple une insuffisance cardiaque), un seuil transfusionnel d Hb à 7-8 g/dl est retenu. Le pronostic doit tenir compte de la rapidité de la chute en hémoglobine. En cas d atteinte viscérale grave, le seuil grimpe à 10 g/dl. L anémie en elle-même n a donc pas forcément un rôle pronostique propre. Le globule rouge ou érythrocyte ou hématie, produit dans la moelle osseuse, est la seule cellule du corps à présenter la forme d un disque biconcave. Celle-ci permet d offrir une surface de contact et de diffusion beaucoup plus importante qu une forme ronde. Le GR ne contient ni noyau, ni ADN, ni mitochondrie, ni organisme intracellulaire : il peut ainsi être largement rempli d hémoglobine. L hémoglobine, dont le rôle est d assurer le transport, vers les tissus, de l oxygène capté dans les capillaires pulmonaires, est formée d hème et de globine. La globine adulte est une protéine composée de quatre chaînes (deux α et deux β) comportant chacune une molécule d hème portant un atome de fer qui peut se lier à une molécule d O2. L hémoglobine est ainsi déployée dans ce tétramère autour de quatre complexes ferriques qui vont capter l oxygène. Formes chroniques d anémie L hyperhémolyse L hyperhémolyse est liée à une destruction accélérée des globules rouges. Les sphérocytoses héréditaires sont des atteintes membranaires et les plus fréquentes des formes congénitales après les drépanocytoses et les thalassémies. Les autres formes congénitales concernent les elliptocytoses et les stomatocytoses. Ce sont des maladies de bon pronostic où les seuls problèmes viennent de la splénomégalie ou de l état post-splénectomie. Les déficits enzymatiques des globules rouges rendent leur métabolisme cellulaire plus fragile. Le déficit en G6PD en est le type le plus fréquent (450 millions de personnes dans le monde). Il en existe trois types selon le degré de sévérité : les formes I très sévères (évolution vers une anémie hémolytique chronique), les types II et III dans lesquels les patients peuvent développer une anémie aiguë oxydative lors de la prise de certains médicaments et la consommation de fèves fraîches (favisme). Quand les consignes alimentaires et médicamenteuses sont respectées, les types II et III sont asymptomatiques et n ont pas un pronostic défavorable. Concernant les formes acquises, elles sont représentées par les anémies hémolytiques auto-immunes et les hémolyses paroxystiques nocturnes. Les principaux facteurs pronostiques retenus dans les hémolyses congénitales sont : une splénomégalie : la taille de la rate expose les patients à des risques de rupture (attention aux sports de combat, rugby, équitation) et, d hypersplénisme aigu ;
une splénectomie : en raison des risques de sepsis à germes encapsulés, le patient doit être vacciné contre le Pneumocoque et l Haemophilus et recourir à une antibiothérapie prophylactique. Il existe en outre un risque majoré de thrombose veineuse et d embolie pulmonaire ; une érythroblastopénie aiguë à parvovirus B19 : accident unique dans la vie des patients, elle peut entraîner une chute importante du taux d hémoglobine ; le paludisme dans les formes très hémolytiques : il entraîne un risque accru d anémie et d hémolyse ; la constitution d un cœur pulmonaire chronique postembolique chez les splénectomisés avec hémolyse persistante : elle concerne la stomatocytose, les hémoglobines instables, les déficits enzymatiques ; la constitution d une surcharge en fer grave (avec pour critère d évaluation, l augmentation de la ferritine) ; les complications des lithiases biliaires secondaires à l hémolyse. Le pronostic des hémolyses acquises auto-immunes, dépend, quant à lui, de : la durée et l intensité du traitement immunosuppresseur, de la corticothérapie en particulier ; la pathologie causale ou associée : l hémolyse peut être