Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 13 avril 2005 Suite à la demande du ministre chargé de la santé et de la sécurité sociale, la Commission réexamine la spécialité : BEDELIX, poudre orale en sachet B/30 (code CIP : 322 970.8) B/60 (code CIP : 322 971.4) montmorillonite beidellitique Laboratoire BEAUFOUR IPSEN Pharma Conditions actuelles de prise en charge : Sécurité sociale (35%) ; collectivités Motif de la demande : réévaluation du service médical rendu Direction de l évaluation des actes et des produits de santé 1

1. CARACTERISTIQUES DES MEDICAMENTS 1.1. Principe actif montmorillonite beidellitique 1.2. Indication remboursable Traitement symptomatique des colopathies fonctionnelles. 2. DONNEES DISPONIBLES 2.1. Efficacité La consultation des bases de données Embase (1974-2004), Micromedex, Medline (1951-2004) et Cochrane n a permis ni d'obtenir de données pertinentes concernant l efficacité de ce produit ni d en évaluer la quantité d effet. Le laboratoire a fourni 5 résumés tabulés d études cliniques. La consultation des bases de données Embase (1974-2004), Micromedex, Medline (1951-2004) et Cochrane n a pas permis de trouver d autres études. Le laboratoire a fourni 6 résumés tabulés d études cliniques : - 5 études contrôlées ; - 1 étude ouverte non comparative : cette étude ne donc peut être prise en compte par la commission. Etude Ducrotté, (1999-2001) Cette étude a évalué l efficacité de BEDELIX, un sachet de 3 g, 3 fois par jour pendant 8 semaines, dans la population générale souffrant d un syndrome de l intestin irritable (SII). Méthodologie : Il s agit d une étude multicentrique, randomisée, versus placebo, en double aveugle, stratifiée sur les troubles intestinaux prédominants du patient en trois groupes (diarrhée, constipation et alternance). Critères d inclusion : Les sujets étaient âgés de 18 à 80 ans. Les patients inclus devaient satisfaire aux critères de Rome II : - douleur ou gêne abdominale présente pendant au moins 3 mois, consécutifs ou non au cours des 12 derniers mois, avec au moment de l inclusion douleur et/ou gêne abdominales cotées > 2 sur une échelle de Likert à 5 points 2

- et, soit soulagées par la défécation, soit associées à une modification de la fréquence et/ou de la consistance des selles. Echelle de Likert : - 0 : absence de symptômes ; - 1 «léger» : présence de symptômes pouvant être «oubliés» ; - 2 «modéré» : présence d une douleur abdominale et/ou d un inconfort d une intensité insuffisante pour entraîner des interférences avec les activités quotidiennes ; - 3 «sévère» : douleur abdominale et/ou d un inconfort suffisant pour entraîner des interférences avec les activités quotidiennes ; - 4 «très sévère» : incapacité avec inaptitude à réaliser les activités quotidiennes (professionnelles ou domestiques) Nombre de patients : Le calcul du nombre de sujets nécessaires a été réalisé en supposant que 65 % des patients sous BEDELIX et 50% des patients du groupe placebo présenteraient une amélioration d au moins 1 point sur l échelle de Likert avec un risque alpha fixé à 5 % et un risque bêta à 20%. Le nombre de sujets inclus devait donc être de 170 patients par bras. 525 patients ont été randomisés (261 placebo, 264 BEDELIX). L analyse en ITT a concerné 524 patients, soit 263 patients dans le groupe BEDELIX et 261 dans le groupe placebo. L analyse per protocole a porté 433 patients, soit 216 patients dans le groupe BEDELIX et 217 dans le groupe placebo. Traitements associés autorisés : - Spasfon-Lyoc, dose maximale de 4 lyophilisats par jour pendant au maximum 8 jours - Forlax : 2 sachets maximum par jour après une période d au moins 3 jours sans selles pour les patients des strates «constipation» ou alternance. Critère principal de jugement : Le succès du traitement était défini par une diminution d au moins 1 point sur l échelle de Likert pour les patients exposés au traitement et évalués pendant au moins 42 jours et n ayant pas pris de Spasfon les 15 derniers jours avant l évaluation. Critères secondaires : Evolution et délai avant disparition ou amélioration des différents symptômes (douleur, gêne, ballonnements, ) Evaluation globale de l efficacité par le patient et l investigateur Consommation de Spasfon Evolution de la qualité de vie sur l échelle SF-36. 3

