Déficit immunitaire commun variable Common variable immunodeficiency

Réanimation (2008) 17, 393 398 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/reaurg/ MISE AU POINT Déficit immunitaire commun variable Common variable immunodeficiency C. Fieschi Unité d immunopathologie, département d immunologie, pôle HIC, EA 3963 : développement lymphoïde B, hémopathies lymphoïdes et déficits de l immunité humorale, centre Hayem, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Disponible sur Internet le 3 avril 2008 MOTS CLÉS Deficit immunitaire commun variable ; Adulte ; Hypogammaglobulinémie ; Granulome ; Maladie génétique ; Infections bactériennes KEYWORDS Common variable immunodeficiency; Adult; Hypogammaglobulinemia; Granuloma; Genetics; Bacterial infections Résumé Le déficit immunitaire commun variable, le plus fréquent des déficits immunitaires symptomatiques de l adulte, est défini par une hypogammaglobulinémie primitive (par opposition à secondaire). C est un syndrome hétérogène, associant au plan clinique de façon presque constante des infections bactériennes à répétition, des maladies auto-immunes (d organe ou contre les lignées hématopoïétiques), un syndrome lymphoprolifératif (hyperplasie folliculaire, maladie granulomateuse). La gravité des infections et leur répétition doit faire évoquer le diagnostic, qui sera confirmé par une électrophorèse des protides et un dosage pondéral des Ig. Le traitement repose sur la substitution régulière en Immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ou sous-cutanée, qui permet de diminuer la fréquence des infections des voies aériennes, et probablement d éviter leur complication (dilatation des bronches). La physiopathologie de cette maladie est très mal comprise, mais la description récente de défauts génétiques chez de rares malades devrait permettre d en améliorer la compréhension. 2008 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Common variable immunodeficiency is the most frequent symptomatic immunedeficiency of adulthood. It is defined by primary (opposite to secondary) hypogammaglobulinemia. It s an heterogeneous disorder, that can include repeated bacterial infections, and/or autoimmune and/or lymphoproliferative diseases. The diagnosis is suspected if infectious diseases are serious and/or unusually frequent, and it has to be confirmed by gammaglobulins and/or IgG, A and M dosage. Treatment is based on immunoglobulin replacement, which allow to drastically diminish the frequency and severity of infectious bacterial diseases. The pathophysiology of this rare disease is poorly understood, but the recent description of molecular defects in rare genetic diseases will maybe help us to understand the mechanisms of hypogammaglobulinemia in these patients. 2008 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Adresse e-mail : claire.fieschi@sls.aphp.fr. 1624-0693/$ see front matter 2008 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2008.03.012

394 C. Fieschi Introduction Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le plus fréquent des déficits immunitaires symptomatiques de l adulte. Il est caractérisé par un défaut de production d immunoglobulines dont la définition n est pas univoque. Les patients ont habituellement un dosage d IgG inférieur à 5 g/l, associé ou non à un déficit complet en IgA et à une hypoigm. Il est parfois associé à des défauts de réponse vaccinale. Sa prévalence est estimée à un cas pour 30 000 habitants. Le diagnostic est habituellement fait dans la deuxième ou troisième décennie de vie. Plusieurs grandes séries publiées montrent une sex-ratio équilibrée ou une très légère prédominance féminine [1 3]. Le phénotype clinique est hétérogène mais dominé par l existence d infections répétées et/ou sévères à pyogènes le plus souvent des voies aériennes ou digestives. Au tableau clinique infectieux, peuvent être associées des maladies auto-immunes, une lymphoprolifération bénigne le plus souvent [1,2]. Enfin, l hypogammaglobulinémie peut être asymptomatique, découverte à l occasion d une électrophorèse des protides «systématique», ou dans le cadre