Traitement des hépatites virales chroniques Treatment of chronic viral hepatitis

Réanimation (2007) 16, 618 625 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/reaurg/ MISE AU POINT Traitement des hépatites virales chroniques Treatment of chronic viral hepatitis V. Vochelle a, C. Trepo a,b, P. Merle a,b, a Service d hépatogastroentérologie, hôpital de l Hôtel-Dieu, 1, place de l Hôpital, 69003 Lyon, France b Inserm U871, physiopathologie moléculaire et nouveaux traitements des hépatites virales, 69003 Lyon, France Disponible sur Internet le 2 octobre 2007 MOTS CLÉS Virus de l hépatite B ; Virus de l hépatite C ; Traitement ; Interféron ; Analogues nucléosidiques ; Ribavirine KEYWORDS Hepatitis B virus; Hepatitis C virus; Treatment; Interferon; Nucleoside analogues; Ribavirin Auteur correspondant. Adresse e-mail : phmerle@lyon.inserm.frr (P. Merle). Résumé L enjeu du traitement des hépatites chroniques liées au virus de l hépatite B (VHB) ou l hépatite C (VHC) est d inhiber la réplication du VHB et du VHC, voire d éradiquer le VHC, afin de prévenir l évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Le traitement doit cibler essentiellement les patients porteurs d hépatite chronique évolutive avérée. Concernant le VHB, l interféron-alpha (IFN ) garde une indication pour des malades bien sélectionnés et infectés par une souche de VHB sécrétant l antigène HBe. Dans la majorité des cas, les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques sont préférés à l interféron-alpha, et prescrits au long cours. Néanmoins, ils ont l inconvénient d induire des résistances virales, ce qui peut nécessiter de changer l analogue ou bien d en ajouter un deuxième. En cas de co-infection par le virus de l hépatite delta (VHD), seul l interféron-alpha est efficace, avec cependant une rechute permanente à l arrêt du traitement. En ce qui concerne le VHC, le traitement de référence associe l interféron-alpha pégylé et la ribavirine pour une durée variant de six à 12 mois en fonction du génotype viral. Le taux global d éradication virale définitive est d environ 60 %, mais ce taux varie en fonction du génotype viral : 45 % pour le génotype 1 versus 80 % pour les génotypes 2 et 3. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui rechutent après l arrêt, l attitude à adopter n est pas encore consensuelle. Heureusement, de nouvelles molécules inhibitrices du cycle de réplication du VHC ou immunostimulantes sont en cours d évaluation et devraient permettre dans les prochaines années d améliorer de façon substantielle les taux d éradication virale définitive. 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Therapy of hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) chronic infections targets the inhibition of HBV and HCV replication, as well as eradication of HCV, aiming at preventing evolution towards cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Therapy should preferentially target patients with active chronic hepatitis. Concerning HBV, interferon-alpha remains adequate for well-selected patients infected by a wild-type HBe-Ag-secreting HBV strain. However, long-term nucleoside analogue administrations are preferred to interferon-alpha in most cases, although they may induce viral resistance warranting replacement of the first analogue or switching for another one. For delta hepatitis virus (HDV) coinfection, solely interferonalpha seems efficient although permanent relapses occur after discontinuation of therapy. 1624-0693/$ see front matter 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2007.09.016

