Chimiothérapie des cancers colo-rectaux métastatiques. E. Samalin, M. Ychou CRLC Val d Aurelle - Parc Euromédecine - Montpellier - Résumé

Chimiothérapie des cancers colo-rectaux métastatiques. E. Samalin, M. Ychou CRLC Val d Aurelle - Parc Euromédecine - Montpellier - Résumé Le traitement des cancers colorectaux métastatiques (CCRM) a changé ces dernières années. L utilisation de l irinotecan et de l oxaliplatine en association avec le 5 fluoro-uracile, les chimiothérapies orales type capécitabine et uracile/tegafur (UFT) et récemment l arrivée de nouvelles molécules ou thérapies ciblées comme le cetuximab ou le bevacizumab ont considérablement modifié les options thérapeutiques dans la prise en charge de ces cancers. Les différents schémas de chimiothérapie ont permis une amélioration de la survie globale des patients atteints de CCRM sans augmentation majeure de la toxicité. Cette mise au point a pour but de définir les associations de drogues possibles en première ligne de traitement et de déterminer les stratégies thérapeutiques actuelles des CCRM. Cancer colorectal métastatique / Irinotecan / Oxaliplatine / Thérapies ciblées / 5fluoro-uracile!Le seul traitement curatif des métastases des cancers colo-rectaux (CCR) est chirurgical et nécessite une résection de type R0. Cette résection est possible dans environ 10 à 15% des métastases hépatiques avec une survie à 5 ans de 20 à 40%. Lorsque les métastases des CCR ne sont pas résécables, l alternative est le traitement par chimiothérapie. Pendant près de 40 ans le 5 Fluorouracile (5FU) a été le traitement de référence. Les différents schémas d administration du 5FU ont permis d améliorer le taux de réponse mais pas la survie des CCR métastatiques. Depuis l utilisation de l Oxaliplatine, agent cytotoxique appartenant à la famille des sels de platine, et de l Irinotecan (Campto ) (CPT11), inhibiteur de la topoisomérase I en association avec le 5FU, les taux de réponse objective et les survies médianes ont augmenté. Récemment, l accès à de nouvelles molécules comme le Cetuximab (Erbitux ), anticorps anti Récepteur de l Epidermal Growth Factor (EGFR) ou le Bevacizumab (Avastin ), anticorps anti Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Correspondance : Professeur Marc Ychou CRLC Val d Aurelle - 208, rue des Apothicaires - Parc Euromédecine 34298 Montpellier cedex 5. Tel : 04 67 61 30 92 - Fax : 04 67 61 30 22. - E-mail : mychou@valdorel.fnclcc.fr Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2 95

Chimiothérapie des cancers colo-rectaux métastatiques ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. La difficulté dans le choix thérapeutique est de déterminer une première séquence de traitement, adaptée aux principaux facteurs pronostiques (âge, état général, élévation des phosphatases alcalines) et à la potentielle résection des métastases, puis de déterminer une stratégie d utilisation des différents drogues disponibles. LES PROTOCOLES DE CHIMIOTHÉRAPIE UTILISÉS 5FU-AF!L association 5FU acide folinique (AF) type FUFOL Mayo Clinic, AF 20 mg/m² en bolus suivi de 5FU 425 mg/ m² en bolus, 5 jours de suite tous les 28 jours a longtemps été considéré comme le protocole de référence des essais de phase III. En 1997, ce schéma a été comparé à celui du LV5FU2 de De Gramont, associant l administration d AF à 200 mg/m² en perfusion, de bolus de 5FU à 400 mg/m² suivi d une perfusion continue de 5FU à 600 mg/m², répétés 2 jours consécutifs tous les 14 jours. Après 6 cycles de traitement, le schéma LV5FU2 était supérieur au FUFOL en terme de taux de réponse (32,6 versus 14,5%, P = 0,0004), de survie sans progression (27,6 versus 22 semaines, P = 0,0012) et de toxicité grade 3-4 (11 versus 22,9%, P = 0,0004). En revanche, il n y avait pas de bénéfice sur la survie globale [1]. Un schéma simplifié avec suppression du bolus de 5FU et de la perfusion d AF au deuxième jour (J2), et un doublement de la dose d AF au premier jour (J1) a été proposé dans une étude de phase II, présentée à l ASCO en 