Hépatites virales 2014

Hépatites virales 2014 5A Internat Annie Standaert et Anne Goffard Université Lille 2 Droit et Santé Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille 2014 1.2

Table des matières Objectifs 3 I - Exercice : Cas Clinique 4 II - Exercice : Cas Clinique 5 III - Exercice : Cas clinique 7 IV - Exercice : Cas Clinique 9 Solutions des exercices 10

Objectifs Concours de l'internat en pharmacie, programme 2009. Section IV Eléments de sémiologie et de pathologie. Biologie appliquée à la clinique. 8. Infections virales hépatiques, Virus de l'hépatite B et C. 3

Cas Clinique Exercice : Cas Clinique I Madame Annabelle S., 28 ans, est suivie pour sa grossesse. Elle est à 25 semaines d'aménorrhée. Elle se présente avec son carnet de vaccination qui montre qu'elle a été vaccinée par le ROR dans l'enfance avec 2 injections. Dans ce cadre, un bilan sérologique est prescrit qui vous donne les résultats suivants : Ag Hbs positif, IgM anti-rubéole négatif IgG anti-rubéole positif. Commenter le bilan sérologique. Compléter le bilan virologique. Quelles sont les modes de transmission de l'agent viral en cause? Quelles mesures préventives pour l'enfant doivent être proposées? Quelle mesure de prévention suggérez-vous de proposer à l'entourage de la mère? [Solution p 10] [Solution p 10] [Solution p 10] [Solution p 10] [Solution p 10] 4

Cas Clinique Exercice : Cas Clinique II Un médecin reçoit un homme de 45 ans pour une asthénie apparue progressivement depuis 2 semaines. Il est marié, sans enfants, infirmier dans une clinique voisine. Il se plaint depuis quelques jours d'une sensation de pesanteur de l'hypochondre droit associé à des urines foncées. La température corporelle est normale. A l'examen clinique, le foie est de taille normale mais sensible à la palpation, sans signes d'hypertension portale. Le toucher rectal est normal. Les aires ganglionnaires sont libres et le reste de l'examen clinique est normal. Les résultats d'un bilan biologique demandé par le médecin qu'il avait consulté quelques jours plus tôt, alors qu'il était en vacances sont : Bilirubine totale 20 µmol/l Bilirubine conjuguée 16 µmol/l, ALAT 1200 UI/L, ASAT 1000 UI/L, Taux de prothrombine 80%. Le médecin suspecte une hépatite virale aiguë, pourquoi? Il prescrit un bilan biologique dont les résultats sont : IgM anti VHA Ag HBs + IgM anti HBc + Ac anti VHC Facteur V 80% Décrivez l'agent viral responsable de cette hépatite aiguë? Quel est l'intérêt de l'exploration du facteur V? [Solution p 10] [Solution p 11] [Solution p 11] [Solution p 11] Quels sont les modes de transmission de l'agent viral en cause? Quelle/s est/sont l'/les origine/s probable/s de la contamination du patient? [Solution p 11] Quels sont les moyens de prévention de la transmission de l'agent viral en cause? A quelles populations cette méthode de prévention doit-elle être proposée? En terme de suivi, que peut-on préconiser pour ce patient? [Solution p 11] Le patient n'a pas effectué le suivi recommandé et consulte inquiet 1 an plus tard avec le résultat du bilan biologique récent fait à la clinique : ASAT 80 UI/L ALAT 100 UI/L Ag HBs + Ac anti HBs Ag Hbe + 5

Cas Clinique Ac anti Hbe Interprétez le bilan biologique. [Solution p 12] [Solution p 12] Quelle prise en charge thérapeutique peut être proposée au patient et quelles seront les modalités de suivi du traitement? 6