idiopathique ou satellite d une autre maladie. Concernant les hémolyses paroxystiques nocturnes, leur pronostic nécessite de prendre en compte : la grande variabilité de présentation et d évolution ; l utilisation de l Eculizumab (anticorps monoclonal) qui pallie le déficit des cellules sanguines ; mais de nombreux autres traitements peuvent être mis en œuvre ; la fréquence des complications thrombotiques, infectieuses et iatrogènes. La drépanocytose Cette pathologie est retrouvée dans les populations du monde entier et a une prévalence élevée dans les régions où le paludisme est endémique. En Afrique, la prévalence du trait drépanocytaire est par endroits supérieure à 30 %. On trouve aussi cette maladie en Sicile, en Grèce, au sud de la Turquie et de l Inde. Plus de 2 millions de personnes aux États-Unis sont porteuses du trait falciforme. En France, la drépanocytose constitue la première maladie génétique. De fait, la maladie représente aujourd hui un problème majeur de santé publique. Le trait drépanocytaire, forme hétérozygote de la drépanocytose, est totalement asymptomatique. Seule interdiction pour les personnes porteuses de ce trait : les séjours en altitude au-dessus de 3 000 m. De même, les personnes porteuses d une hémoglobine hétérozygote présentant les traits C, D, E sont totalement asymptomatiques. Dans ces cas, il n y a aucun risque associé. La mutation des gènes de la β globine, qui est à l origine de la drépanocytose, entraîne la synthèse d une hémoglobine anormale (HbS). La transmission génétique est autosomique récessive : le risque qu un enfant homozygote (SS) naisse de parents hétérozygotes AS est donc de 1 sur 4. Les hétérozygotes AS (trait drépanocytaire) ne sont pas atteints de syndrome drépanocytaire majeur. Les syndromes drépanocytaires majeurs β thal S S S C S Autres anémies par hémoglobinopathies congénitales Les thalassémies sont caractérisées par une anomalie quantitative de synthèse des chaînes de l hémoglobine alors que les drépanocytoses ont pour origine une altération de sa structure. L hémoglobine normalement présente dans les globules rouges est appelée hémoglobine «A». Chez les sujets atteints de drépanocytose, l hémoglobine A est en partie ou en totalité remplacée par une hémoglobine différente, l hémoglobine S, appelée aussi hémoglobine drépanocytaire. L hémoglobine drépanocytaire est capable de déformer le globule rouge qui la contient pour donner à cette cellule un aspect en faucille, appelé drépanocyte. Il perd alors sa capacité à circuler dans les petits vaisseaux sanguins, se bloque, entrave la livraison d oxygène et est détruit précocement. β+thal Sujet malade : - homozygote SS - hétérozygote SC - hétérozygote S βthal - hétérozygote Sβ+thal - AS Antilles - S Dpunjup, - S O Arab.. Sujet non malade : - hétérozygote AS - hétérozygote AC - A β thalassémie
Newsletter SCOR Global Life La drépanocytose majeure, la forme homozygote, se traduit par une déformation des globules rouges qui prennent une forme de croissant ou de faucille («falciforme»). Elle est également marquée par un renouvellement très important des érythrocytes, mais chaque patient trouve un équilibre entre leur production et leur destruction et présente un taux d hémoglobine propre. Le fait d avoir une anémie n est pas forcément un facteur de gravité, c est l évolution dans le temps de l anémie qui peut être préoccupant. Le traitement curatif disponible actuellement est l allogreffe de moelle. Les complications Les complications aiguës se manifestent par des crises vasoocclusives, des syndromes thoraciques aigus, des infections à germes encapsulés, des anémies, des séquestrations spléniques, des priapismes, des surdités et cécités, des accidents vasculaires cérébraux. La crise douloureuse est la conséquence directe de la vasoocclusion. Il