1998 [2]. Pour l instant, ce schéma n a pas été validé dans une étude de phase III mais est largement utilisé en pratique du fait de sa facilité d administration. Formes orales de 5FU!Quatre études cliniques randomisées ont comparé une monochimiothérapie orale à une chimiothérapie par 5FU-AF bolus (type Mayo-Clinic) dans le traitement des métastases des CCR. La capécitabine (Xeloda ) est une prodrogue du 5FU qui est transformée en 5FU au niveau cellulaire par une enzyme, la thymidine phosphorylase. La dose recommandée est de 1250 mg/m² matin et soir deux semaines sur trois. Une étude européenne incluant 602 patients objectivait un taux de réponse de 19% en faveur de la capécitabine versus 15% pour le 5FU-AF [3]. La survie sans progression et la survie globale n étaient pas différentes entre les 2 bras. En terme de toxicité, la capécitabine entraînait moins de mucite mais était responsable de plus de syndrome mains-pieds. L UFT est une combinaison de tegafur, précurseur du 5FU et d uracile qui est un inhibiteur compétitif de la dihydropyrimidine-déshydrogénase, l enzyme de catabolisme du 5FU. Ce blocage, permet l activité du précurseur du 5FU. La dose recommandée est de 300 mg/m² de tegafur et de 672 mg/m² d uracile associés sous la forme de comprimés d UFT et de 90 mg d acide folinique oral par jour, en 3 prises, 5 semaines sur 6. Un essai européen, incluant 380 patients objectivait un taux de réponse de 11% avec l UFT versus 9% avec le 5FU-AF Mayo-Clinic sans différence significative entre les 2 bras [4]. Il n y avait pas de différence entre les groupes pour la survie sans progression et la survie globale. La principale toxicité de l UFT était la diarrhée présente chez 18% des patients. 5FU-AF + Irinotecan (Campto ) (CPT11): FOLFIRI!L Irinotecan inhibe spécifiquement la topoisomérase I et empêche ainsi la progression de la réplication. La conséquence est une rupture irréparable de l ADN qui entraîne la mort de la cellule. L Irinotecan est une prodrogue dont le métabolite actif, le SN-38 est obtenu après hydrolyse par des carboxylestérases. Le SN-38 est ensuite transformé en forme inactivée par une uridine diphosphonate glucoronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) et excrétée par voie biliaire et urinaire. Trois essais randomisés de phase III ont comparé en première ligne une chimiothérapie par Irinotecan + 5FU- AF à une chimiothérapie par 5FU-AF seul. Dans l essai multicentrique américain de Saltz et al., les patients ont été randomisés entre une chimiothérapie par IFL (CPT11 125 mg/m² + LV5FU 500 mg/m²), une chimiothérapie par Irinotecan seul (CPT11 125 mg/m²) et une chimiothérapie par 5FU-AF Mayo Clinic. Six cent soixante sept patients sur 683 inclus ont été évalués (environ 220 patients par bras). Les résultats concernant le taux de réponse objective, le temps jusqu à progression et la survie médiane étaient significativement supérieurs chez les patients traités par CPT11 + 5FU-AF que chez les patients traités par 5FU-AF seul, respectivement 39 versus 21% (P < 0,001), 7 versus 4,3 mois (P = 0,004) et 14,8 versus 12,6 mois (P = 0,04) (Tableau I) [5]. Le profil des patients inclus n était pas trop restrictif avec 90 patients par bras âgés de plus de 65 ans et 52 à 64 patients par bras d état général OMS égal à 2. L essai multicentrique européen rapporté par Douillard et al. a inclus 385 patients (338 évaluables) randomisés entre un traitement par CPT11 + 5FU- AF et un traitement par 5FU-AF seul {6]. Le schéma de 5FU-AF était soit le LV5FU2 soit un schéma hebdomadaire allemand (AIO : AF 500 mg/m² IV en 2 heures + 5FU 2600 mg/m² IV en perfusion continue 24h hebdomadaires 6 semaines sur 7). Le taux de réponse, le temps jusqu à progression et la survie globale étaient significativement plus élevés dans le bras CPT11 + 5FU-AF que dans le bras 5FU-AF seul, respectivement 35 versus 22% (P = 0,005), 6,7 versus 4,4 mois (P < 0,001) et 17,4 versus 14,1 mois (P < 0,031) (Tableau I). Enfin, une étude de phase III de L EORTC (essai EORTC 40986) a com- 96 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2

