Prévention des hémorragies par rupture de varices oesophagiennes Marie Lequoy, DES Séminaire du 15 mai 2009
Introduction VO = dilatation veineuse de la sous muqueuse 4 cordons sur la circonférence oesophagienne Secondaires à l HTP Classement en fonction de leur taille
Classification des varices oesophagiennes Grade I: varices s'aplatissant à l'insufflation Grade II: varices ne s'aplatissant pas à l'insufflation avec intervalles de muqueuse saine occupant moins du tiers de la lumière oesophagienne, non confluentes. Grade III: grosses varices ne s applatissant pas à l insufflation occupant plus du tiers de la lumière oesophagienne confluentes
Histoire Naturelle des Varices oesophagiennes Prévalence chez les cirrhotiques tous stades confondus: 50% 30% sur cirrhose compensée 60% sur cirrhose décompensée 20% des VO sont de grande taille au moment de la découverte Incidence: 5 à 15% Risque de devenir importante: 10%/an O. Chakravuth. Mise au point sur prise en charge de l hémorragie digestive par rupture de VO chez un patient cirrhotique
Varices oesophagiennes et Hémorragie digestive par rupture Hémorragie dans 2/3 cas dans l année du diagnostic 70% des hémorragies chez cirrhotiques liées à rupture VO 1/3 de décès lors du 1er épisode d HD sur RVO Survie à 3 ans après HD sur rupture VO: 30% HD sur rupture de VO: 1ère cause de mortalité au cours de la cirrhose et responsable de 25% des décès à 5 ans Oberti 1998. Hépato-Gastro. Vol 5, n 5 septembre-octobre 1998: 371-7 Rolachon et al. Hépato-gastr. Vol 2, n 3, 211-3, Mai-juin 1995
Facteurs pronostiques Degré d insuffisance hépatique évalué par Child Pugh Degré de l HTP évalué par la mesure du gradient de pression hépatique: Gradient>10 mmhg nécessaire au dvpmt des VO Risque de saignement si gradient>12mmhg Pas de relation significative entre gradient de pression et taille des VO Influence de l abstinence: ingestion alcool augmente gradient de pression hépatique Endoscopie: taille des VO, signes rouges
Pression intravariqueuse et risque de rupture de VO Pression intravariqueuse Incidence de saignement < 13mmHg 0% > 13 mais < 14 9 > 14 mais < 15 17 > 15 mais < 16 50 > 16 72 Nevens F, Bustami R, Scheys I, et al : Variceal pressure is a factor predicting the risk of a first variceal bleeding : A prospective cohort study in cirrhotic subjets. Hepatology 27 : 15, 1998.
Facteurs de risque de récidive hémorragique par rupture de VO Récidive hémorragique précoce (< 6 semaines) Âge > 60 Hémorragie sévère initiale Insuffisance rénale Ascite Hémorragie active endoscopique Signes rouges Clou plaquettaire sur les varices Récidive hémorragique tardive (> 6 semaines) Insuffisance hépatique sévère Ascite Alcoolisme actif Signes rouges Defranchis R, Primignani M : Why do varices bleed? Gastroenterol Clin North AM 21 : 85, 1992.
