F ZOULIM. Traitement du VHB : Interféron ou anti-viraux

F ZOULIM Traitement du VHB : Interféron ou anti-viraux - Connaître les objectifs du traitement - Connaître les résultats immédiats et à long terme des traitements - Savoir choisir une option thérapeutique

Traitement du VHB: Interferon ou antiviraux Fabien Zoulim Service d hépatogastroenterologie, Hôtel Dieu & INSERM U871 Lyon

Objectifs du traitement (1) Objectif prioritaire : contrôle prolongé de la charge virale Clé du succès thérapeutique! Charge virale < 10 3 copies / ml Normalisation des ALAT Amélioration de l histologie hépatique Prévention de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire Patients cirrhotiques: diminution de la progression de la maladie hépatique Mommeja et al, Hepatology 2003; Chen et al JAMA 2006; Iloeje Gastroenterology 2006; Liaw et al NEJM 2004

Objectifs du traitement (2) Objectifs secondaires Seroconversion anti-hbe chez les patients AgHBe+ Seroconversion anti-hbs Seuls événements permettant d envisager l arrêt du traitement Prévention de la transmission virale

Indications thérapeutiques Hépatite chronique avec Activité inflammatoire ou fibrose + Réplication virale Risque de progression sans traitement

Options thérapeutiques Immuno-modulateurs IFNα IFNpeg autres cytokines vaccinothérapie CD8+ HBV Antiviraux Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Emtricitabine Clevudine Valtorcitabine Elvucitabine Pradefovir Vers des combinaisons thérapeutiques?

Interféron pégylé

Charge virale après un an de traitement par IFN pégylé % de patients avec HBV DNA <400 copies/ml % de patients avec ADN VHB <400 copies/ml 100 80 60 40 20 0 Interferon pégylé 63% 25% HBeAg+ 1 HBeAg- 2 1.Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004;351(12):1206-17

IFN pégylé alpha2a: patients AgHBe + Lau et al, NEJM 2005

IFN pégylé alpha2a: patients AgHBe (-) Mean HBV DNA (log 10 cp/ml) 7 6 5 4 3 2 On-treatment 4.1* 4.2* 5.0* Follow-up 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 1.6* 2.4* 2.3* Study week PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine lamivudine * Change in HBV DNA from baseline Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206 17

Impact du génotype sur la séroconversion PEG-IFN a-2b HBeAg Loss 1 PEG-IFN a-2b HBsAg Loss 2 Percentage of patients (%) 50 40 30 20 10 0 47% A n=90 44% B n=23 28% C n=39 25% D n=103 Percentage of patients (%) 21 18 15 12 9 6 3 0 15% A n=90 8% B n=23 5% C n=39 0% D n=103 HBV genotype HBV genotype 1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006

Les bonnes indications de l IFN pégylé Patient jeune / traitement de durée définie Facteurs prédictifs de bonne réponse Charge virale «faible» 7-8 log ALAT 3 x N Génotype A ou B Chances de seroconversion 50%

Analogues de nucléosides

Effet antiviral après un an de traitement % de patients avec HBV DNA <300 copies/ml Antiviral AgHBe (+) AgHBe (-) Lamivudine 36-40% 71-72% Adefovir Dipivoxil 21% 51% Entecavir 67% 90% Telbivudine 60% 88% Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16.; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):800-07; Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. ; Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20.; Lai et al, Globe study, AASLD 2005 & 2006

Cependant le taux de seroconversion HBe reste faible après un de traitement Seroconversion HBe (%) 30 25 20 15 10 Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine IFN peg 5 0 Taux de seroconversion HBs faible. Lau NEJM 2005; Lai et al NEJM 1999; Lai et al NEJM 2006, Lai et al AASLD 2005; Marcellin et al NEJM 2004