Tableau I. Essais randomisés comparant 5FU-AF au 5FU-AF + CPT11 dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques. Randomized trials : 5FU versus 5FU + irinotecan in treatment of metastatic colorectal cancers. paré une chimiothérapie de première ligne selon le schéma allemand AIO à une association AIO + CPT11 hebdomadaire à la dose de 80 mg/m² IV en 30 minutes [7]. Parmi les 430 patients inclus, le taux de réponse objective et la survie sans progression étaient améliorés dans le bras AIO + CPT11, respectivement 54,2 versus 31,5% (P < 0,0001) et 8,5 versus 6,4 mois (P = 0,0001). En revanche il n y a pas eu d amélioration significative sur la survie globale (Tableau I). patients ont été inclus. Le taux de réponse objective et la survie sans progression ont été significativement améliorés chez les patients traités par FOLFOX 4 par rapport à ceux traités par LV5FU2 seul, respectivement, 50,7 versus 22,3% (P < 0,001) et 9 versus 6,2 mois (P < 0,0003) (Tableau II) [8]. Concernant la survie globale, l absence de différence significative entre bithérapie et monothérapie pouvait être expliquée par l utilisation d une chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients traités par 5FU- AF seul. En effet, 27,6% des patients du bras LV5FU2 ont reçu un traitement à base d Oxaliplatine en deuxième ligne et 20% des patients ont reçu un traitement de deuxième ou troisième ligne à base de CPT11 [8]. Les deux autres essais réalisés avec d autres schémas d administration de 5FU rapportaient des résultats comparables [9, 10]. 5FU-AF + Oxaliplatine : protocole FOLFOX!L oxaliplatine est un analogue du Cisplatine appartenant à la famille des diaminocyclohexane (DACH) platine. Il se différencie du Cisplatine de par son efficacité in vitro et sa faible toxicité digestive et auditive. Il est dénué de toxicité rénale et sa toxicité neurologique est transitoire, sensitive cumulative et réversible, quand avec une bonne expérience l Oxaliplatine est stoppée avant l apparition d une neuropathie invalidante. Trois essais randomisés ont comparé une chimiothérapie associant l Oxaliplatine et le 5FU-AF à une chimiothérapie par 5FU-AF seul en première ligne métastatique des CCR. L essai français a comparé un schéma LV5FU2 au FOLFOX 4 (LV5FU2 + Oxaliplatine 85 mg/m² en perfusion de deux heures pendant l AF au J1 de chaque cycle). Quatre cent vingt Tableau II. Essai randomisé de De Gramont et al. comparant ant LV5FU2 et FOLFOX X 4 en première ligne métastatique des cancers colorectaux {8]. Randomized ed trial ial of De Gramont et al. : LV5FU2 ver ersus sus FOLFOX X 4 in fir irst st line treatment for metastatic colorectal cancers. s. 420 patients LV5FU2 FOLFOX 4 P Taux de réponse (%) 22,3 50,7 < 0,001 Survie sans progression (mois) 6,2 9 < 0,0003 Survie globale (mois) 14,7 16,2 NS Neuropathie spécifique (%) 0 18 < 0,001 Neutropénie grade 3-4 (%) 5,3 41,7 < 0,001 OMS 2 (%) 9,5 10,5 NS Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2 97

Chimiothérapie des cancers colo-rectaux métastatiques L étude américaine publiée en 2004 [11] comportait 3 bras de traitement administrés à 795 patients : un bras IFL [5], un bras FOLFOX 4 [8] et un bras associant l Oxaliplatine à 85 mg/ m² et l Irinotecan à 200 mg/m² au J1 toutes les 3 semaines. Compte tenu de la supériorité du FOLFOX 4 sur l IFL en terme de réponse objective, de survie sans progression et de survie globale, l étude a été interrompue. L augmentation de la survie globale dans le bras FOLFOX 4 peut être expliqué par le fait que 60% des patients de ce bras de traitement ont reçu une deuxième ligne de chimiothérapie à base d irinotecan alors que 24% des patients du bras IFL ont reçu une chimiothérapie à base d oxaliplatine. THÉRAPIES CIBLÉES!Des études in vitro ont permis de mettre en évidence au sein même du tissu tumoral des sites moléculaires susceptibles d être des cibles spécifiques de traitement des CCR métastatiques. Le but de ce type de