du dépistage d un sujet apparenté à un patient qui a un déficit immunitaire caractérisé. Le phénotype biologique, outre l hypogammaglobulinémie, est hétérogène pour les phénotypes lymphocytaires B et T. Plusieurs études génétiques ont montré des loci d intérêt différents et récemment des mutations de deux gènes impliqués dans l immunité ont été démontrées comme étiologies génétiques des DICV. Cependant, la plupart des cas rapportés reste idiopathique et il semble exister plusieurs maladies cliniques différentes et plusieurs maladies génétiques différentes responsables du DICV. La difficulté devant un tableau d hypogammaglobulinémie chez l adulte est d éliminer un déficit secondaire, ce d autant que le patient est plus âgé. Nous rappellerons les principaux modes d entrée dans la maladie, les défauts génétiques récemment identifiés dans le DICV et évoquerons quelques hypothèses physiopathologiques. Nous parlerons brièvement des déficits immunitaires de l enfant qui s accompagnent d un défaut de production d immunoglobulines, qui, révélé tardivement, peut en imposer pour un DICV. Enfin, nous ferons un point sur les traitements disponibles dans cette maladie. Circonstances diagnostiques Infections Elles émaillent dans 95 % des cas l évolution des DICV. La fréquence inhabituelle d infections bactériennes «banales» des voies aériennes, la gravité des infections, ou les germes en cause doivent faire évoquer un défaut de production d immunoglobulines chez un adulte jeune [3]. Infections bactériennes des voies aériennes Il s agit le plus souvent de pneumonies bactériennes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), parfois particulières par l étendue des lésions, l insuffisance respiratoire associée, une phase septicémique. C est également la répétition des épisodes infectieux chez un sujet qui n a pas de facteurs de risques connus qui doit faire suspecter le diagnostic. Des sinusites à répétitions peuvent également faire découvrir la maladie, la répétition des épisodes étant là aussi suspecte. Plusieurs épisodes de bronchites nécessitant des antibiothérapies itératives doivent également attirer l attention des cliniciens. Le délai entre les premiers symptômes infectieux et le diagnostic de DICV est parfois de plusieurs années, car les épisodes infectieux ont des caractéristiques banales. Parfois, la maladie est découverte à l occasion de la surinfection d un foyer de dilatation des bronches, dont l existence signe la répétition et/ou la gravité des épisodes infectieux passés. Infections des voies digestives Les maladies infectieuses digestives qui menacent les patients atteints de DICV peuvent être inaugurales. Deux types de germes doivent attirer l attention du clinicien : une diarrhée à Giardia intestinalis, un parasite dont on trouve les œufs dans les selles ou le parasite lui-même dans les biopsies digestives (en particulier duodénales) signe le plus souvent, en particulier quand la diarrhée est symptomatique, un déficit complet en IgA, parfois associé à un authentique DICV. Les diarrhées symptomatiques à Campylobacter sont fréquentes chez ces sujets, et récidivent fréquemment, malgré des traitements classiques bien conduits, et une substitution en Immunoglobulines polyvalentes. Les salmonelles non typhiques peuvent également menacer ces patients. Enfin, la pullulation microbienne peut être responsable de signes digestifs avec malabsorption et exsudation, sans qu un germe en particulier soit mis en évidence. Autres infections Des méningites à pneumocoque ou à méningocoque peuvent être inaugurales, de même que des septicémies à pneumocoques avec ou sans atteinte parenchymateuse pulmonaire. Des infections de la peau peuvent révéler la maladie. La répétition de certaines infections virales est rare, mais doit faire suspecter le diagnostic. Par exemple, la récidive d infections à Herpes Virus (zonas, mais aussi récurrences herpétiques buccales ou génitales, varicelle grave), l existence de verrues (ré)apparues à l âge adulte, leur importance et leur relative résistance aux traitement mécaniques habituels est suspecte chez un adulte sans facteur