s agit de la première cause d hospitalisation chez les patients adultes drépanocytaires. Le syndrome thoracique aigu est à l origine de 20 % des hospitalisations et représente la première cause de mortalité chez l adulte jeune. Une prévention secondaire des AVC est mise en œuvre par transfusion mensuelle. La néphropathie, l ulcère de jambe, l atteinte vasculaire cérébrale, l atteinte hépatique chronique, la cardiomyopathie, l ostéonécrose, la rétinopathie, la surdité font partie des complications chroniques. L atteinte rénale se manifeste par une microalbuminurie, une protéinurie, un syndrome néphrotique, une insuffisance rénale chronique évoluant sur des années (en général après 40 ans) et nécessitant des hémodialyses puis la greffe rénale. La mortalité en cas de néphropathie est plus importante si la dialyse débute à J +90 qu immédiatement après le début de la procédure, d où l intérêt d une greffe rapide. La rétinopathie proliférative a, en ce qui la concerne, bénéficié d un changement de pronostic depuis la mise en place de traitement par photo coagulation au laser. Concernant l ulcère de jambe, il est à l origine d un handicap fonctionnel important associé à un préjudice esthétique. La récidive est très fréquente et sa prévalence dépend de l anémie. Si le diagnostic est précoce, l ostéonécrose peut bénéficier d une intervention simple : la ponction réinjection de la moelle osseuse pour éviter la mise en place d une prothèse totale de hanche ou de l humérus. Cette intervention a changé le pronostic des ostéonécroses constituées. Les risques de complications aiguës, d atteinte rénale, de rétinopathie, d atteinte neurologique, d ulcère de jambe font de la drépanocytose une pathologie proche de la maladie diabétique. La prise en charge La mise en route d un traitement de fond comme le programme d échange transfusionnel, est fonction de l état de l hémoglobine. C est une intervention codifiée aujourd hui mais l hémochromatose en est la complication majeure. L autre traitement qui a fait ses preuves est l hydroxycarbamide, au long cours. L hydroxycarbamide a prouvé son efficacité dans la réduction des crises vasoocclusives et des syndromes thoraciques aigus mais également dans la réduction de la mortalité après 40 ans. Au final, la prise en charge suit cinq axes essentiels : la détection précoce et la prévention et le traitement des complications aiguës d une part, la prévention, le dépistage précoce et le traitement des complications chroniques d autre part. L instauration d un traitement de fond doit être discutée au cas par cas. Ainsi, la qualité du suivi est un facteur de meilleur pronostic. Comme pour le diabète, la prise en charge préventive améliore la survenue des complications chroniques et la survie des patients. L espérance de vie augmente régulièrement avec l amélioration de la prise en charge. Il n existe pas de facteurs prédictifs de sévérité à la naissance. Antécédents à retenir et critères de gravité proposés Le pronostic de la drépanocytose doit tenir compte d un certain nombre d antécédents : séjour en réanimation et ancienneté (un épisode aigu survenu il y a dix ans ne peut être comparé à des complications répétitives), mise en place d un programme transfusionnel au long cours (témoin d une atteinte assez importante), suivi régulier dans un centre spécialisé (critère positif), atteinte neurologique (une atteinte des gros vaisseaux est un facteur pronostic péjoratif), diminution d acuité visuelle ou auditive. La présence d une néphropathie avec altération de la fonction rénale, d une atteinte vasculaire cérébrale, l absence de suivi médical, la mise en place d un programme d échange transfusionnel au long cours, la présence d une hypertension artérielle pulmonaire peuvent être considérés comme des critères de gravité.