thérapeutique est le blocage de la croissance cellulaire tumorale. Deux classes de thérapies ciblées ont été introduites dans le traitement des CCR métastatiques : les anticorps anti- EGF Récepteur et les inhibiteurs angiogéniques (anticorps anti-vegf). Cetuximab!Le cetuximab (Erbitux ) est un anticorps monoclonal humanisé d administration intraveineuse qui inhibe le récepteur de l Epidermal growth factor (EGF) de par sa forte affinité avec le domaine extra-cellulaire du récepteur. Le récepteur à l EGF est un récepteur transmembranaire de type I doté d une activité tyrosine kinase, exprimé par les cancers colorectaux dans 60 à 80% des cas. Une étude de phase II a montré qu une association irinotecan-cetuximab chez 121 patients atteints d un CCR métastatique en progression avec un schéma de 5FU + irinotecan permettait d obtenir 19% de taux de réponse objective [12]. Afin de déterminer si l efficacité du cetuximab était due à son association avec l irinotecan ou à son activité intrinsèque, les mêmes auteurs ont traité 60 patients par l anticorps seul et le taux de réponse objective était de 10% [13]. Ces résultats ont mené à la réalisation d une étude randomisée chez des patients lourdement prétraités et dont la tumeur exprimait le récepteur de l EGF [14]. La randomisation était de 2/1 entre cetuximab + irinotecan (218 patients) et cetuximab seul (111 patients). Le schéma d irinotecan administré dépendait de celui précédemment reçu avant la progression de la maladie et pouvait être de 180 mg/m² toutes les 2 semaines, de 350 mg/m² toutes les trois semaines ou de 125 mg/m² toutes les semaines. Le cetuximab était administré à 400 mg/m² à la première cure puis à 250 mg/m² aux cures suivantes. Le traitement combiné induisait un meilleur taux de réponse objective, 22,9 versus 10,8% (P=0,0074) et de contrôle de la maladie (réponse + stabilité), 55,5 versus 32,4% (P=0,0001). La survie sans progression était augmentée de façon significative, 4,1 versus 1,5 mois (P<0,00 1). La survie globale n était pas statistiquement différente entre les deux groupes : 8,6 versus 6,9 mois (P=0,48). La toxicité la plus caractéristique du cetuximab était une pseudo-acné (80% dans chaque groupe). La toxicité induite par le traitement combiné n était pas supérieure à celle induite par un traitement d irinotecan seul. Le Bevacizumab (Avastin )!Le bevacizumab est un anticorps anti VEGF qui bloque l angiogenèse. Son association avec le 5FU-AF ou le 5FU-AF + irinotecan a été évaluée dans deux essais de phase III en 1 ère ligne métastatique. L essai rapporté par Hurwitz et al. a randomisé 813 patients entre un traitement par IFL + bevacizumab et un traitement par IFL + placebo [15]. La dose de bevacizumab était de 5 mg/kg tous les 15 jours. A progression, les patients sous bevacizumab pouvaient continuer à recevoir cet anticorps en association avec un traitement de deuxième ligne. Les patients randomisés dans le bras IFL + bevacizumab avaient un taux de réponse significativement supérieur aux patients randomisés dans le bras IFL + placebo : 44,8 versus 34,8% (P=0,004). La survie sans progression et la survie globale étaient significativement améliorées : 10,6 versus 6,2 mois (P<0,001) et 20,3 versus 15,6 mois (P<0,001), respectivement. La principale toxicité du bevacizumab était une hypertension artérielle de grade 3 chez 11% des patients versus 2,3% dans le groupe placebo. Kabbinavar et al., ont comparé dans un essai de phase III un traitement par 5FU-AF associé au bevacizumab à un traitement par 5FU- AF seul [16]. La survie sans progression était significativement meilleure dans le bras bevacizumab + 5FU-AF que dans le bras 5FU-AF seul : 9,2 versus 5,5 mois (P<0,001). En revanche, le taux de réponse objective et la survie globale n étaient pas significativement différents entre les 2 bras de traitement. Récemment, l association du bevacizumab au FOLFOX comparée au FOLFOX seul a fait la preuve de son efficacité en 2 e ligne de chimiothérapie après un traitement à base d irinotecan [17]. STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ACTUELLES ET PERSPECTIVES Faut-il faire une bithérapie en première ligne métastatique?!les résultats des études précédemment citées s accordent en faveur des bithérapies par Oxaliplatine ou CPT11 associés au 5FU-AF avec un gain de 20 à 30% en terme de taux de réponse objective et une amélioration de 2 à 3 mois pour la survie sans progression (5,6). Il est cependant possible qu une chimiothérapie de 2 e ou 3 e ligne systématique après une monothérapie par 5FU-AF soit aussi efficace avec une toxicité plus faible, un coût moins élevé et moins de contrainte pour les patients. En effet, la méta-ana- 98 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2

lyse de Grothey et al. a rapportée que l utilisation des trois drogues de chimiothérapie (5FU-AF, irinotecan et oxaliplatine) quel que soit l ordre d administration [18], comparée à l absence de 2 e ligne de traitement était corrélée de façon positive à la survie globale. De plus, un essai randomisé récemment présenté au Gastrointestinal Cancers Symposium 2005 a comparé des patients traités par 5FU-AF seul puis par irinotecan seul en 2 e ligne (groupe A), des patients traités par 5FU-AF seul en 1 ère ligne suivi d une 2 e ligne par FOLFOX ou FOLFIRI (groupe B) et des patients traités par FOLFIRI puis FOLFOX et son inverse (groupe C) [19]. Le critère de jugement principal était la survie globale. Il n y avait pas de différence statistiquement significative en terme de survie entre les différents bras en 1 ère ligne de traitement. Actuellement, un essai de la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD) est en cours. Il s agit d un essai de stratégie comparant un groupe de patients traités par LV5FU2 simplifié puis FOLFOX6 puis FOLFIRI à un groupe traité par FOLFOX6 puis FOLFIRI suivi d une 3 e ligne éventuelle (FFCD 2000-05). Faut-il remplacer le 5FU-AF par du Xeloda dans les bithérapies?!la place des monochimiothérapies orales dans le traitement des CCR métastatiques est restreinte compte tenu de la franche utilisation des bithérapies. D autre part, aucun essai n a comparé le LV5FU2 aux chimiothérapies orales. En 1 ère ligne, elles sont réservées à des profils de patients particuliers comme ceux qui ont une maladie disséminée non résécable et qui sont très âgés ou altérés. Des essais de phase II ont évalué l utilisation du Xeloda en association avec l irinotecan (XELIRI) ou l oxaliplatine (XELOX) en première ligne de traitement à la place du 5FU-AF intraveineux classique. Les résultats sont encourageants avec des taux de réponse objective de 35 à 55% et une toxicité acceptable [20, 21]. Des études de phase III sont en cours comparant les schémas XELOX versus FOLFOX et XELIRI versus FOLFIRI. Il faut en attendre les résultats avant de recommander l utilisation de Xeloda dans ces combinaisons. Quelles bithérapies faut-il réaliser en première ligne?!le GERCOR a tenté de répondre à cette question au travers d une étude de stratégie. Cet essai, a inclus 226 patients ; la moitié des patients ont reçu le schéma FOLFOX 6 (LV5FU simplifié + Oxaliplatine 100 mg/m² en perfusion de 2 heures) puis lorsque la maladie progressait le schéma FOLFIRI (LV5FU simplifié + 180 mg/ m² de CPT11 en perfusion de 2 heures) ; l autre moitié des patients a reçu la séquence inverse : FOLFIRI suivi à progression de FOLFOX 6 [22]. Les taux de réponse objective étaient identiques pour le FOLFOX6 et pour le FOLFIRI (56% versus 54%, respectivement). La survie sans progression après la deuxième ligne thérapeutique n était pas différente entre les 2 séquences. La médiane de survie globale était supérieure à 20 mois dans les 2 bras (20,6 mois pour la séquence FOLFOX6-FOLFIRI et 21,5 mois pour la séquence inverse) (Tableau III). En 1 ère ligne thérapeutique, 34% des patients ont eu une toxicité neurologique de grade 3 spécifique à l oxaliplatine. Cette toxicité touchait 19% des patients traités par FOLFOX6 en 2 e ligne de chimiothérapie. Au total, cette étude ne permet pas