Cas clinique Exercice : Cas clinique III Une femme de 30 ans se rend dans un centre d'addictologie, pour le suivi d'une toxicomanie à l'héroïne, substituée depuis 15 jours par du Subutex. Lors de l'interrogatoire, la patiente décrit des accès fébriles allant jusqu'à 39 C, associés à une asthénie et un amaigrissement de 4kg. A l'examen clinique, on note de volumineuses adénopathies cervicales et occipitales apparues depuis une semaine. L'examen cutané révèle des nodules sous-cutanés sensibles associés à des lésions nodulopustuleuses du cuir chevelu et de la région pubienne, ainsi qu'une éruption maculeuse des cuisses. Le bilan biologique réalisé donne les résultats suivants : Bilan hématologique : Erythrocytes : 4,5 T/L Hémoglobine : 140 g/l Leucocytes : 5G/L dont 20% de lymphocytes Bilan biochimique : ASAT : 91 UI/L ALAT : 131 UI/L GGT : 66 UI/L PAL : 352 UI/L Bilirubine totale : 6 µmol/l CRP : 63,5 mg/l Sérologies virales : Ag HBS : négatif Anticorps anti-hbs : négatif Anticorps anti-hbc : négatif Anticorps anti-vhc : positif Des prélèvements et une biopsie sont pratiqués et mis en culture sur milieu de Sabouraud : ils mettent en évidence un micro-organisme ovalaire, non capsulé, de 5 à 8 µm se reproduisant par bourgeonnement. Interprétez les bilans hématologique et biochimique. Quel est le diagnostic le plus probable de cette infection cutanée? L'agent infectieux en cause présente un test de filamentation en sérum positif. De quelle espèce s'agit-il? Quels sont les traitements disponibles pour traiter cette infection cutanée? Interpréter le bilan sérologique. Décrivez l'agent viral suspecté d'infecter la patiente. [Solution p 12] [Solution p 12] [Solution p 13] [Solution p 13] [Solution p 14] [Solution p 14] 7

Cas clinique Quels examens biologiques permettront de confirmer les résultats et d'affirmer l'infection? [Solution p 14] [Solution p 14] Quelle infection virale n'a pas été recherchée chez cette patiente? Quels tests virologiques permettent de la dépister? L'infection virale suspectée a été confirmée. Quel bilan pré-thérapeutique doit être réalisé? [Solution p 14] [Solution p 14] Quelles sont les molécules utilisées pour traiter cette infection? Décrivez les schémas thérapeutiques que vous connaissez. 8

Cas Clinique Exercice : Cas Clinique IV Un homme de 34 ans, avec des antécédents de toxicomanie IV pendant 1 an vers l'âge de 20 ans, est informé à l'occasion d'un 1er don de sang qu'il est porteur de l'ac anti-vhc. Un bilan biologique montre : ALAT : 72 UI/L ASAT : 61 UI/L. Commentez les résultats du bilan biologique. Décrivez l'agent viral en cause. Décrivez les modes de transmission de cet agent viral. [Solution p 15] [Solution p 15] [Solution p 15] [Solution p 15] Quels sont les examens complémentaires nécessaires pour compléter le diagnostic et prendre une décision thérapeutique? Le patient est infecté par un virus de type 1a. Quel schéma thérapeutique peut lui être proposé? Quelles sont les réponses au traitement attendues? [Solution p 15] [Solution p 16] 9

Ressources annexes Solutions des exercices > Solution n 1 Exercice p. 4 Vaccination protectrice contre la rubéole. Portage du VHB avec positivité de l'ag HBs. > Solution n 2 Exercice p. 4 Sérologie de l'hépatite B : recherche des anticorps anti-hbc, Anti-HBe, Antigène HbS et Hbe. Quantification de l'adn du VHB dans le sang par biologie moléculaire. > Solution n 3 Exercice p. 4 par voie sexuelle, par voie sanguine : Toxicomanie IV transfusion, greffe d'organes et de tissus,aes, mésothérapie, acupuncture, tatouages, de la mère à l'enfant : Ce mode de contamination est particulièrement important dans les régions de forte prévalence de l'infection par le VHB. au moment de l'accouchement, allaitement. > Solution n 4 Exercice p. 4 Sérovaccination : Ig G anti Hbs, 3UI/kg à la naissance associé à vaccination par Engerix (3 injections à 1 mois d'intervalle). > Solution n 5 Exercice p. 4 Informations sur les modes de transmission du VHB. Sérologies de dépistage, Si nécessaire, vaccination par Engerix (3 injections à 1 mois d'intervalle). > Solution n 6 Exercice p. 5 Arguments de l'interrogatoire : apparition des signes cliniques récente, asthénie progressive, pesanteur de l'hypocondre droit, urines foncées (ictère). Arguments de l'examen clinique : foie sensible. 10