Techniques de traitement endoscopique Ligature élastique: Mise en place d élastiques à la base des cordons variqueux Obturation de la varice Sclérose: Polidocanol 1% 1 à 5 ml par injection (max=40ml) Dans ou autour de la varice Hémostase par œdème comprimant la varice Pas d effet sur le flux portal ou la résistance portale
Technique de ligature des varices oesophagiennes. 1 : positionnement de l'endoscope sur la varice. 2 : aspiration de la varice dans la bague portant l'élastique. 3 : libération de l'élastique. 4 : varice ligaturée
Éradication des VO par voie endoscopique Ligature (LVO) Chaque VO ligaturée par un seul élastique à une semaine d intervalle jusqu à éradication Après éradication contrôle endoscopique tous les 3 à 6 mois. Si récidive: nouvelles séances d éradication Sclérothérapie Intervalle entre les séances identique à la ligature
Traitement médicamenteux Bêta Bloquants non cardiosélectif PROPRANOLOL 80-160 mg/jour (ou nadolol) Réduction du gradient de pression intravariqueuse par vasoconstriction splanchnique et baisse de la FC But: diminution de 25% de la FC ou FC<55/min Effets indésirables: fatigue, impuissance (manque d observance) Observance contrôlée par mesure FC Interruption du traitement délétère: risque hémorragique identique aux malades non traités Environ 30% des patients sont non répondeurs Dérivés nitrés Mononitrate d isosorbide Réduction de la pression portale Mais effets vasodilatateurs systémiques donc diminution ultérieure de la fonction rénale
Prophylaxie pré primaire et Bêta Bloquants Chez les patients sans varices Les études montrent qu après 1 an de trt par β- il y a significativement moins de VO qu avec placebo Mais survenue d évènements indésirables significativement supérieur dans le groupe β- (48 vs 32%) Pas d indication à β-, OGD tous les 2-3 ans ou tous les ans si décompensation Spiegel et al. Hepatology 2003;37:366-377; de Francis R et al. Baveno III consensus J Hepatol 2000; 33;846-852
Prophylaxie primaire et Bêta Bloquants Varices de petite taille (<5mm, grade I) Méta analyse de 3 études réduction du risque de progression vers des varices de grande taille : risque de progression après cinq ans de suivi est de 20% sous β- contre 51% sous placebo (p < 0,001) Pas de différence significative concernant l incidence d une HD (2% vs 7% en 2 ans) Pas de différence significative concernant la mortalité et la survie Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices. Gastroenterology 2004 ; 127 : 476-84.
Prophylaxie primaire et bêta bloquants Varices moyennes ou importantes (>5mm, Grade II ou III) Méta analyse de 11 études incluant 1189 patients évaluant β- vs placebo Risque 1 er saignement significativement inférieur si β- (14 vs 30%), éviction d 1 saignement sur 10 D Amico et al. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Disease 199;19:475-505 Chen et al. Beta blockers reduce mortality in cirrhotic patients with oesophageal varices who have never bled J Hepatol 2004; 40:67
Prophylaxie Primaire et dérivés nitrés 1 étude a montré qu ils étaient aussi efficaces que les β- Une autre étude qui a poursuivi le suivi des patients de la 1ère a montré une augmentation de la mortalité surtout chez les patients de plus de 50 ans. Vasodilatateur qui aggrave la vasoplégie systémique du cirrhotique Récente étude multi-centrique randomisée sur 133 cirrhotiques Chez patients ayant contre indication ou intolérance aux β- 1 groupe mononitrate d isosorbide et 1 groupe placebo Sur risque de saignement à 1 an et à 2 ans dans le groupe ISMN (p=0.056) Pas de bénéfice en terme de survie. Angelico et al. Isosorbide mononitrate versus propranolol for the prevention of the first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993; 104:1460-1465 Angelico et al. Effects of isosorbide 5 mononitrate compared with propranolol on first bleeding and longterm survival in cirrhosis. Gastroenterology 1997 Garcia Pagan et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patient who cannot recieve beta blockers. Gastroenterology 2001
Prophylaxie et LVO Méta-analyse de 2005 955 articles, 6 études randomisées, 596 patients (285 ligature, 311 β-), chez cirrhotiques avec VO grade II ou III Suivi: 1er saignement gastro-intestinal 1er saignement par rupture de VO Mortalité Mortalité liée à rupture de VO Évènement indésirable majeur Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST Aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61
Prophylaxie primaire et LVO Résultat en faveur de la ligature endoscopique Diminution risque d HD de 31% (RR 0,69) Diminution risque rupture VO de 43% (RR 0,57) Mortalité liée ou non à HD: pas d effet Conclusion: chez les patients cirrhotiques ayant des VO stade II ou III la ligature endoscopique des varices est significativement plus efficace sur le risque d épisode hémorragique que les bêta bloquant mais n a pas d effet sur la mortalité MAIS Traitement endoscopique 5 fois plus cher que le traitement médicamenteux Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Khuroo et al.aliment Pharmacol Ther. 2005 Feb 15;21(4):347-61.
