19/12/2013 Marinelli Guillaume L3 Appareil locomoteur A. Boulamery Relecteur 7 8 pages Appareil locomoteur Pharmacologie des médicaments de la Polyarthrite rhumatoïde Pharmacologie des médicaments de la Polyarthrite rhumatoïde Plan A. Introduction I. Molécules à connaître B. Les traitements pharmacologiques de fond I. Schéma général les niveaux d'actions des médicaments II. Le méthotrexate III. La sulfasalazine IV. Chloroquine/hydroxychloroquine V. Les sels d'or VI.Les penicillamines C. Les biothérapies : anti-cytokines I. Les anti-tnfα II. Les anti-il1 III. Les anti-il6 IV. Autres molécules Ce cours aborde les différentes molécules utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et leur mode d'action au niveau des articulations touchées. A. Introduction Dans le cadre de la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR), il faut différencier les traitements agissant sur les crises (ou poussées) et les traitements de fond. Les premiers sont des traitements symptomatiques qui auront pour objectif principal de faire disparaître la douleur provoquée lors d'une poussée (la PR évolue par poussées). Les deuxièmes sont là pour ralentir la progression de la maladie, lutter contre la destruction et la déformation des articulations qui provoque de grandes impotences chez les patients atteints. La chirurgie peut être envisageable en cas de déformations trop importantes. I. Les molécules à connaître Le méthotrexate (MTX) : c'est le traitement utilisé en première intention pour la PR, il fait partie des traitements de fond. La sulfasalazine Le Leflunomide HydroxyChloroquine : également connue pour ses propriétés anti-palustres. Les sels d'or Les penicillamines La ciclosporine : utilisée dans les formes sévères de la PR, également utilisée comme immunosuppresseur suite à une greffe d'organe. 1/8
Les biothérapies : Anti-cytokines Anti TNFα Anti IL-1 Ce sont des molécules récentes! Appareil locomoteur Pharmacologie des médicaments de la Polyarthrite rhumatoïde B. Traitements pharmacologiques de fond I. Schéma général les niveaux d'action des médicaments Les CPA présentent l'ag aux LT, ce sont dans ce cas là des Ag articulaires (collagène, protéoglycanes,...). Les LT ont une spécificité au niveau de la reconnaissance antigénique : il faut 2 signaux. Le TCR reconnaît l'ag (couplé à HLA) : premier signal. Le deuxième signal correspond à la liaison entre des molécules CD80/CD86 (sur les CPA) avec le CD28 (sur le LT). C'est la co-stimulation, elle est essentielle pour la transmission du signal antigénique. Dans le cas de la PR, le LT va se transformer vers la voie Th1 et en s'engageant vers la voie Th1, le lymphocyte va sécréter des facteurs caractéristiques : IL-2, IFNγ et IL-17. (+ stimulation des LB qui libèrent le facteur rhumatoïde). Ces facteurs vont stimuler les macrophages qui eux-mêmes vont synthétiser le TNFα, l'il-1 et l'il-6. On observe donc déjà différents niveaux où les médicaments vont pouvoir intervenir : anti TNFα ou R TNFα, anti IL-1, anti IL-6, ceux qui inhibent la co-stimulation (Abatacept), anti LB qui libère le facteur rhumatoide (Rituximab), anti proliferation des synoviocytes, anti osteoclastes (anti RANK-L : belimumab)... Au niveau de la physiopathologie, le macrophage a sécrété des facteurs pro-inflammatoires qui vont agir sur l angiogenèse, sur les synoviocytes et il va y avoir prolifération cellulaire qui aboutira à la stimulation des ostéoclastes : on observe alors une destruction de l'articulation. II. Le méthotrexate (MTX) Le méthotrexate est très connu pour son emploi dans les traitements anti-cancéreux. C'est un anti cancéreux, anti-folique et qui est utilisé à très forte dose dans plusieurs types de cancers (ostéosarcomes, tumeurs gynécologiques de l'endomètre...). Il fait aussi partie de l'arsenal thérapeutique dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (et autres maladies inflammatoires articulaires) mais à des doses très faibles en comparaison de celles utilisées dans le traitement du cancer. On l'utilise aussi dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante comme traitement de fond. C'est le médicament de premier choix dans le traitement de la PR, utilisé comme traitement de fond. En chimiothérapie les doses sont supérieures à 10g/j alors que dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques nous sommes à des doses qui vont de 5 à 20mg/semaine! Les posologies sont donc totalement différentes. Mécanisme d'action : Le MTX a deux niveaux d'actions, il va bloquer 2 enzymes qui interviennent dans la synthèse des purines. Le blocage de la synthèse des purines se fait par l'action anti-folique du MTX, il va y avoir accumulation des substrats de la voie des purines dans les cellules articulaires ce qui provoquera l'effet cytotoxique recherché. 2/8