Solutions des exercices Arguments biologiques : Cytoloyse hépatique importante avec des transaminases supérieures à 10N, ictère biologique modéré (élévation modérée de la bilirubine totale). Pas d'insuffisance hépato-cellulaire car TP normal. > Solution n 7 Exercice p. 5 Le Virus de l'hépatite B appartient à la famille des espèce Hepatitis B virus (VHB). Hepadnaviridae, genre Orthohepadnavirus, Virus enveloppé, à capside icosaédrique et génome de type ADN partiellement double brin. Infecte les hépatocytes principalement, réplication surtout nucléaire. Virus oncogène. > Solution n 8 Exercice p. 5 La mesure du facteur V permet d'évaluer l'atteinte des fonctions hépatiques notamment de la voie de coagulation vitamine-k indépendante. > Solution n 9 Exercice p. 5 Le VHB se transmet : par voie sexuelle, par voie sanguine : Toxicomanie IV transfusion, greffe d'organes et de tissus,aes, mésothérapie, acupuncture, tatouages, de la mère à l'enfant : Ce mode de contamination est particulièrement important dans les régions de forte prévalence de l'infection par le VHB. au moment de l'accouchement, allaitement. Le patient peut s'être contaminé dans son métier (lors d'un AES par exemple), lors de relations sexuelles non protégées, d'une toxicomanie IV. > Solution n 10 Exercice p. 5 Vaccins sont conçus par génie génétique : Engérix, GenHévac B, HB-Vax. Schéma vaccinal : 3 injections IM à M0, M1 et M6. Rappel à 1 an Rappels tous les 5 ans Il faut vacciner : les personnels de santé, les personnes à risque : hémodialysés, greffés, toxicomanes, personnes à partenaires sexuels multiples nouveaux-nés de mères AgHBs+ Incitation à la vaccination des nouveaux-nés > Solution n 11 Exercice p. 5 Pas de ttt médicamenteux pour l'instant : une hépatite virale aiguë ne se traite pas par antiviraux. 11

Solutions des exercices Conseiller l'absence d'automédication (paracétamol), pas de prise d'alcool. Revoir le patient à 2 puis 7 j avec un nouveau bilan hépatique : pour surveiller le risuqe de survenue d'une hépatite fulminante Vérifier la disparition de l'aghbs < 6 mois et l'apparition d'ac antihbs. Exploration de l'entourage vis-à-vis du VHB et incitation à la vaccination. > Solution n 12 Exercice p. 5 Elévation modérée des transaminases témoignant d'une cytolyse hépatique modérée. Persistance de la positivité de l'antigène HBs plus de 6 mois après l'épisode aigu traduit le passage à la chronicité. Positivité de l'ag HBe traduit l'activité réplicative du virus. On est donc devant un tableau d'hépatite B chronique active (ou réplicative). > Solution n 13 Exercice p. 5 Conseils hygiéno-diététiques : Arrêt de l'alcool. Traitement médicamenteux antiviral : Deux stratégies thérapeutiques peuvent être proposées : Analogue nucléosidique de la guanalazine, activité inhibitrice de la transcriptase inverse : Entécavir, Baraclude, gélules de 5 mg : 1 gél./j. Durée du traitement : jusqu'à la séroconversion en HSe avec apparition des anticorps anti-hbs. Interferon alpha pegylé, Pegasys : 180 µg/semaine pendant 1 an associé à la prévention du syndrome pseudo-grippal par paracétamol, Doliprane : 1 g avant l'injection à renouveler si besoin. Suivi du traitement : Amélioration du bilan hépatique, Quantification de l'adn viral plasmatique : à 1 mois de traitement puis tous les 3 à 6 mois. Sérologies AgHBs, anticorps anti-hbs, Ag Hbe et anticorps anti-hbe à 3 mois de traitement puis tous les 6 mois. > Solution n 14 Normes Erythrocytes : 4,2-5,2 T/L Normes Hémoglobine : 120-160 g/l Normes Leucocytes : 4-10G/L dont 1G/L de lymphocytes Normes lymphocytes : 1 4 G/L Bilan biochimique : Normes ASAT < 35 UI/L Normes ALAT : <34 UI/L Normes GGT : 66 UI/L <38UI/L Normes PAL : 30-100 UI/L Normes Bilirubine totale : <17 µmol/l (<10 mg/l) Normes CRP : <5 mg/l Syndrome inflammatoire Lymphopénie Cytolyse hépatique avec cholestase anictérique 12