favorisant. Les microorganismes qui suscitent habituellement une réponse immunitaire cellulaire (par opposition à humorale, médiée par les anticorps), Mycobacteria spp., Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, les cryptosporidies, menacent de façon plus rare les patients atteints de DICV mais peuvent s intégrer dans le tableau clinique infectieux. Syndrome lymphoprolifératif Environ un tiers des patients qui ont un DICV ont un syndrome lymphoprolifératif, hyperplasie folliculaire lymphoïde ou granulomatose. Les deux histologies peuvent se rencontrer dans un même organe chez un même patient, ou dans des organes différents, ou a différents périodes de la maladie. Quand il existe un syndrome lymphoproli-

Déficit immunitaire commun variable 395 fératif, une autoimmunité sur les lignées hématologiques est fréquemment rencontrée de façon concomitante. Le syndrome lymphoprolifératif est habituellement bénin. La découverte d une prolifération clonale lymphoïde en particulier B, doit faire rediscuter le diagnostic de DICV si l hypogammaglobulinémie et le syndrome lymphoprolifératif sont diagnostiqués en même temps chez un même sujet, ce d autant que celui-ci est âgé. Hyperplasie folliculaire lymphoïde Il s agit d une hypertrophie ganglionnaire ou splénique, habituellement modérée, mais suffisamment persistante ou importante dans ce contexte pour que les cliniciens aillent jusqu à la preuve histologique. Au plan anatomopathologique justement, il s agit une hypertrophie du compartiment cellulaire B et T, parfois avec une hyperplasie de la zone du manteau ganglionnaire. L architecture globale du ganglion est conservée, mais les centres germinatifs sont nombreux et/ou hyperplasiques. Il peut également s agir d une hyperplasie des zones T interfolliculaires, faite de lymphocytes souvent CD8, non clonaux. La recherche de microorganismes dans ce contexte est négative, même par des techniques sensibles de PCR, une équipe a toutefois décrit récemment l implication du virus HHV8 dans la genèse de l hyperplasie lymphoïde chez des sujets ayant un DICV, mais cette observation n a pas été confirmée par d autres équipes, et la très faible quantité de virus retrouvé en PCR quantitative laisse planer des doutes quant à son implication réelle dans la physiopathologie de l hyperplasie folliculaire [4]. Granulomatose localisée ou maladie granulomateuse sarcoid-like Une histologie granulomateuse peut être rencontrée dans les organes lymphoïdes hypertrophiés des patients ayant un DICV. La fréquence de la granulomatose au cours du DICV serait de 10 à 15 %, selon les séries [5,6]. Les granulomes sont le plus souvent bien formés, parfois seulement ébauchés. La nécrose est rare. La recherche de microorganismes responsables de la réaction granulomateuse s est avérée négative le plus souvent. Les localisations granulomateuses peuvent être multiples (ganglions, rate, foie, peau, tube digestif, parenchyme pulmonaire, moelle osseuse mais aussi cérébrale). Il est fréquent de trouver au sein d un même organe (en particulier un organe lymphoïde) une histologie granulomateuse et une hyperplasie folliculaire. La maladie granulomateuse pourrait en imposer pour une sarcoïdose, car les localisations sont les mêmes, mais l hypogammaglobulinémie doit faire suspecter un DICV, ce d autant qu au cours des sarcoïdoses «classiques» les gammaglobulines sont le plus souvent élevées. Maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes émaillent l évolution de 30 % des patients ayant un DICV. Elles peuvent également faire partie des premiers symptômes de la maladie avant que celle-ci ne soit diagnostiquée. Il s agit de maladies auto-immunes d organes (vitiligo, thyroïdite de Hashimoto, maladie de Biermer), ou d auto-immunité sur les lignées hématologiques, anémie hémolytique auto-immune ou purpura thrombopénique immunologique. Atteinte digestive et hépatique. L atteinte digestive est parfois au premier plan, avec les infections que nous avons précédemment mentionné, Campylobacter, Giardia, Salmonella. Il peut également s agir d une pathologie inflammatoire du tube digestif, type «MICI». Par