Problème des traitements prolongés: les résistances aux antiviraux

Les mutations de résistance du VHB aux antiviraux Terminal protein Spacer Pol/RT RNaseH 1 183 349 692 (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD 845 a.a. I(G) II(F) A B C D E LAM / FTC V173L L180M M204I/V ADV A181V N236T I233V? ETV I169T T184G S202G/I M250V LdT M204I TDF A194T? * All ETV resistance requires background YMDD mutations Allen et al. Hepatology 1998;27:1670 7; Gish et al. J Hepatol 2005;43:60 6; Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20 1; Tenney et al. AAC 2004;48:3498 507; Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528 36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727 34; Delaney et al. AAC 2006 ; Schildgen et al NEJM 2006; Villet et al J Hepatol 2007

Cinétique d émergence des résistances Lamivudine ALT (U/L) 600 500 200 150 100 50 0 Codon 180 Codon 204 Codon 207 0 6 12 18 24 30 36 42 Months L M V L M V 2. Rebond de charge virale L/M M V M M V M M/V V M M/V V 3. Montée des ALAT M V V M V V 8 7 6 5 4 3 HBV DNA log copies/ml 1. Résistance génotypique Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693

Incidence de la Resistance chez les Patients Naifs de Nucléosides 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine year 5 year 4 year 3 year 2 year 1 Lai et al CID 2003; Hadzyiannis et al Gastroenterology 2006; Colonno et al AASLD 2006; Di Bisceglie et al AASLD 2006

Incidence de la Resistance chez les Patients Résistants à la Lamivudine 40 30 20 10 0 Adfefovir switch Adevofir add-on Entecavir switch Year 3 Year 2 Year 1 baseline Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006

Choix des traitements

Patients avec AgHBe positif, 1ère ligne thérapeutique 1) Interferon pégylé Si critères favorables de réponse et historique du patient compatible Durée de traitement définie 2) Autres patients: Analogues de nucléosides Lamivudine: taux de résistance élevé Adefovir: efficacité lente Entecavir: puissance antivirale et faible taux de résistance à 3 ans Avenir: discuter telbivudine, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine

Patients avec AgHBe négatif, 1ère ligne thérapeutique 1) Interferon pégylé Pas de critères pré-thérapeutiques de réponse Pas compatible avec une longue durée de traitement 2) Analogues de nucléosides Lamivudine: taux de résistance élevé Adefovir: bonne efficacité; résultats à 5 ans (contrôle virologique et histologique) Entecavir: puissance antivirale et faible taux de résistance; pas de résultat à long terme Avenir: discuter telbivudine, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine

Patients résistants aux antiviraux; 2ème ou 3ème ligne thérapeutique. 1) Adaptation précoce avant l élévation des transaminases Au moment du rebond virologique Si charge virale > 3 log après 6 à 12 mois de traitement (prévention de la résistance) 2) Adaptation en fonction des données de résistance croisée Importance du génotypage viral notamment chez les patients en Xème ligne thérapeutique

3) Résistance à la lamivudine Addition d adefovir Passage à l entecavir : risque de résistance +++ 4) Résistance à l adefovir Si ADV 1ère ligne -> addition de Lamivudine ou d entecavir Si ADV 2ème ligne -> discuter entecavir, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine 5) Résistance à l entecavir Addition d adefovir ou de tenofovir 6) Résistance à la telbivudine Addition d adefovir ou de tenofovir

Conclusions Progrès très rapides et amélioration spectaculaire de la prise en charge des patients Malgré le problème des résistances virales, une adaptation précoce des traitements évite la progression de la maladie La majorité des patients sont maintenus en rémission par un traitement et une surveillance optimale Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à long terme des antiviraux Nécessité d essais de stratégie thérapeutique Ne pas oublier la vaccination!!!

COMBATTING VIRAL RESISTANCE TO TREATMENTS VIRGIL is a European Network of Excellence funded by the European Commission within Priority 1 Life Sciences, Genomics and Biotechnology for Health of the 6th Frame Work Programme website: http://www.virgil-net.org/ Second VIRGIL International Symposium on Antiviral Drug Resistance Wednesday May 23rd, 2006 Lyon, France Register on-line at http://www.virgil-meetings.org

TRAITEMENT DU VHB 1) Indications : traiter les hépatites chroniques actives ou fibrosantes 1) Objectifs : diminuer la charge virale et ralentir la progression de la maladie hépatique 3) Options thérapeutiques : IFN Pégylé patients AgHBe (+) avec ALAT et charge virale faible Analogues de Nucléosides tous les autres patients traitement prolongé 4) Problématique : - Taux de réponse faible avec IFN - Traitements prolongés et résistances avec les Analogues de Nucléosides.