Solutions des exercices > Solution n 15 L'aspect clinique des lésions ( nodules sous-cutanés sensibles associés à des lésions nodulopustuleuses du cuir chevelu), la présence de micro-organismes ovalaires, non capsulés, de 5 à 8 µm se reproduisant par bourgeonnement dans les prélèvements, et les biopsies font évoquer une infection fongique à levures, en particulier une l'héroïnomane. candidose disséminée de Il s'agit ici de pustulose candidosique qui est une manifestation d'une candidose disséminée de l'héroïnomane Information sur la candidose disséminée de l'héroïnomane Elle est due à l'injection intraveineuse de levures lors de l'injection de la drogue. Elle évolue en 2 phases : La première phase, dite septicémique, survient quelques heures après l'injection intraveineuse de la drogue. Elle est caractérisée par un état septique et algique avec sueurs profuses. Une atteinte hépatique essentiellement cytolytique est habituelle. La deuxième phase survient plusieurs jours, voire plusieurs semaines, après l'injection. Elle se caractérise cliniquement par une atteinte cutanée, oculaire, ostéoarticulaire, et à moindre fréquence pleuropulmonaire. L' atteinte cutanée (88 % des malades) survient habituellement un à quatre jours après la dernière injection de drogue. Il s'agit de nodules dermiques sensibles, de 5 à 10 mm de diamètre, parfois associés à un érythème en surface et siégeant essentiellement dans les régions pileuses (cuir chevelu, barbe, aisselles, pubis). Ces nodules peuvent être accompagnés de pustules ou folliculites. Il existe souvent des adénopathies locorégionales. Une atteinte cutanée isolée, comme dans notre observation, est fréquente. Les localisations oculaires (65 %des cas) surviennent trois à 30 jours après l'injection. Tous les segments de l'oeil peu vent être atteints : postérieur (choriorétinite), antérieur (uvéite antérieure) et, surtout, moyen (hyalite). Les formes les plus graves peuvent évoluer vers la panophtalmie et aboutir à la perte de l'oeil. L'atteinte est le plus souvent unilatérale. Plus rarement, on observe des localisations ostéoarticulaires (spondylite, costochondrite, sacro-iléite, arthrite) et pleuropulmonaires (pleurésie, bronchopneumopathie). La candidose disséminée de l'héroïnomane, qui se distingue nettement par ses aspects cliniques et microbiologiques des autres infections systémiques à Candida, touchant surtout les immunodéprimés, reste mal connue. Elle doit être systématiquement évoquée face à un patient toxicom ane présentant des lésions de folliculites ou d'abcès sous-cutanés des régions pileuses, et doit faire rechercher des localisations oculaires et/ou articulaires associées. > Solution n 16 Le test de filamentation positif ou test de blastèse permet l'identification de Candida albicans. Il consiste à mettre la levure obtenue sur la culture dans du sérum, puis d'incuber l'ensemble 3h à 37 C. Dans ces conditions, seule C. albicans va former un tube germinatif. La mise en évidence de ces tubes germinatifs permet de dire que le test est positif et d'identifier l'espèce C. albicans. Lorsque ce test est négatif, l'observation ne montre que des levures bourgeonnantes. Il s'agit dans ce cas d'une autre levure autre que C. albicans. > Solution n 17 Antifongiques anti-candidosiques Fluconazole (Triflucan ) 400 mg/j. Amphotéricine B (Fungizone ) 13