de répondre à la question de quelle bithérapie utilisée en 1 ère ligne de chimiothérapie si ce n est un profil de toxicité plus acceptable avec la séquence FOLFIRI-FOLFOX6 (moins de neuropathies). Tableau III. Essai de stratégie thérapeutique. Schémas à base d oxaliplatine versus schémas à base d irinotecan. Trial of therapeutic strateg ategy. Schedules with oxaliplatin ver ersus schedules with irinotecan. inotecan. Essai Patients Taux de réponse Survie sans progression Survie globale (n) (%) (mois) (mois) Tournigand et al. FOLFIRI-FOLFOX6 (109/113) 53 8,5 20,4 2004 [21] FOLFOX6-FOLFIRI (111/113) 49 8,1 21,5 (NS) (NS) (NS) Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2 99

Chimiothérapie des cancers colo-rectaux métastatiques Comment utiliser les thérapies ciblées?!pour l instant, le bevacizumab est utilisé aux USA et vient d obtenir une AMM européenne. Son efficacité a été démontrée en 1 ère ligne métastatique avec un schéma de 5FU-AF + irinotecan ou de 5FU-AF seul [15, 16]. Les patients traités étaient en bon état général (OMS 0 ou 1) dans 99% des cas. Compte tenu des effets secondaires vasculaires à type d hypertension artérielle, de thrombophlébite, d embolie pulmonaire et de protéinurie, la population des patients à traiter devra être sélectionnée. Le cetuximab a obtenu l AMM le 30 juin 2004 après la parution de l étude de Cunningham et al.. Son utilisation est indiquée après échec d une chimiothérapie à base d irinotecan. Notre expérience et l attente d essais en 1 ère et en 2 e ligne métastatique nous incite à administrer le cetuximab en association avec l irinotecan en 3 e ligne de chimiothérapie après échec des bithérapies habituellement utilisées. L introduction de nouvelles molécules associées au 5FU-AF a permis d améliorer considérablement le traitement de première ligne des CCR métastatiques. La médiane de survie globale était de 6 mois en l absence de traitement, puis de 10 à 12 mois avec le 5FU-AF seul. Elle atteint 14 à 16 mois avec l association 5FU-AF + oxaliplatine ou 5FU-AF + irinotecan et devient supérieure à 20 mois avec la combinaison bevacizumab + 5FU- AF + irinotecan. L émergence de combinaisons des molécules ciblées avec les meilleures chimiothérapies laisse espérer de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux progrès dans la prise en charge des CCR métastatiques. Chemotherapy in metastatic colorectal cancers. The treatment of metastatic colorectal cancers (MCRC) has changed in the last years by using irinotecan and oxaliplatin combined with 5 fluorouracil or oral fluoropyrimidines (capecitabine and uracil/tegafur), and most recently the availability of new targeted biologic agents as cetuximab or bevacizumab. A number of options are now available for the management of MCRC. The different schedules of treatment have improved the survival without dramatically increase the toxicity. This overview describes the combinations of chemotherapy agents in first line treatment and the therapeutic strategies options in MCRC. Metastatic colorectal cancer / Irinotecan / Oxaliplatin / Targeted biologic agents / 5 fluorouracil RÉFÉRENCES 1. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, Etienne PL, et al. Randomized trial comparing monthly low dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer. A French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808-15. 2. Tournigand C, De Gramont A, Louvet C, André T, Carola E, Gilles Amard V et al. A simplified bimonthly regimen with leucovorin and 5 fluorouracil for metastatic colorectal cancer. Am Soc Clin Oncol1998 (abstr 1052). 3. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M et al. Oral capecitabine compared with fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer : Results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-106. 4. Carmichael J, Popiela T, Radstone S, Falk S, Fey M, Oza A et al. Randomized comparative study of 100 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n 2

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