Cirrhose décompensée et transplantation hépatique 1) Efficacité antivirale accompagnée d une amélioration clinique spectaculaire!!! 2) Combinaison d antiviraux Effet antiviral rapide Prévention des résistances 3) Si transplantation hépatique: poursuivre la combinaison d antiviraux avec les Immunoglobulines anti-hbs 4) Diminution du risque de récurrence sur le greffon +++

Impact de la résistance à la lamivudine sur la progression de la maladie hépatique 25 20 Disease Progression, % 15 10 5 Placebo (n = 215) YMDDm (n = 209) (49%) Wild-Type (n = 221) Placebo YMDDm WT 21% 13% 5% 0 0 6 12 18 24 30 36 Time after Randomization (months) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Histoire Naturelle de l hépatite B Guérison 90-95% adulte 5-10% n-né Infection aigue Infection chronique Lee, N Engl J Med 1997 Lok, Hepatology 2001 Ganem, N Engl J Med 2004 Tolérance Immunitaire Hépatite chronique Virus sauvage (HBeAg+) Mutant pré-core (HBeAg-) Porteur inactif Réactivation Cirrhose 30-50 ans Carcinome hépatocellulaire

Hépatocytes infectés Foie infecté Circulation sanguine Charge virale NKT CD8 CD4 B cccdna

Foie infecté Circulation sanguine Charge virale NKT Antiviraux CD8 CD4 B cccdna Hépatocytes infectés Werle et al, Gastroenterology 2004

Amélioration histologique après un an de traitement 50 40 Naïve eag+ Naïve eag- LVD-Ref eag+ 39 35 36 38 34 ETV LVD 30 Percent 20 10 16 Improved 0 46 40 41 34 44 42 No change -10-20 8 10 12 15 11 Worsened -30 26 Improvement: p = 0.41 p = 0.65 p < 0.01 Chang et al. & Lai et al NEJM 2006, Chang et al Gastroenterology 2005

Management of HBV drug resistance Lamivudine 70% resistance at 5 years Adefovir switch Adefovir add-on Entecavir Switch Lamivudine add-on ~20% resistance/2 year 16% resistance/3 years 0% resistance at 3 years 38% resistance at 3 years Adefovir Entecavir 30% resistance at 5 years resistance at 5 years? Entecavir add-on? Telbivudine add-on Adefovir add-on Tenofovir add-on*? Telbivudine resistance at 5 years? Adefovir add-on Tenofovir add-on*? * Not yet approved for HBV therapy

Impact du traitement par lamivudine sur la progression de la maladie hépatique 25 20 Disease Progression, % 15 10 5 Placebo (n = 215) YMDDm (n = 209) (49%) Wild-Type (n = 221) Placebo YMDDm WT 21% 13% 5% 0 0 6 12 18 24 30 36 Time after Randomization (months) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Charge virale après un an d Adefovir dipivoxil % de patients avec HBV DNA <400 copies/ml % de patients avec ADN VHB <400 copies/ml 100 80 60 40 20 0 Adefovir 51% 21% HBeAg+ 1 HBeAg- 2 1. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16. 2. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):800-07

Charge virale après un an de lamivudine ou entecavir % de patients avec HBV DNA <300 copies/ml 100 HBeAg+ 100 HBeAg- 80 80 90% 60 67% 60 72% 40 40 36% 20 20 0 ETV 1 LVD 1 0 ETV 2 LVD 2 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20.

Charge virale après un an de lamivudine ou telbivudine % de patients avec HBV DNA <300 copies/ml 100 HBeAg+ 100 HBeAg- 80 80 88% 60 60% 60 71% 40 40 40% 20 20 0 LdT Telbivudine LVD 0 LdT Telbivudine LVD Lai et al, Globe study, AASLD 2005