Prophylaxie primaire et Sclérothérapie Résultats des études controversés Études les plus récentes ne montrent pas de bénéfices Mortalité significativement plus élevée dans le groupe sclérothérapie que dans le groupe placebo Étude avortée après 22.5 mois du fait de cette mortalité NON RECOMMANDE en prophylaxie primaire D Amico et al. The treatment of portal hypertension a meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-354 Pagliaro et al. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analyse of randomized trial of non-surgical treatment. Ann Intern Med 1997;117:59-60 The VACVSG. Prophylactic sclerotherapy for oesophageal varices in men with alcoholic liver disease
Recommandations ASSLD Prévention Primaire Pas de varices: Pas de β- car n empêchent pas les varices OGD tous les 3 ans ou immédiate si DOA (puis tous les ans) Petites varices (<5mm, grade I) β- si Child B/C et/ou signes rouges β- si Child A sans signe rouge même si bénéfice à long terme non établi Si β- CI ou non répondeurs: OGD tous les deux ans et tous les ans si cirrhose décompensée Si β- : pas de suivi endoscopique nécessaire Varices moyennes ou importantes (>5mm, grade II et III) β- ou LVO si Child B/C et/ou signe rouge β- si Child A sans signe rouge, si β- CI: LVO Dérivés nitrés (seul ou associés aux β-), shunts et sclérothérapies ne sont pas recommandés. AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938
Prévention secondaire et Bêta bloquants Efficacité en prophylaxie secondaire prouvée par de nombreuses études qui retrouvent toutes une réduction du taux de récidive d environ 42-43% par rapport au placebo Association avec ISMN? 1 étude a fait une comparaison directe entre B- seul et B-+ISMN Pas de DS en terme de re saignement (33 vs 41%) Plus d effets secondaires avec l association Bosh et al.prevention of variceal rebleeding Lancet 2003; 361:952-954 Gournay J et al. Isosorbide mononitrate and propranolol comparde with propranolol alone for the prevention of variceal bleeding. Hepatology 2003.
Prévention secondaire et LVO Du fait de l efficacité bien établie de la sclérothérapie (réduction du taux de récidive hémorragique d environ 42% prouvé dans de nombreuses études) la LVO n a pas été comparée à l absence de traitement mais d emblée à la sclérothérapie
Prophylaxie secondaire: LVO vs sclérose Rolachon et al. Traitement et prévention des hémorragies digestives par rupture de varices oesophagienne: sclérothérapie ou ligature élastique? Hépatogastro. Mai juin 1995
Prophylaxie secondaire: LVO vs sclérose Récidives moins fréquentes si ligature Délai et nombre de séances plus faible chez les malades traités par ligature élastique Moins de complications (ulcère oesophagien, perforation, infection, sténose oesophagienne) chez les patients traités par ligature Complications moins sévères en cas de ligature (ex ulcération superficielle à la chute de l élastique) Shaheen et al.hepatology 2005; 41:588-594
Ligature vs traitement médicamenteux 4 études randomisées montrant résultats discordants Essais (ref) Traitement Patient (N) Dose (mg/j) (%patients traités) Child C (%) Suivi (mois) Récidive hémorragique (%) Mortalité (%) Villanueva (11) Ligature Nadolol+ 72 72 96 (83%) 66 (94%) 18% 14% 22 20 49% 33% 42% 32% MNI (p<0.05) NS Lo (45) Ligature Nadolol + 60 61 48 (97%) 30 (95%) 20% 21% 25 24 38% 57% 25% 13% MNI NS NS Patch (46) Ligature Propranolol + MNI 51 51 80 (80%)? (41%) 55% 47% 12 8 53% 37% NS 33% 33% NS Romero (47) LVO +/- SCO Nadolol + MNI 52 57 88 (93%) 58 (93%) 10% 16% 12 11.5 46% 47% 19% 19% NS NS
Ligature VS traitement médicamenteux Résultats Récidive hémorragique: pas de différences significative dans 3 des 4 essais Récidive hémorragique: essai de Lo et Patch superposables: Maladies plus graves? Mortalité: pas de différence significative dans les 4 essais Différences probablement lié à l effet mono centre des études la différence de dose des médicaments Populations de malades différentes, gravité différentes Pas de supériorité établie d un de ces deux traitement