Traitement des hépatites virales chroniques 619 Concerning HCV, combined therapy of pegylated interferon-apha plus ribavirin is recommended for a 6 12 months treatment duration depending on the viral genotype. The global rate of sustained antiviral response is around 60%, but greatly varies with the viral genotype: genotype 1, 45%, and genotypes 2 3, 80%. For nonresponder or relapser patients, no consensual approach has been recommended so far. Fortunately, new anti-hcv drugs are under evaluation and should substantially improve the outcome of HCV infection in the next few years. 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Introduction L Organisation mondiale de la santé estime que 2 milliards d individus dans le monde sont infectés par le virus de l hépatite B (VHB) et que plus de 350 millions souffrent d une hépatite chronique. Parmi ces derniers, 15 25 % mourront prématurément d une complication hépatique, principalement une cirrhose ou un cancer du foie. La plupart des cas d infections surviennent pendant la période périnatale et pendant la petite enfance, âge auquel une hépatite B aiguë symptomatique est peu probable, mais le risque de développer une infection chronique est élevé. L infection passe souvent inaperçue jusqu à l âge adulte où les complications de l infection chronique peuvent apparaître. Les modes de transmission du VHB sont particulièrement influencés par sa résistance et sa forte concentration sérique, favorisant ainsi les contaminations sexuelles, périnatales, et nosocomiales. En ce qui concerne le virus de l hépatite C (VHC), il est la première cause d hépatites chroniques et de cirrhose en Europe et en Amérique du Nord. Le VHC a probablement émergé au début du xx e pour diffuser ensuite chez l homme avec le développement de la transfusion sanguine, des soins médicaux et ensuite l usage de médicaments par voie intraveineuse. Au cours des dernières années, il s est imposé comme un problème de santé publique majeur en France comme dans tous les pays développés. En raison de la pandémie virale C, l incidence du cancer primitif du foie, jusque là le cinquième cancer au monde en terme d incidence, va tripler d ici à 2020. Par conséquent, on comprend qu il est primordial de disposer de traitements capables de contrôler les infections chroniques à VHB et VHC pour prévenir les complications létales. Au cours de cet article, nous allons développer les traitements actuels des hépatites chroniques virales B et C. Traitement de l hépatite chronique B Objectif du traitement L objectif du traitement de l hépatite B est d inhiber durablement la réplication virale B, ce qui aura pour bénéfice de diminuer l activité nécrotico-inflammatoire, de ralentir/arrêter/faire régresser la transformation fibreuse intrahépatique et de prévenir la progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les marqueurs sanguins de réponse thérapeutique sont la baisse de la charge virale, la normalisation des transaminases, ainsi que les séroconversions Ag HBe/Ac anti-hbe et Ag HBs/Ac anti-hbs, cette dernière traduisant la guérison virologique. Concernant l Ag HBe, on distingue les souches VHB sauvages qui expriment cet Ag HBe lors du cycle réplicatif du virus, des souches mutantes précore pour lesquelles l Ag HBe n est pas produit au cours de la réplication virale (mutations intéressant la protéine précore et/ou le promoteur basal du core). Pour les patients infectés par une souche sauvage (Ag HBe+), la séroconversion Ag HBe/Ac anti-hbe en cours de traitement est un bon marqueur d efficacité thérapeutique, alors que ce marqueur n a aucun intérêt chez les patients infectés par une souche mutante précore (Ag HBe ). Indications thérapeutiques Le traitement s adresse aux patients porteurs d une hépatite B associée à une réplication virale (AND-VHB positif), une cytolyse (transaminases élevées) et à la présence sur la biopsie d une activité nécrotico-inflammatoire et/ou d une fibrose significative [1]. Il n y a pas de bénéfice à traiter un patient en état d immunotolérance (ADN- VHB positif, transaminases normales, histologie hépatique sans activité nécrotico-inflammatoire) ou porteur inactif du VHB (ADN-VHB indétectable ou faible <10 4 copies/ml, transaminases normales, histologie hépatique sans activité nécrotico-inflammatoire). Antiviraux Interféron-alpha L interféron-alpha (IFN ) est une cytokine ayant des propriétés antivirales et immunostimulantes. L IFN recombinant (produit par génie génétique, avec deux variants -2a et -2b) a été conjugué àunrésidu de polyéthylène glycol. Les deux molécules obtenues : le PegIFN -2a (PEGASYS : 180 g par semaine) et le PegIFN -2b (ViraferonPeg : 1,5 g/kg par semaine) ont une clairance systémique diminuée et une demi-vie prolongée et peuvent être ainsi utilisées en une seule injection sous-cutanée par semaine. Analogues nucléosidiques et nucléotidiques Ils agissent en inhibant l incorporation des nucléosides lors de l élongation de l ADN par l ADN polymérase. La lamivudine (Zeffix ) est prescrite à la posologie de 100 mg par jour. L adéfovir dipivoxil (Hepsera ) est un analogue nucléotidique dont l efficacité antivirale, à la posologie de 10 mg/j, a été démontrée, pour les souches sauvages, mutantes précore ou d échappement à la lamivudine chez les patients porteurs d une hépatite B

Tableau 1 Comparaison des réponses aux traitements de l hépatite B. IFN Lamivudine Adéfovir Entécavir Semaine 12 24 C = placebo Semaine 52 C = placebo Semaine 48 C = placebo Semaine 48 C = lamivudine Ag HBe positif Négativation et VHB 37 17 44 16 21 b 0 67 36 b Perte Ag HBe 33 12 17 32 6 11 24 11 Séroconversion anti-hbe Diff de 18 16 18 4 6 12 6 21 18 Perte Ag HBs 7,8 1,8 <1 0 0 0 Normalisation ALAT Diff de 23 41 72 7 24 48 16 68 60 Amélioration histologique 49 56 23 25 53 25 72 62 Durée de la réponse (semaines) 80 90 50 80 91 IFN Lamivudine Adéfovir Entécavir Mois 6 12 C a Semaine 52 C a Semaine 48 C a Semaine 48 C a 60 Négativation et VHB 60 70 10 20 60 70 51 b 0 90 72 Normalisation ALAT 60 70 10 20 60 70 72 29 78 71 Amélioration histologique 60 64 33 70 61 Durée de la réponse (semaines) 20 25 Les résultats sont donnés en pourcentage. a C : groupe témoin. b Négativation en PCR. 620 V. Vochelle et al.

Traitement des hépatites virales chroniques 621 compensée ou décompensée, en pré- ou posttransplantation hépatique, ainsi que chez les patients co-infectés par le VIH. La néphrotoxicité par tubulopathie est exceptionnelle à cette posologie. Cependant, la fonction rénale sera régulièrement surveillée. L entécavir (Baraclude ) est un puissant inhibiteur spécifique pour lequel l efficacité antivirale, l amélioration biochimique, la fréquence de séroconversion anti-hbe et l amélioration histologique sont supérieures à celles observées avec la lamivudine. La posologie est de 0,5 mg/j chez les patients n ayant jamais reçu d analogue et de 1 mg/j en cas de résistance à la lamivudine. Ces trois molécules sont généralement bien tolérées. Leur posologie sera adaptée à la fonction rénale. D autres analogues nucléos/tidiques sont en cours de développement. Le ténofovir, l emtricitabine, la telbivudine et la clévudine sont en essais cliniques de phase III et d autres molécules telles que le pradéfovir sont en essais de phase II. Résultats des traitements Interféron-alpha Une méta-analyse regroupant 837 patients Ag HBe positif traités pendant quatre à six mois par interféron-alpha standard à la dose de 5 10 MU trois fois par semaine avait montré que 6 % des patients traités avaient perdu l antigène HBs et 20 % des patients avaient perdu l antigène HBe [2]. Concernant les patients Ag HBe négatif, plusieurs études randomisées ont comparé l interféron-alpha standard à l absence de traitement. Le taux moyen de réponse à la fin du traitement est de 40 à 60 %, mais le taux de réponse prolongée à cinq ans ne dépasse pas 10 15 % [3].La pégylation de l interféron-alpha a permis d en améliorer la tolérance et l efficacité [4]. Les études à long terme concernant l interféron pégylé sont encore peu nombreuses. Elles révèlent un taux de séroconversion anti-hbe de 30 % pour les virus sauvages, et un taux de rémission (avec baisse significative de la charge virale et normalisation des transaminases), également de 30 %, pour les mutants précore, après un an de traitement [5 7]. L interféron reste le seul traitement qui permette d obtenir une rémission virologique durable, même après l arrêt du traitement. Cependant, la guérison virologique traduite par une séroconversion Ag HBs/Ac anti- HBs demeure