ailleurs, une maladie de Biermer peut être diagnostiquée à l occasion de biopsies digestives systématiques pour des troubles digestifs variés ou dans l exploration d une malabsorption. Les atteintes hépatiques isolées sont rares, et outre l atteinte granulomateuse déjà discutée plus haut, on peut citer la fréquence de l hyperplasie nodulaire régénérative, responsable d un tableau d hypertension portale sans lésion cirrhotique [7]. Enfin, il faut mentionner le fait que les sérologies sont parfois négatives chez ces patients, en raison du profond défaut de production d Ig. Toute cytolyse hépatique inexpliquée doit faire rechercher les hépatites virales (en particulier l HCV) en PCR et non pas en sérologie [8]. Diagnostic différentiel Devant la découverte d une hypogammaglobulinémie chez un adulte, à l occasion d un «bilan systématique» ou dans les circonstances diagnostiques précédemment citées, il faut éliminer les hypogammaglobulinémies secondaires, principalement représentées par les hémopathies lymphoïdes de bas grade et les myélomes non sécrétants. Certains déficits immunitaires humoraux primitifs habituellement diagnostiqués chez l enfant peuvent n être diagnostiqués qu à l âge adulte si les symptômes sont modestes (agammaglobulinémie liée à l X par mutation du gène BTK, codant pour la Bruton Tyrosine Kinase ; lymphoprolifération liée à l X, par mutation du gène SH2D1A codant SAP ; syndrome d hyperigm par mutation du gène TNFSF5, codant CD40L, du gène AICDA, codant AID, du gène UNG, codant l uracil ADN glycosylase). Le syndrome de Good associe de façon constante une hypogammaglobulinémie parfois profonde, une alymphocytose B et un thymome. Il est particulier car les patients sont plus âgés au moment du diagnostic que les patients qui ont un DICV et fréquemment associé à des infections à germes intracellulaires ou des infections virales graves. Certains médicaments peuvent être responsables d hypogammaglobulinémie mais celles-ci sont le plus souvent peu profondes et rarement symptomatiques. Enfin, des pertes excessives, digestives ou urinaires (syndrome néphrotique, entéropathie exsudative) sont parfois responsables d hypogammaglobulinémie, mais dans ces cas-là, celle-ci s accompagne également d une hypoalbuminémie. Aspects génétiques Parmi les apparentés au premier degré, des patients chez lesquels un DICV est diagnostiqué, il y aurait environ 20 % de sujets ayant un déficit complet en IgA [9,10], une hypoigm, un déficit en sous classes d IgG, ou un authentique DICV.

396 C. Fieschi Ces constatations ont incité plusieurs équipes à faire des études génétiques (en particulier genome scan) dans ces familles. Plusieurs régions d intérêt ont donc été mises en évidence dans différentes cohortes de patients qui avaient une maladie familiale [11,12]. Certaines régions HLA sont plus fréquemment représentées chez les patients qui ont un DICV [13]. La première étiologie monogénique du DICV a été rapportée en 2003. Une large délétion dans le gène codant ICOS, une molécule costimulatrice exprimée à la surface des lymphocytes T activés, empêche son expression. Les patients ont un tableau de DICV, particulier par la quasi-absence de lymphocytes B circulants [14]. Aucune mutation différente n a été rapportée dans ce gène juqu ici et le cluster géographique (Sud de l Allemagne et Nord de l Autriche) [15] dans lequel se trouvent les patients suggère qu un effet fondateur est à l origine de cette mutation. En 2005, deux équipes rapportaient différentes mutations de TNFRSF13B, codant TACI, chez des patients suivis pour un DICV ou un déficit isolé en IgA [16,17]. TACI est un récepteur de la famille du TNF récepteur impliqué dans la survie des lymphocytes B. Il fonctionne sous forme de trimère. Deux types de mutations ont été décrits, certaines abolissent le cadre de lecture, d autres modifient seulement un acide aminé. Elles sont présentes à l état homozygote ou hétérozygote. Ces mutations sont parfois présentes chez des apparentés qui ont des dosages d IgG et d IgA normaux. Ces mutations de TACI rendraient compte, dans une cohorte de DICV «sporadique» de 10 % des cas de DICV [17]. Ces données ont été modérées dans une nouvelle publication de ces deux équipes, et les mutations hétérozygotes de TNFRSF13B ne pourraient être qu un gène de suceptibilité au DICV [18,19]. Enfin, cinq patients ayant un défaut complet d expression de CD19 ont été plus récemment décrits [20,21]. Il s agit de jeunes gens ayant un phénotype clinique compatible avec un DICV, l absence de cellules CD19+ circulantes, alors que l expression de CD20 est normale (leurs lymphocytes B sont présents mais n expriment pas le marqueur classique CD19). Les mutations sont retrouvées à l état homozygote. Il est probable que cette maladie génétique soit rarement responsable de DICV dans les cas sporadiques et en l absence de consanguinité. Physiopathologie La physiopathologie de ce syndrome, quoique très étudiée dans les 50 dernières années, est très imparfaitement élucidée. Au plan clinique, il semble que chez certains patients la séquence «déficit complet en IgA, puis déficit en IgA et sous-classes d IgG, et enfin DICV» soit démontrée, et que la perte des immunoglobulines soit progressive et concomitante d infections plus sévères et plus fréquentes. L existence de 20 % de familles multiplex plaide pour une origine génétique, qui a été démontrée par les publications des dernières années montrant des mutations mendéliennes de gènes impliqués dans la production d Ig chez l homme. Les études du phénotypage lymphocytaire T et B ont permis d élaborer des classifications chez les patients ayant un DICV et ont montré qu il existe une expansion de lymphocytes B naïfs (CD27-) aux dépens des lymphocytes B mémoires, et à l inverse que la population T circulante soit plutôt mémoire, et souvent activée. Il n y a pas de consensus clair actuellement pour savoir si le défaut cellulaire est plutôt T ou B, s il s agit d une anomalie de coopération entre ces deux types cellulaires, ou encore si d autres cellules sont responsables du défaut de production d immunoglobulines. L élucidation successive de différentes anomalies ou variations génétiques chez des sujets ayant un DICV permettra peut être d améliorer la compréhension de la physiopathologie de ce syndrome. Prise en charge thérapeutique Traitement substitutif par immunoglobulines Il doit être systématiquement proposé aux patients qui ont des infections bactériennes à répétition, en particulier des pneumopathies et des bronchites, ce d autant qu il existe déjà une dilatation des bronches. La substitution régulière en immunoglobulines permet de retarder l insuffisance respiratoire et de diminuer de façon importante la consommation d antibiotiques chez ces sujets. Son efficacité sur les infections ORL et digestives est moins constante. Le taux résiduel de gammaglobulines à obtenir est variable d un patient à l autre et essentiellement basé sur la persistance d épisodes infectieux. Ce taux résiduel se situe entre 5 et 8 g/l soit un dosage résiduel d IgG de 6 à 12g/l. La substitution peut être réalisée par voie intraveineuse, en hôpital de jour ou a domicile. La fréquence des perfusions également guidée par l importance des épisodes infectieux est de trois à quatre semaines. La posologie initiale est de 400 à 500 mg/kg par cure. Les patients qui ont une atteinte digestive avec entéropathie exsudative ont des besoins plus grands. La voie sous-cutanée, qui était utilisée à la fin des années 1970 avait été abandonnée pour des problèmes pratiques de volumes de perfusion. L administration des Ig par voie sous-cutanée est de nouveau possible en France depuis 2005. Elle présente plusieurs avantages. Par ailleurs, un taux résiduel d Ig beaucoup plus constant qu il ne peut l être quand elles sont administrées par voie intraveineuse, permettant une «couverture» correcte des intervalles sans perfusion. Cela corrèle également avec des besoins moins importants en Ig par mois, les patients recevant en général 25 g mensuels. Les perfusions par voie sous-cutanée ont lieu de façon hebdomadaire pour une durée d environ 1 heure 30 en deux sites de perfusions, à l aide de micropousse-seringues électriques. L administration peut être réalisée à domicile par le patient lui-même ou ses proches, après une éducation dans son centre habituel. La tolérance est bien meilleure au plan général, avec une absence de maux de tête, l absence de choc anaphylactique grâce à la voie d administration. Enfin ce mode d administration permet une économie de journées d hospitalisation. Antibiothérapie Les épisodes infectieux bactériens doivent être traités de façon classique par une antibiothérapie adaptée aux microorganismes en cause ou par une antibiothérapie pro-