Le MTX agit sur la dihydrofolate reductase et c'est par cette voie là qu'il est considéré comme anti-folique sachant que les folates interviennent dans la synthèse des purines. L'action anti-folique est recherchée mais c'est elle aussi qui provoque les effets indésirables. /!\ On associe au traitement par le MTX un apport d'acide folique ou folinique. Il y a aussi un effet anti-inflammatoire, un effet sur le chimiotactisme des PN (ce qui concoure aussi à l'effet anti-inflammatoire). Pharmacocinétique : Il y a plusieurs formes galéniques du MTX. En chimiothérapie, c'est la voie IV qui est utilisée. Dans le cadre des maladies inflammatoires, où il est utilisé en traitement de fond, on choisi la voie orale. Le MTX est alors commercialisé sous forme de petits comprimés dosés à 2,5mg (1 prise par semaine). Le MTX a une bonne biodisponibilité, un métabolisme hépatique et peut avoir une toxicité hépatique donc il faut un suivi de la fonction hépatique (bilans). Il y a un délai d'action, qui peut être de plusieurs semaines, en revanche l'effet peut être très prolongé. Effets indésirables : Il y a une grande variabilité interindividuelle mais aux posologies utilisées dans la PR, la tolérance est relativement bonne (différent dans le cadre des chimiothérapies). Il peut y avoir des effets digestifs, une hépatotoxicité (fréquente!) qui peut s'aggraver d'une cholestase ou d'une insuffisance hépato-cellulaire mais ce niveau là est rarement atteint. On co-administre de l'acide folique au MTX pour éviter les effets indésirables mais ce n'est pas fait systématiquement dans le cadre de la PR. En chimiothérapie il y a toujours de l'acide folique pour faciliter l'élimination du MTX. Aux posologies de la PR, l'hématotoxicité est peu fréquente. Il peut y avoir des fibroses pulmonaires (surtout en chimiothérapie mais possible dans le cadre de la PR). Contre-indication : La grossesse car risque d'anomalie de fermeture du tube neural : tératogène!!. III. La sulfasalazine (ou Salazopyrine ) Elle a un effet anti-inflammatoire et elle agit en diminuant la synthèse et la sécrétion des IgA et du facteur rhumatoïde. Elle réduit la vitesse d'évolution des lésions. Il faut retenir que ce médicament est un sulfamide donc hypoglycémiant. On retrouve les sulfamides dans le traitement du diabète (type 2) par voie orale. C'est un sulfamide anti-inflammatoire qui ne pose pas de soucis chez la plupart des patients mais il faut être attentif chez le patient diabétique type 2 (surtout si il est aussi traité par sulfamides hypoglycémiants). C'est un médicament administré par voie orale. Effets indésirables : Ils sont assez fréquents. Dans 30% des cas ils conduisent à l'arrêt du traitement. Effets indésirables digestifs avec nausées et vomissements qui sont plus marqués qu'avec le MTX. Manifestations cutanées possibles et phénomènes allergiques avec modifications du terrain immunitaire du patient (certains patients ont fait des chocs anaphylactiques alimentaires inexpliqués, sûrement par modifications induites par la sulfasalazine). Atteintes hématopoïétiques avec anémie hémolytique, neutropénie, baisse de la fertilité masculine mais tout cela est beaucoup plus rare. 3/8