exceptionnelle (5 % de cas). Analogues nucléosidiques et nucléotidiques Les analogues diminuent la charge virale de façon significative : de quatre à six Log 10 pour la lamivudine, de trois à quatre Log 10 pour l adéfovir et, de six à sept Log 10 pour l entécavir après un an de traitement. Les réponses virologique et biochimique s accompagnent d une amélioration histologique qui est plus marquée en cas de séroconversion anti-hbe. Malgré leur efficacité, le taux de séroconversion anti-hbe après 12 mois de traitement reste faible (20 %) quelles que soient les molécules, et le taux de séroconversion HBs très bas [8 10]. Le traitement doit être prolongé compte tenu du risque de reprise de la réplication virale, et ce, même après séroconversion HBe pour les patients initialement Ag HBe+. Néanmoins, il est important de noter que le taux de séroconversion HBe augmente avec la durée du traitement [9,11]. La comparaison des réponses à ces traitements est illustrée dans le Tableau 1 [2,8,13,10,14]. Association lamivudine/interféron-alpha Son efficacité est supérieure à la monothérapie par interféron pégylé seul ou lamivudine seule, durant la période de traitement, mais il n a pas été démontré d amélioration du taux de réponse prolongée à l arrêt du traitement [5,7]. Résistances aux analogues La nécessité de traitement pour une durée prolongée favorise l émergence de souches de VHB mutantes et résistantes aux analogues (Fig. 1). L échappement viral est caractérisé par l augmentation de la charge virale de plus de un Log 10 par rapport au nadir. Il est nécessaire de changer le traitement antiviral avant l augmentation des transaminases, notamment, chez les patients cirrhotiques Figure 1 Incidence des résistances (%) aux antiviraux chez les patients naïfs de nucléosides.

622 V. Vochelle et al. (risque d insuffisance hépatique). L incidence d apparition de souches résistantes à la lamivudine est d environ 20 % par an (70 % après quatre ans). L incidence de résistances est beaucoup plus faible avec l adéfovir (0 % à un an, 29 % après cinq ans). On n a pas observé de résistance à l entécavir après 96 semaines de traitement chez des patients initialement naïfs. Cependant, pour les patients antérieurement traités par la lamivudine et ayant acquis une résistance à cette substance, la prise d entécavir engendre l apparition de résistances spécifiques à l entécavir avec une incidence cumulée de 10 % à deux ans. Des facteurs prédictifs de résistance ont été identifiés en préthérapeutique : une élévation des transaminases de type alanine aminotransférase supérieure à trois fois la normale, un index nécrotico-inflammatoire modéré à sévère, une charge virale et un index de masse corporelle élevés. Sous traitement, la persistance d une charge virale supérieure à trois Log 10 après 24 semaines est associée à un risque significatif de survenue de résistance, et cela a été spécifiquement objectivé pour la lamivudine [12]. Choix des molécules Il n existe pas de consensus sur les indications des molécules antivirales et sur leur séquence d utilisation. Les patients Ag HBe+ bénéficieront, en première intention, d un traitement par interféron pour au moins un an, lorsque les facteurs prédictifs de bonne réponse sont présents : patient jeune, absence de cirrhose, transaminases trois fois supérieures à la normale, charge virale faible (inférieure ou égale à sept Log 10 ). Un traitement par analogues sera prescrit chez les autres patients : porteurs d un VHB sauvage avec critères de mauvaise réponse à l interféron ou présentant des contreindications ou des effets secondaires à celui-ci. L entécavir semble être la meilleure option compte tenu du taux de résistance à la lamivudine et de l efficacité antivirale relativement trop lente de l adéfovir. Chez les patients Ag HBe, l interféron n est pas la meilleure option, car il devrait être maintenu au moins deux ans, voire plusieurs années, ce qui est difficilement envisageable à cause des effets indésirables. L entécavir est approprié. L adéfovir peut également être proposé, car contrairement au virus sauvage, le mutant précore se réplique généralement à des taux plus faibles. Pour l ensemble de ces patients, on attend les résultats des essais de la telbivudine et du tenofovir. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée, l interféron sera contre-indiqué en raison des effets secondaires et du risque d aggravation de l insuffisance hépatocellulaire. Chez ces patients qui sont éventuellement en attente de transplantation hépatique, on proposera une combinaison d analogues : lamivudine/adéfovir afin d obtenir une diminution rapide de la charge virale et d éviter l apparition de mutants résistants, ce qui serait particulièrement délétère dans ce contexte. L entécavir, plus puissant que la lamivudine et l adéfovir, et actif sur les souches résistantes à ces deux molécules pourrait également être utile, mais les données concernant sa place chez les patients en attente de greffe ne sont pas encore disponibles. Le ténofovir serait intéressant chez les malades ayant une réplication active lorsque la transplantation doit être réalisée rapidement (indication à valider). En post-transplantation hépatique, on poursuivra la combinaison d analogues introduite en prétransplantation en association aux immunoglobulines anti-hbs, afin de diminuer le risque de récurrence sur le greffon. Adaptations thérapeutiques La surveillance biochimique (dosage des transaminases) et virologique (quantification de l ADN-HVB sérique) doit être rapprochée : tous les trois mois afin de détecter l émergence de mutants résistants. En cas d apparition de résistances, après avoir éliminé une mauvaise observance au traitement, on ajoutera un deuxième analogue n ayant pas de résistance croisée avec le premier [15,16]. Si la résistance est liée à la lamivudine ou à l entécavir, on ajoutera de l adéfovir. Si la résistance est liée à l adéfovir, on peut utiliser la lamivudine ou mieux, l entécavir ou le ténofovir (une fois l AMM obtenue). Des études suggèrent qu une adaptation thérapeutique doit être effectuée lorsque la charge virale reste supérieure à trois Log 10 copies/ml après six à 12 mois de traitement, en anticipant l augmentation de la charge virale [17]. Conclusion Les stratégies thérapeutiques les plus adaptées restent à préciser pour le traitement de l hépatite B chronique. Des études sont en cours pour prouver l intérêt d opter d emblée pour une combinaison de deux analogues afin d optimiser le contrôle de la réplication virale et de réduire le risque de développement de mutants résistants. Le développement de ces molécules virostatiques a été salvateur. Mais les traitements immunomodulateurs, en cours d essai, ont également leur rôle à jouer de part le caractère immuno-induit de l infection virale B. Traitement de l hépatite chronique virale D Le virus delta est défectif et entraîne une hépatite en présence du virus de l hépatite B. On distingue la coinfection simultanée par les virus VHD et VHB et la surinfection par le VHD d une infection préexistante par le VHB. À titre diagnostique, on dispose de tests sérologiques à la recherche des anticorps anti-vhd. Le test le plus sensible est la détection de l ARN-VHD par PCR. Les analogues nucléos/tidiques ne sont pas efficaces pour le traitement du VHD. L interféron-alpha est le seul traitement disponible. Son effet antiviral est proportionnel à la dose. Des études ont montré qu un traitement prolongé pendant 48 semaines avec des fortes doses : au moins neuf millions d unités trois fois par semaine permettait d augmenter la survie [18]. Dans ces études la normalisation prolongée des transaminases sous interféron-alpha était corrélée à l amélioration des fonctions hépatiques, la diminution de la charge virale delta et la disparition des immunoglobulines anti-vhd. Malheureusement, la rechute était quasiconstante après l arrêt du traitement. L interféron pégylé semble apporter des résultats encourageants bien qu encore préliminaires. À un stade avancé, la transplantation hépatique est à envisager.