Déficit immunitaire commun variable 397 babiliste. La place de l antibioprophylaxie n est pas définie, mais doit être discutée si les épisodes infectieux persistent malgré un taux résiduel de gammaglobulines correct. Dans le cas de bronchorrhée chronique, l examen cytobactériologique des crachats peut être utile pour connaître la flore bactérienne de colonisation bronchique. La prise en charge de ces patients s assimile à celle des patients atteints de mucoviscidose. Les cures d antiotiques alternées, très utilisées par les pédiatres, sont parfois efficaces dans les surinfections de DDB, et également intéressantes dans les pullulations microbiennes digestives. Traitement immunosuppresseur Il est parfois nécessaire d administrer des corticoïdes, des immunosuppresseurs, des anticorps monoclonaux (anti- CD20, anti-cd52) à ces patients, pour des pathologies associées (auto-immunité, syndrome lymphoprolifératif menaçant, granulomatose systémique) au DICV. Le choix et la durée d administration de ces médicaments doivent être pesés au cas par cas en raison du risque infectieux secondaire chez ces sujets. Prise en charge multidisciplinaire Le DICV est un syndrome hétérogène qui peut comporter des atteintes de différents organes. Les épisodes inauguraux, infectieux, lymphoprolifératifs ou auto-immuns, peuvent être gérés par des infectiologues, des pneumologues, des ORL, des réanimateurs, des internistes, des hématologues. Le diagnostic doit pouvoir être évoqué par chacun de ces spécialistes concernés. Par ailleurs, quand le diagnostic posé, l apport de chacun de ces spécialistes mais aussi des équipes paramédicales (kinésithérapie respiratoire, infirmière «formatrice», psychologue) est indispensable à la qualité de la prise en charge de ces patients. Conclusion Le DICV, maladie hétérogène dont la première description remonte à 1952, reste une maladie aux définitions floues, à la physiopathologie incomplètement élucidée, reflétant probablement des causes variées. Le recueil de donnéees sur les antécédents personnels et familiaux permet d approcher le diagnostic, qui sera confirmé par une électrophorèse des protides et un dosage pondéral des Ig. Le diagnostic positif doit être fait rapidement, car la prise en charge thérapeutique, en particulier quand l hypogammaglobulinémie est symptomatique au plan infectieux, est urgente, et permet d éviter ou de retarder les complications pulmonaires graves de ces patients. La cohorte Def-I, dont le département d immunologie à Saint-Louis coordonne l organisation, recueille des données cliniques et biologiques chez des adultes qui ont un défaut primitif de production d Ig (majoritairement des sujets atteints de DICV). Chaque patient a un phénotype lymphocytaire B et T complet, dans des laboratoires de référence, et une biothèque est systématiquement réalisée. Cette cohorte, toujours active, a inclus en moins de quatre ans 418 patients dont 80 % ont un DICV [3]. Elle devrait permettre de mieux cerner les caractérisitiques cliniques et immunologiques de ces patients. L élucidation, chez certains de ces patients, de mécanismes moléculaires responsables de défauts de production d Ig permettra probablement dans l avenir de mieux comprendre la genèse de cette maladie et donc d en améliorer la prise en charge, y compris avec des traitements plus modernes basés sur la physiopathologie. Références [1] Hermaszewski RA, Webster AD. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med 1993;86:31 42. [2] Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999;92:34 48. 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