Résultats Taux de succès à 8 semaines de traitement population ITT Population globale (n= 524) Strate constipation (n=175) Strate diarrhée (n=174) Strate alternance(n=175) BEDELIX (n=263) placebo (n=261) P (seuil = 0,0166) 51,7% 45,2% NS 49,4% 31,5% 0,0159 57% 51,9% NS 48,3 % 53,4% NS Aucune différence significative entre les 2 groupes n a été mise en évidence sur les critères secondaires. Commentaires : Cette étude présente : - des insuffisances méthodologiques et des limites d interprétation dues à la consommation de SPASFON et au critère de jugement principal uniquement axé sur la douleur, sans prise en compte de l ensemble des symptômes ; - des insuffisances méthodologiques qui ne permettent pas de conclure que l efficacité de BEDELIX dans les troubles fonctionnels intestinaux est démontrée : Le critère principal de jugement ayant été testé 4 fois dans 4 sous-ensembles de population, donnant 4 fois l opportunité de tirer une conclusion, l ajustement pour multiplicité des tests devrait conduire à un seuil de significativité pour L analyse dans les strates de 0,5% divisé par 4 et non par 3 comme dans l analyse présentée, soit alpha = 0,0125. Dans ce cas, l analyse conduite dans le strate des constipés ne montre plus de différence statistiquement significative (p=0,016). L analyse par strate n était pas prévue au protocole. Il est méthodologiquement critiquable de rechercher une significativité statistique sur une strate puisque l analyse globale ne montre pas de significativité statistique. En conclusion, compte tenu de ses faiblesses méthodologiques, l étude doit donc être considérée comme négative, et l efficacité de BEDELIX dans les troubles fonctionnels intestinaux n est pas démontrée. 4

4 résumés tabulés d études cliniques contrôlées réalisées entre 1975 et 1980 et une étude non comparative (De Barry, 1990), ont été déposés par le laboratoire. Ces études avaient été évaluées par la commission de la transparence lors de la réévaluation de 1999-2000. Il s agit d études randomisées, en double aveugle, groupes parallèles, ayant évalué l efficacité de BEDELIX (3 sachets par jour) pendant 30 jours (sauf l étude Laverdant sur 4 à 8 semaines) versus placebo (étude Boisson, Brette et étude Laverdant ) ou un produit de référence (bismuth (étude Ribert, Frexinos) ou kaolin (étude Pergola)) chez des patients souffrant de troubles fonctionnels intestinaux. Etude A. Ribert, J Frexinos (1977) : Cette étude a évalué l efficacité de BEDELIX versus bismuth chez 40 patients (18 sous placebo, 22 sous bismuth) sur 7 critères : - évaluation qualitative globale des symptômes généraux (appétit, courbe de poids ) - évolution des symptômes digestifs - nombre et consistance des selles - douleur abdominale - météorisme - nausée - état général Résultats : Cette étude n a pas mis en évidence une différence significative d efficacité de BEDELIX versus bismuth dans le traitement des troubles fonctionnels intestinaux. Commentaires : - Aucun résultat de test statistique n est fourni ; - les critères d évaluation sont multiples et il n y a pas de critère principal; - Les résultats en nombre de patients améliorés ne sont pas disponibles ; - Les résultats sont fournis sur seulement 4 critères d évaluation ; - Les résultats sur ces critères sont d ordre uniquement qualitatif (amélioration très bonne, bonne, modérée ou nulle). 5