Le délai d'action est relativement long, 1 à 3 mois. L efficacité optimale est obtenue au bout de 3 à 4 mois. L'effet du MTX est plus rapide. IV. Chloroquine (Nivaquine ) /Hydroxychloroquine (Plaquenil ) Ce sont des médicaments utilisés dans le cadre de la prévention anti-palustre. Ils ne sont pas très bien connus dans le cadre de la PR mais ils sont efficaces (dans la lucite également). Le délai d'obtention des effets cliniques est long donc il ne sera pas un médicament de première intention (3 à 6 mois). Pharmacocinétique : Il faut retenir qu'il y a une forte fixation aux protéines tissulaires et notamment aux protéines oculaires ce qui explique les effets indésirables que l'on peut observer avec ces anti-paludéens. Ils ont aussi une présence prolongée dans l'organisme avec une demi-vie de 45 jours donc l'élimination est lente (les effets sont prolongés). Le métabolisme est hépatique donc ces médicaments peuvent avoir une toxicité à ce niveau en plus de la toxicité oculaire. Il faut surveiller le terrain du patient et ne pas administrer ce traitement à un patient avec insuffisance hépatocellulaire ou avec des troubles oculaires. Il existe des interactions médicamenteuses avec la ciclosporine et avec les hormones thyroïdiennes. Effets indésirables: Toxicité oculaire essentiellement. Il faut une surveillance ophtalmologique régulière. Effets digestifs, neuropsychiques et manifestations cutanées. V. Les sels d'or (Allochrysine ) Ce sont de vieux médicaments, initialement ils étaient les seuls utilisés comme traitement de fond dans la PR. Ils ont depuis été remplacés par le MTX, mieux toléré. Leur mécanisme d'action n'est pas très bien connu car l'utilisation était empirique à la base. Ils existent toujours et ils sont administrés par voie intra-musculaire. Les effets indésirables sont fréquents et poussent 1/3 des patients à arrêter le traitement : manifestations cutanées, goût métallique, atteintes hématologiques, atteintes rénales. Le délai d'action peut aller jusqu'à un mois et l'efficacité optimale est obtenue à 8 mois ce qui a conduit à leur abandon. VI. Les pénicillamines Le Trolovol est le représentant principal de cette classe de médicaments. Ils agissent par dépolymérisation du facteur rhumatoïde. Ils interfèrent avec la synthèse du collagène et en pratique ils sont rarement utilisés car beaucoup de toxicité. 4/8
C. Les biothérapies : Anti-cytokines I. Les anti-tnfα Ils ont été introduits il y a une dizaine d'années pour les tout premiers. Le TNFα a une action pro-inflammatoire donc les anti-tnfα sont des anti-inflammatoires. Les anti-tnfα diminuent l'activité macrophagique, il y a un effet immunosuppresseur. Cet effet immunosuppresseur explique un certain nombre d'effets indésirables (surinfections notamment). Il faut donc effectuer une surveillance du patient et un bilan pré-thérapeutique. Les anti-tnfα ont un effet antalgique spectaculaire, ils sont très efficaces en seulement quelques jours. On les utilise surtout en voie injectable. 3 niveaux d'actions : Neutralisation du TNFα par des anticorps (Infliximab, adalimumab, certolizumab et golimumab). Inhibition via des anticorps anti-récepteurs du TNFα (etanercept). Le thalidomide, molécule tératogène, peut être utilisé pour traiter la PR dans des circonstances particulières. Il diminue la sécrétion du TNFα. Le délai d'action de ces traitements est court (-de 15jours) en comparaison des traitements de fond et le délai d efficacité optimale est d'environ 12 semaines. Neutralisation du TNFα par des anticorps : Infliximab (Remicade ), Adalimumab (Humira ) et Certolizumab (Cimzia ) Les indications sont la PR mais aussi d'autres maladies chroniques inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, maladie de Still = atteinte articulaire chez l'enfant surtout). La Maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font aussi partie des indications. Le rhumatisme psoriasique, qui est une association entre une atteinte articulaire inflammatoire et des signes cutanés de psoriasis, peut aussi être traitée par ces anticorps monoclonaux. Effets indésirables : Surtout il faut retenir les infections (tuberculose ++). On a pu observer une réactivation de tuberculose ancienne ou des primo infections tuberculeuse chez des patients sous anti-tnfα. Actuellement, sur le plan médico-légal, il faut faire une recherche de tuberculose avant la mise sous anti-tnfα. Sur ces patients on va prescrire une radiographie du thorax, une intra-dermo réaction à la tuberculine et des tests biologiques pour rechercher une tuberculose active ou passée. Dans les cas douteux (radio normale mais IDR réactive), on