Newsletter SCOR Global Life Les thalassémies α et β La prévalence de l α thalassémie varie de 1/1 000 d habitants dans les pays du nord de l Europe à 1/10 dans les pays du sud. En France, environ 200 personnes présentent une forme nécessitant une prise en charge clinique (hémoglobinose H). On estime, d autre part, à 100 000 par an le nombre d enfants dans le monde naissant avec une forme grave de β thalassémie et autant pour les formes cliniques d α thalassémies. Les thalassémies sont dues à des mutations ponctuelles (altérations des gènes de globine α ou β) qui abolissent ou diminuent la synthèse de la chaîne de l hémoglobine. Plus de 400 mutations ont été identifiées. La sévérité du désordre est fonction du type de la mutation. Les traits α et β thalassémiques sont également totalement asymptomatiques et sans pronostic défavorable. Dans l α thalassémie, les chaînes α sont produites en plus petite quantité, ce qui conduit à l impossibilité de fabriquer suffisamment d hémoglobine. En cas de β thalassémie, les chaînes β sont produites en quantité insuffisante ou nulle (selon la mutation), cela provoque également une production insuffisante d hémoglobine mais l excès relatif de la chaîne α constitue un problème dans la β thalassémie. Il existe trois classes de β thalassémie selon le type de mutation et le phénotype du patient : majeure, mineure (sans conséquence sur le pronostic vital) et intermédiaire. Hétérogénéité de survie de la thalassémie majeure A B Probabilité de survie Probabilité de survie sans complications 1.00 0.75 0.50 0.25 85-97 80-84 p = 0.042 0.00 0 5 10 15 20 25 30 Age (années) 1.00 0.75 0.50 0.25 85-97 80-84 75-79 75-79 70-74 70-74 p < 0.00005 0.00 0 5 10 15 20 25 30 Age (années) Schéma A : courbes de survie, à partir de la naissance, de patients nés après 1970, sous-divisées par cohorte de naissance. Schéma B : survie sans complications par cohorte de naissance. Les patients nés plus tard ont une meilleure probabilité de survie sans complications, et ont développé leur première complication plus tard, bien qu une estimation au-delà de 15 ans ne soit pas disponible pour la cohorte née en 1985 ou après. L hypogonadisme n est pas pris en compte dans les courbes. Sources : Borgna Pignatti et al., Haemathologica 2004. α thalassémies Génotype Phénotype Hb Bart s Hématopoièse αα/αα Normal Normale αα/α- Porteur silencieux Normale αα/-- (10 % Asie) α-/-α (7 % Afrique) α-/-- Thal majeure Thal Interm. Thal mineure Sévérité ++++ ++ + Splénomégalie ++++ ++ à +++ 0 à + Anomalies osseuses ++ à ++++ 0 à ++ 0 Taux Hb <7g/dl 7-10g/dl >10g/dl Hypochromie ++++ +++ ++ Microcytose +++ ++ + Erythroblastose sanguine Trait α thal 2-10 % (NN) Anémie microcytaire modérée HbH 5-40 % HbH 20-40 % (NN) Anémie hémolytique variable --/-- Hydrops fetalis 100 % Létal β thalassémies +++ 0 à + 0 à + Réticulocytes Normaux N Thalassémies majeures : les bases du traitement La thalassémie majeure est une forme sévère et précoce (dès les premiers mois de vie) de β thalassémie. Les sujets qui en sont atteints présentent un taux faible d hémoglobine, inférieur à 7 g/dl. La base du traitement consiste à traiter l anémie par transfusions régulières ce qui peut entraîner une surcharge en fer secondaire. L élément clé du pronostic Une surcharge en fer peut entraîner de multiples complications : cirrhose, cardiomyopathie, atteintes endocriniennes (diabète, hypothyroïdie, etc.). L IRM permet de visualiser les dépôts de fer dans le foie, le cœur. La prise en charge de l hémochromatose est un élément clé dans le pronostic. Elle se traduit par la nécessité d un traitement chélateur bien mené dès l enfance. Le risque de survenue des complications étant corrélé à l importance du taux de ferritine ; une ferritinémie > 2 500 mg/l est un facteur de pronostic péjoratif.