Traitement des hépatites virales chroniques 623 Traitement de l hépatite chronique virale C Objectifs du traitement L objectif principal est l éradication virale, permettant la guérison de l infection et l arrêt de la progression de la fibrose. En l absence de réponse virologique soutenue, l autre objectif sera d éviter le développement ou l aggravation d une cirrhose (risque de survenue de 20 % à 20 ans) et le carcinome hépatocellulaire (incidence, 1 4 % par an en cas de cirrhose) [19,20]. La progression de la fibrose n est pas linéaire. Il existe une accélération progressive, notamment, après l âge de 50 ans. L appréciation des facteurs de risque de progression est essentielle : le sexe masculin, l âge élevé au moment de la contamination, la consommation excessive d alcool, la co-infection VHC-VIH, l obésité et l insulinorésistance [21]. Indications thérapeutiques Elles reposent sur l évaluation des lésions histologiques (activité et surtout degré de fibrose). La biopsie hépatique est l examen de référence mais des marqueurs non invasifs (Actitest-Fibrotest, Fibroscan, Fibromètre) ont été développés depuis la conférence de consensus [24]. La place de ces examens reste à évaluer. Les indications thérapeutiques sont modulées par des facteurs individuels (âge, comorbidités, motivation) et virologiques (génotype, charge virale) qui permettent de préciser les chances de succès et les risques du traitement. Il est recommandé pour les patients atteints d hépatite modérée ou sévère, ou de cirrhose non décompensée. Si la fibrose est minime, on opte pour une simple surveillance. Toutefois, l efficacité des traitements a augmenté au cours des dernières années. Ainsi, lorsque les chances de succès sont élevées (génotype 2 ou 3) et que les risques du traitement paraissent faibles (âge jeune, absence de comorbidités), on peut envisager un traitement même en l absence de lésions histologiques «significatives». De même, la présence de manifestations extrahépatiques peut justifier de traiter alors que l hépatopathie est minime. Antiviraux Interféron-alpha Comme pour l hépatite B, on utilise sa forme pégylée aux mêmes posologies. Ribavirine Son efficacité virologique est synergique de celle de l interféron. Administrée per os, sa posologie est adaptée au poids : 800 mg/j pour un poids inférieur à 65 kg, 1000 mg/j pour un poids entre 65 et 85 kg, et 1200 mg/j pour un poids supérieur à85kg(rébétol, Copegus ). Conduite du traitement Patients naïfs Des études multicentriques ont démontré la supériorité de l efficacité de la bithérapie par interféron pégylé et ribavirine par rapport à l interféron standard et la ribavirine [22,23]. Le taux de réponse virologique, tous génotypes confondus, est de 55 % (42 46 % pour le génotype 1, et 76 82 % pour les génotypes 2 et 3) [22,23].Ladurée de traitement est de 48 semaines pour les génotypes 1, 4, 5 et 6, et de 24 semaines pour les génotypes 2 et 3 [24]. Surveillance de la tolérance du traitement et gestion des effets secondaires. Certains effets indésirables liés à l interféron sont fréquents et altèrent la qualité de vie : syndrome pseudogrippal, asthénie, amaigrissement, symptômes cutanés et digestifs (diarrhée, nausées). Les symptômes psychiatriques sont parmi les plus préoccupants et peuvent aller d une irritabilité à une véritable dépression. Les éventuelles dysthyroïdies justifient une surveillance de la fonction thyroïdienne. Les neutropénies et/ou thrombopénies potentielles nécessitent une surveillance de l hémogramme, tout comme le risque d anémie hémolytique induite par la ribavirine. Cette dernière peut être responsable de prurit, de sécheresse cutanée, de toux, d élévations de la créatinine et de l acide urique. Du fait de sa tératogénicité, une contraception est recommandée pendant le traitement et sera poursuivie jusqu à 6 7 mois après l arrêt. Ces effets secondaires sont une cause fréquente de diminutions de doses, d arrêt de traitement et par conséquent d échec thérapeutique. Il existe un véritable enjeu d éducation thérapeutique : le patient devra être informé de ces effets indésirables à prendre en charge tout au long du traitement afin d améliorer l observance. Il a été démontré que le taux de réponse virologique soutenue était de 63 % lorsque les patients avaient adhéré au traitement et reçu au moins 80 % des doses d interféron pégylé et de ribavirine recommandées, pendant 80 % de la durée préconisée du traitement contre 54 % dans les cas de traitement suboptimal [25]. Surveillance de l efficacité et modulation des durées de traitement. Elle repose sur des critères biochimiques et virologiques. Chez les malades ayant initialement des transaminases élevées, leur normalisation ou leur diminution est un critère d efficacité en cours de traitement et après son arrêt. Mais les critères essentiels sont virologiques. Quel que soit le génotype, l ARN-VHC est recherché quantitativement avant le début du traitement, qualitativement àla fin du traitement et six mois après son arrêt par une technique sensible (PCR ou technique équivalente). L absence de détection de l ARN-VHC six mois après la fin du traitement définit la réponse virologique soutenue qui correspond dans la majorité des cas à une guérison définitive. Les modalités thérapeutiques dépendent des facteurs prédictifs de réponse virologique soutenue. Le facteur principal est le génotype. La cinétique de la réponse virologique est un autre facteur prédictif essentiel de la réponse virologique soutenue : l obtention précoce d une virémie indétectable permet de prédire la guérison. Deux études importantes, conduites principalement chez des patients de génotype 1, ont montré qu une réponse virologique à la semaine 12 de traitement (diminution de la charge virale supérieure à deux Log 10 ) était associée à une bonne probabilité de réponse virologique prolongée (85 %), alors que les patients ne répondant pas à ce critère ont moins de 3 % de chance de guérir. Ainsi, pour les infections liées àungénotype 1, une évaluation virologique est réalisée à la semaine 12, et si elle montre une disparition ou une réduction de plus de