fait un traitement préalable de la tuberculose et on introduit au bout d'un mois le traitement par anti-tnfα. Obligation de dépister la tuberculose avant mise sous traitement. On peut aussi avoir des lupus érythémateux disséminés iatrogènes au traitement par anti-tnfα, des réactions générale avec fièvre, céphalées, toux, L'atteinte hépatique peut aussi être observée et justifie le bilan hépatique en suivi tous les mois. Contre-indications : pathologies infectieuses (tuberculose ++). Il faut faire attention avec les patients diabétiques, chez qui l'administration de ces traitements augmente le risque infectieux (déjà élevé chez eux). Attention aussi à l'association de plusieurs anti-inflammatoires. 5/8
Le remicade s'administre en IV (et nécessite une surveillance active de 2h), les autres en sous-cutané. Golimumab 3 indications pour cette molécule nouvelle (mise sur la marché il y a un an) : La PR Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Dans le cadre de la PR, elle doit être utilisée en association avec le méthotrexate dans des cas de PR modérées à sévères chez les adultes lorsque la réponse aux traitements de fond a été inadéquate. On peut l'utiliser d'emblée dans les cas de PR extrêmement sévères, très évolutives chez l'adulte. Une administration sous-cutanée par mois. Le délai d'action est long (12 à 14 semaines). Elle a de très nombreux effets indésirables. Etanercept (Enbrel) C'est un récepteur soluble, donc circulant, du TNFα qui est couplé à une Ig humaine. Il va aller capter le TNFα et il ne pourra plus se fixer sur ses récepteurs spécifiques et exercer son action. Il s'agit donc d'une neutralisation du TNFα. Les indications sont les mêmes que pour les autres anti-tnfα. Effets indésirables : problèmes infectieux surtout. II. Les anti-il1 C'est une autre classe de médicaments, la molécule utilisée actuellement est l'anakinra (Kineret ). Ce sont des inhibiteurs compétitifs de la fixation de l'il1 sur son récepteur. Il y a des effets immunosuppresseurs, des effets antalgiques et une diminution de l'activité macrophagique. Indication : la PR en association avec le méthotrexate. Effets indésirables très fréquents (= plus d'un patient sur 10 présente ces effets) : réactions locales au point d'injection. Effets indésirables fréquents : infections graves et neutropenies. Il est administré par voie sous-cutanée en variant les sites d'injection. III. Les anti-il6 On utilise le Tocilizumab (Roactemia ) qui est un anticorps membranaire qui se lie à la fois au récepteur membranaire mais aussi au récepteur soluble de l'il6. L'IL6 ne peut pas exercer son activité pro-inflammatoire et ni activer la prolifération cellulaire. Indication : PR en association au méthotrexate dans les cas de PR active et sévère, ou si il existe une reaction inappropriée aux autres traitements. IV. Autres molécules Abatacept (Orencia ) : inhibiteur de la co-stimulation lymphocytaire T. Traitement de la PR en association au méthotrexate. 6/8
Rituximab(Mabthera ) : Anti-CD20 donc anti-lymphocyte B. Utilisé dans la PR ou le lymphome malin non Hodgkinien. Immunosuppresseurs anti-prolifératifs : Léflunomide (Arava ) : bloque la synthèse des pyrimidines et donc bloque la prolifération lymphocytaire T. Cette molécule provoque de nombreux et fréquents effets indésirables. Ciclosporine : Elle agit au niveau de la cascade des calcineurines en bloquant la modulation du gène de l'il2. : Inhibition de la synthèse d'il-2. Elle a à la fois un effet immuno-suppresseur et anti-inflammatoire. Il faut savoir qu'elle est métabolisée via le cytochrome P450 3A4 et donc à ce titre il y a un nombre très élevé d interactions médicamenteuses. Les effets indésirables sont fréquents : les infections (comme pour tous les immunosuppresseurs) mais aussi l'insuffisance rénale et l'hypertension artérielle. Azathioprine : Inhibition de la synthèse des purines donc un effet anti-prolifératif. Il faut savoir que des vaccins anti-tnfα sont à l'étude (phase 2B) et nous auront certainement l'occasion de les utiliser quand nous exercerons. On développe actuellement des molécules anti-rankl, action sur les ostéoclastes. 7/8
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