Newsletter SCOR Global Life Les polyglobulies L excès de globules rouges ou polyglobulie est beaucoup moins répandu mais difficile à chiffrer sur le plan épidémiologique de par ses origines primitive ou secondaire. L incidence de la polyglobulie vraie varie entre 5 et 20 cas par million d individus et par an. La polyglobulie est caractérisée par une élévation des seuils d hémoglobine > 15,5 g/dl chez la femme non ménopausée et > 16,5 g/dl après ménopause, > 17 g/dl chez l homme. Son diagnostic est évoqué quand l hématocrite est supérieur à 52 % chez les hommes, à 48 % chez les femmes. Dans la mesure où ce paramètre dépend du volume plasmatique, le diagnostic de certitude nécessite la mise en évidence d un excès vrai en masse de globules rouges, masse érythrocytaire totale rapportée aux Kg de poids maigre : taux > 36 ml/kg chez les hommes, > 32 ml/kg chez les femmes. Ceci est généralement fait par la détermination isotopique du volume globulaire total. Vraies et fausses polyglobulies À partir de 60 % chez les hommes et 56 % chez les femmes, la probabilité de diagnostic de polyglobulie vraie dépasse 80 % et nécessite de toute façon une intervention thérapeutique. En dessous de 55 et 50 % respectivement, dans la grande majorité des cas, il ne s agit pas de polyglobulie vraie mais d hémoconcentration ou fausse polyglobulie. Encore appelée polyglobulie de stress, fréquente chez les hommes de plus de 50 ans (1 %), elle est considérée, quand même, comme un facteur de risque vasculaire. La plus connue des polyglobulies vraies est la maladie de Vaquez. L âge moyen du diagnostic est tardif, en moyenne vers 60 ans. Des mutations spécifiques doivent être recherchées (gène JAK-2). Plus l hématocrite est élevé, plus le risque vasculaire est grand (un grand nombre de patients sont diagnostiqués au cours d analyses biologiques réalisées pour AVC ou autre accident vasculaire). Les vraies polyglobulies constituent une urgence thérapeutique. L objectif est de ramener, par le traitement (saignées), l hématocrite en dessous de 45 % chez les hommes et 42 % chez les femmes. L évolution peut se faire vers la myélofibrose ou la transformation leucémique après au moins dix ans d évolution. Les polyglobulies génétiques Très souvent familiales, elles sont caractérisées par trois mécanismes. Le premier concerne une anomalie de l affinité des hématies pour l oxygène. Le second relève d anomalies de la réponse à l érythropoïétine (EPO). Le troisième se rapporte à des troubles de la voie de synthèse de l EPO. L augmentation du taux d EPO dans le sang oriente alors le diagnostic. Leur pronostic est bon. En conclusion Parmi les formes d anémies carentielles, la carence en fer ne représente pas forcément un facteur de gravité, même à un niveau très sévère. En revanche, dans la maladie de Biermer, même après le traitement de l anémie, une surveillance au long cours est fondamentale. Les sujets porteurs du trait drépanocytaires (AS) ne doivent pas être considérés comme malades. Comme pour le diabète, la prise en charge préventive de la drépanocytose majeure améliore nettement la survenue des complications. De manière générale, la survie des patients drépanocytaires a progressé avec le traitement par hydroxyurée. Les sujets porteurs du trait thalassémique (thalassémie mineure) ne doivent pas être considérés comme malades. En ce qui concerne les formes majeures de thalassémies, leur pronostic dépend de la bonne observance du traitement chélateur. Globalement, la survie des patients thalassémiques s est améliorée avec les chélateurs de fer parentéraux et maintenant oraux. Les formes hétérozygotes composites SC et S β+ thalassémiques, quant à elles, ont une espérance de vie proche du sujet normal. Dans la maladie de Vaquez, plus l hématocrite est élevé, plus le risque vasculaire est grand. La fausse polyglobulie ou polyglobulie de stress, quant à elle, est à considérer comme un facteur de risque vasculaire au même titre que le tabagisme. SOLEM, le nouvel outil de souscription en ligne de SCOR Global Life SOLEM est le fruit de l expertise internationale de SCOR Global Life en sélection des risques ; il est régulièrement actualisé grâce aux travaux menés par notre centre de recherche et développement pour vous apporter des solutions innovantes. Nous avons étudié le pronostic de la drépanocytose et la thalassémie en collaboration avec des experts consultants issus d une unité spécialisée de traitement de ces maladies. De nouveaux algorithmes décisionnels seront bientôt disponibles pour les proposants à l assurance-vie qui présentent ces troubles. Pour plus d information, nous vous invitons à prendre contact avec vos correspondants SCOR Global Life habituels. 2013 ISSN : 1961-7062 - Il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement le présent ouvrage, sur quelque support que ce soit, sans autorisation de l Éditeur. SCOR fait ses meilleurs efforts pour assurer l exactitude de l ensemble des informations fournies. Crédit photos plrang - Fotolia.com