624 V. Vochelle et al. deux Log 10 de l ARN-VHC, le traitement est poursuivi. De même, un ARN-VHC toujours détectable à la semaine 24 traduit une probabilité nulle d obtenir une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative, 100 %). Ainsi, une nouvelle évaluation est effectuée à la semaine 24 (même si non mentionnée dans la conférence de consensus). In fine, en l absence de réponse virologique précoce à la semaine 12, ou la persistance de l ARN-VHC à la semaine 24, un arrêt du traitement peut être proposé si l objectif est d obtenir une réponse virologique [26 29]. Pour les génotypes 2, 3, 4,5 et 6,l évaluation est effectuée à la vingt-quatrième semaine et si la charge virale est négative, le traitement sera poursuivi 48 semaines pour les génotypes 4, 5 et 6. À l instar du génotype 1, d autres facteurs sont prédictifs d une mauvaise réponse : une charge virale élevée, l existence d une fibrose extensive, l âge supérieur à 45 ans, le sexe masculin, la co-infection VIH-VHC, l obésité, la stéatose et le diabète sucré. Ces facteurs devront être pris en compte pour adapter la durée du traitement, mais ces nouvelles modalités thérapeutiques doivent être validées. Selon des études récentes, l évaluation de la réponse virologique précoce à la semaine 4 permettrait de réduire la durée du traitement pour certains sous-groupes de malades [30,31]. Patients rechuteurs et non-répondeurs L ARN du VHC est négatif en fin de traitement et se repositive dans les six mois suivant l arrêt chez les répondeursrechuteurs. L ARN viral reste détectable à la fin du traitement chez les non-répondeurs. La prise en charge thérapeutique de ces patients n est actuellement pas standardisée. L échec peut être lié au traitement antérieur conduit de façon suboptimal. Il convient alors de rechercher les causes d échec : mauvaise observance, durée insuffisante, posologies non optimales, comorbidités et facteurs de mauvaise réponse éventuellement contrôlables. Un nouveau traitement peut être proposé en remédiant à ces causes d échec. En revanche, très peu de données sont actuellement disponibles concernant le traitement des patients non-répondeurs à un traitement bien conduit associant interféron pégylé et ribavirine. Dans l attente de nouveaux protocoles, on peut proposer un traitement d entretien à visée antifibrosante (par interféron pégylé et/ou ribavirine) chez les malades rechuteurs ou non-répondeurs ayant présenté une réponse biochimique et dont l hépatite se caractérise par une fibrose sévère. La méta-analyse de quatre études pivots a documenté que 40 % des patients n ayant pas éliminé levhcà la fin du traitement avaient une amélioration histologique. Trois essais prospectifs sont actuellement menés chez des patients évolués pour documenter le bénéfice d un traitement d entretien (HALT-C, COPILOT, EPIC(3)). Les résultats à deux ans de l étude COPILOT sont très intéressants, puisque 20 % seulement des patients recevant de l interféron pégylé ont atteint les critères de complication, contre 40 % des malades témoins [32]. Perspectives Des protocoles cherchent à optimiser la bithérapie par interféron pegylé et ribavirine soit en prolongeant la durée de traitement, notamment, pour les répondeurs «lents» dont la baisse de la charge virale est inférieure à deux Log 10 à la semaine 12, soit en augmentant les doses d interféron ou de ribavirine [33,34]. Un monitoring pharmacologique de la posologie de ribavirine pourrait être utilisé afin d obtenir des concentrations-cibles qui permettraient d augmenter les chances de guérison. D autres classes médicamenteuses sont actuellement en cours d étude : les inhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéases et antipolymérase), les nouveaux interférons, les alternatives àla ribavirine et les immunomodulateurs. 1 Conclusion L amélioration des techniques virologiques, la meilleure connaissance des facteurs de progression de la fibrose, des facteurs prédictifs de réponse virologique soutenue et les données de cinétique virale font du traitement antiviral de l hépatite C, un traitement «à la carte», adapté à chaque individu et à chaque virus, dont l efficacité est ainsi optimisée. Références [1] De Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL International consensus conference on hepatitis B. 13 14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S3 25. [2] Wong DK, Cheung AM, O Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A metaanalysis. Ann Intern Med 1993;119:312 23. [3] Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, Donato MF, Rumi MG, Lunghi G, et al. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon-alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997;26:1621 5. [4] Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, Mahachai V, Chao YC, Tanwandee T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40 kda): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2003;10:298 305. [5] Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al., Peginterferon Alfa-2a HBe-Ag-Negative Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon-alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206 17. [6] Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al., HBV 99 01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon-alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBe-Ag-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123 9. [7] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al., Peginterferon-alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon-alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682 95. [8] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML, et al., Adefovir Dipivoxil 437 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808 16. 1 Merle P, Trepo C. Future therapies of hepatitis C. Eur J Gastroenterol, in press.