Prévention secondaire: association sclérothérapie et LVO? Méta analyse de 8 études comparant efficacité et morbidité du traitement par ligature seule vs ligature et sclérothérapie Résultats: pas de différence significative concernant: Récidive hémorragique par RVO Délai de survenue de la récidive hémorragique Nombre de séances nécessaires à éradication VO Mortalité globale Sténose oesophagienne plus fréquente si association des 2 traitements L association Ligature et sclérose est déconseillée Karsan et al. Dig Dis Sci. Feb 2005; 50(2): 399-406
Prévention secondaire: association β- et trt endoscopique? 2 méta analyses récentes: 1 incluant 13 essais contrôlés et randomisés comparant sclérothérapie seule et sclérothérapie +β- 1 incluant les 13 mêmes essais et les 3 seules études comparant LVO seule et LVO+ β- Critères d évaluation: survie à 6, 12 et 24 mois et récidive hémorragique à 6, 12 et 24 mois Résultats: taux de récidive hémorragique significativement inférieur si association avec β-: à 6 mois 32 vs 21% (OR 1,83, IC 95% 1,33-2,55), à 12 mois: 40 vs 22,5% (OR 2,32 IC 95% 1,70-3,18) e à 24 mois 39% vs 27% (OR 1,71 IC 95% 1,20-2,44) Gain significatif de survie: à 24 mois en cas d association trt endo et β- : 76% vs 85% (OR 1,85, IC 95% 1,17-2,93) L ajout d un Bêta Bloquant au traitement endoscopique quel qu il soit améliore significativement le taux de récidive hémorragique à 6,12 et 24 mois et la survie à 24 mois Segalas et al. Traitement endoscopique associé aux beta bloquants vs traitement endoscopique dans la prévention de la récidive hémorragique par rupture de VO: résultat d une méta analyse. SNFGE, francophones 2008
Prévention Secondaire si échec LVO TIPS Méta analyse récente de 12 études randomisées dans 7 pays Comparaison trt endoscopique vs TIPS Résultats: diminution significative de l incidence de saignement, de la mortalité par RVO en faveur du TIPS Pas de différences significative concernant les jours d hospitalisation et la mortalité globale Taux d encéphalopathie post traitement très fortement corrélé au traitement par TIPS (OR=2,21; IC 95% (1,61-3,03); p<0,0001) Technique à réserver aux patients ayant récidivé après traitement médicamenteux et endoscopique optimal Zheng et al. J Clin Gastroenterology mai juin 2008; 42(5): 507-16
Prévention secondaire si échec LVO Anastomoses porto-cave chirurgicales quasiment abandonnées car: Mortalité élevée Encéphalopathie hépatique +++ Nouvelle piste avec shunt spléno-rénal distal ou prothèse de 8 mm comparé au TIPS par 2 équipes: Efficacité : 5 à 10% de récidive Encéphalopathie : 50%) Survie à 5 ans : 60% Pas de différence significative avec le TIPS Rosemurguy et al.tips versus small diameter prosthetic H-graft portacaval shunt. Journal of gastroinestinal surgery. 2004; Henderson et al. Distal splénorenal shunt versus TIPS for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology 2006;
Conclusion Prophylaxie secondaire Bêta Bloquants non sélectifs et LVO: trt de choix Ajuster les B- jusqu à la dose maximum tolérée Répéter LVO toutes les 1 à 2 semaines jusqu à oblitération avec EGD entre 1 et 3 mois après éradication Si récidive hémorragique en dépit de thérapie combinatoire: envisager la pose d un TIPS ou un shunt chirurgical. Transfert vers un centre de réanimation Si patient transplantable, l adresser vers un centre de transplantation AASLD practice guidelines. septembre 2007. 46:922-938
Conclusion La prévention primaire et secondaire de rupture de VO repose donc surtout sur: Bêta bloquants Ligature endoscopique Amélioration modeste de la mortalité, la survie est avant tout corrélée à la gravité de la maladie hépatique (score de Child Pugh en pratique)