Solutions des exercices 5 fluorocytosine (Ancotil ) En association ou non. Le traitement est habituellement poursuivi 3 semaines. Le kétoconazole est retiré du marché depuis 2 ans pour hépatotoxicité. > Solution n 18 Sérologie Hépatite B négative, Sérologie hépatite C positive. > Solution n 19 Virus enveloppé à capside icosaédrique et ARN simple brin linéaire appartenant à la famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus, virus de l'hépatite C. > Solution n 20 Confirmation obligatoire de la sérologie par un second test sérologique sur un nouveau prélèvement. Recherche de l'arn viral dans le sang par RT-PCR : si positive = infection par le VHC en cours, si négative = infection par le VHC guérie. > Solution n 21 Infection par le VIH. Dépistage par recherche d'anticorps anti-vih par test ELISA combiné sur sang total. > Solution n 22 Bilan viral : Génotypage du VHC + Qantification de l'arn viral plasmatique. Bilan hépatique : élastométrie ou PBH pour établissement du score Metavir. > Solution n 23 Molécules utilisées : Ribavirine et interféron 1α PEG en bithérapie, antiprotéase du VHC (télaprévir, Incivo ou bocéprévir, Victrelis) pour patient infectés par VHC de génotype 1. Schémas thérapeutiques : Hépatite chronique à VHC de type 1 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) + télaprévir (cp à 375 mg, 2cp x3/j) pendant 12 semaines. Si ARN viral indétectable entre 4 et 12 semaines de traitement : prolonger par 12 semaines de bithérapie IFN-PEG + ribavirine (taux de RVP : 90%) Si ARN viral détectable à entre 4 et12 semaines : prolonger par 36 semaines de bithérapie IFN-PEG + ribavirine (taux de RVP : 60%). 14

Solutions des exercices Hépatite chronique à VHC de type 2 et 3 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) pendant 24 semaines Intérêt de quantifier l'arn viral à 12 semaines n'est pas démontré > Solution n 24 Exercice p. 9 Sérologie VHC positive chez une personne présentant une cytolyse hépatique modérée. > Solution n 25 Exercice p. 9 Le virus de l'hépatite C appartient à la famille des Flaviviridae, au genre Hepacivirus. C'est un virus enveloppé, à capside icosaédrique et à génome de type ARN simple brin, linéaire de polarité positive. > Solution n 26 Exercice p. 9 Transmission parentérale : Toxicomanie IV, Transfusion sanguine avant 1990, Dons d'organes et de tissus, Piercing, tatouages, mésothérapie. Transmission mère -enfant. La transmission sexuelle est rare. > Solution n 27 Exercice p. 9 Confirmation sérologique du diagnostic sur un nouvel échantillon de sang. Bilan biologique : dosage de la bilirubine totale, libre et conjuguée pour rechercher un ictère, numération-formule sanguine pour rechercher une hyperlymphocytose modérée, mesure du TP, dosage du facteur V Recherche d'un syndrome inflammatoire : CRP, VS, fibrinogène. Bilan virologique : quantification de l'arn viral par RT-PCR quantitative, génotypage du VHC. Bilan de l'atteinte hépatique : Ponction-biopsie hépatique si la mesure du TP le permet pour obtenir le score METAVIR, et/ou Fibroscan > Solution n 28 Exercice p. 9 Molécules utilisées : Ribavirine et interféron 1α PEG en bithérapie, antiprotéase du VHC (télaprévir, Incivo ou bocéprévir, Victrelis) pour patient infectés par VHC de génotype 1. Schémas thérapeutiques : Hépatite chronique à VHC de type 1 15

Solutions des exercices IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) + télaprévir (cp à 375 mg, 2cp x3/j) pendant 12 semaines. Si ARN viral indétectable entre 4 et 12 semaines de traitement : prolonger par 12 semaines de bithérapie IFN-PEG + ribavirine (taux de RVP : 90%) Si ARN viral détectable à entre 4 et 12 semaines : prolonger par 36 semaines de bithérapie IFN-PEG + ribavirine (taux de RVP : 60%). > Solution n 29 Exercice p. 9 Réponse Virale Prolongée : Charge Virale indétectable Echec thérapeutique : pas de baisse de la Charge Virale Rebond : Charge Virale remonte à la fin du TTT 16