Traitement des hépatites virales chroniques 625 [9] Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339: 61 8. [10] Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, et al., BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBe-Ag-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001 10. [11] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology 2000;119:172 80. [12] Zoulim F. Hepatitis B virus resistance to antivirals: clinical implications and management. J Hepatol 2003;39(Suppl 1): S133 8. [13] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al., Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800 7. [14] Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, et al., BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBe-Ag-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011 20. [15] Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B. Antiviral Res 2006;71:206 15. [16] Durantel D, Brunelle MN, Gros E, Carrouee-Durantel S, Pichoud C, Villet S, et al. Resistance of human hepatitis B virus to reverse transcriptase inhibitors: from genotypic to phenotypic testing. J Clin Virol 2005;34:S34 43. [17] Lai C, Gane E, Liaw YF, Thongsawat S, Wang Y, Chen Y, et al. Telbivudine versus lamivudine for chronic hepatitis B: first year results from the international phase III globe trial (abstract). Hepatology 2005;42(Suppl 1):748A. [18] Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van Eyken P, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon-alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88 94. [19] EASL International consensus conference on hepatitis C. Paris, 26 28, February 1999, Consensus statement. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 1999; 30:956 61. [20] Aizawa Y, Shibamoto Y, Takagi I, Zeniya M, Toda G. Analysis of factors affecting the appearance of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. A long-term follow-up study after histologic diagnosis. Cancer 2000;89:53 9. [21] Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34: 730 9. [22] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales Jr FL, et al. Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975 82. [23] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon-alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958 65. [24] Consensus conference. Treatment of hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2002; 26 Suppl 2:B303 20. [25] McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al., International Hepatitis Interventional Therapy Group. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123:1061 9. [26] Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden TJ, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science 1998;282:103 7. [27] Zeuzem S, Herrmann E, Lee JH, Fricke J, Neumann AU, Modi M, et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon-alpha-2a. Gastroenterology 2001;120:1438 47. [28] Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, et al. Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepatology 2003;37:600 9. [29] Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with peginterferon-alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645 52. [30] Ouzan D, Khiri H, Penaranda G, Joly H, Halfon P. Kinetics of hepatitis C virus RNA load during pegylated interferon-alpha- 2a and ribavirin treatment in naive genotype 1 patients. Comp Hepatol 2005;21:4 9. [31] Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon-alfa- 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97 103. [32] Curry M, Cardenas A, Afdhal NH. Effect of maintenance PEG-intron therapy on portal hypertension and its complication: results from the COPILOT study (abstract). J Hepatol 2005;42(Suppl 2):A40. [33] Berg T, von Wagner M, Nasser S, Sarrazin C, Heintges T, Gerlach T, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferonalfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130:1086 97. [34] Shiffman M, Price A, Hubbard S, Wilson M, Salvatori J, Commounwealth V, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon-alfa-2b high weight based dose ribavirin and epoetin alfa enhances sustained virologic response (abstract). Hepatology 2005;42(Suppl 1):217A.