Etude F. Pergola (1980) : Cette étude a évalué l efficacité de BEDELIX versus le kaolin chez 60 patients (30 BEDELIX, 30 kaolin) sur : - l évolution globale de l état clinique - l évolution des symptômes digestifs : douleur abdominale, diarrhée, constipation, météorisme, présence de sang ou de mucus dans les selles. Résultats : amélioration globale de l état clinique BEDELIX Traitement de Degré de référence significativité p ND ND < 0,02 Diarrhée 7/10 (70%) 5/12 (42%) ND Mucus, sang 11/16 (69%) 4/10 (40%) ND douleur abdominale 18/23 (78%) 15/26 (58%) ND météorisme 17/22 (77%) 8/26 (31%) ND constipation 10/18 (55%) 7/15 (47%) ND ND : non disponible Cette étude a mis en évidence une différence significative de BEDELIX versus kaolin dans l amélioration de l état clinique des patients souffrant de troubles fonctionnels intestinaux. Commentaires : - Aucun test statistique n a été fourni sur les symptômes digestifs ; - les critères d évaluation sont multiples et il n y a pas de critère principal. Etude Boisson J., Brette R. (1975) : Cette étude a évalué l efficacité de BEDELIX versus placebo chez 30 patients (15 sous placebo, 15 sous BEDELIX) sur l évolution des symptômes fonctionnels : évaluation globale de l efficacité troubles du transit (diarrhée, constipation), douleur abdominale, météorisme 6

Résultats : évaluation globale de l efficacité Bedelix p<0,01 Très bonne 5 2 Bonne 4 1 Modérée 3 1 Mineure 0 3 Nulle 3 8 Diarrhée Bedelix p<0,02 Amélioration 6/8 1/10 constipation Bedelix p non fourni Amélioration 3/4 0/1 douleur abdominale Bedelix p<0,05 Disparition 5/13 2/13 Amélioration 5/13 3/13 Persistance 3/13 8/13 Météorisme Bedelix p<0,001 Disparition 6/14 0/10 Amélioration 6/14 3/10 Persistance 2/14 7/10 Une différence significative a été mise en évidence pour chacun des critères d évaluation sauf pour le critère constipation. Commentaires : - Absence de critère principal - Multiplicité des critères d évaluation - Résultats uniquement qualitatifs Etude Laverdant (1975) Cette étude a évalué l efficacité de BEDELIX versus placebo chez 30 patients (15 sous placebo, 15 sous BEDELIX) souffrant de troubles fonctionnels intestinaux avec prédominance de diarrhée. Les critères d évaluation ont été : Evaluation globale qualitative en 4 classes (très bonne, bonne, modérée, échec) Nombre de selles par jour, douleur abdominale et météorisme (disparition complète, partielle, pas d effet) Examen des selles 7

Résultats : Evaluation globale de l efficacité BEDELIX très bonne 9 0 Bonne 5 3 Modérée 1 0 échec 0 12 p<0,001 Nombre de selles par jour BEDELIX Avant 4,2± 0,28 3,8± 0,26 Après 1,2± 0,11 3,2 ± 0,45 p<0,001 Disparition de la douleur abdominale BEDELIX Complète 7/15 1/13 Partielle 7/15 2/13 Persistance 1/15 10/13 p<0,001 Météorisme BEDELIX 6/15 0/14 8/15 2/14 1/15 12/14 p<0,001 Analyse de l altération des selles BEDELIX Normalisation 11/15 1/15 Amélioration 3/15 2/15 Pas de changement 1/15 12/15 p<0,0001 Cette étude a mis en évidence une différence significative d efficacité de BEDELIX par rapport au placebo dans l amélioration des symptômes des troubles fonctionnels intestinaux avec prédominance de diarrhée. Conclusion sur les 4 études : Compte tenu de leurs faiblesses méthodologiques en particulier : - l absence de critère principal - la multiplicité des critères d évaluation - la non-précision, dans certaines études, du degré de significativité - l absence d argumentation de l échelle d évaluation - les critères d inclusion des patients insufisamment précisés les résumés tabulés de ces 4 études anciennes, ne permettent pas de conclure à l efficacité de BEDELIX dans les troubles fonctionnels intestinaux. 2.2. Effets indésirables L'absorption d'aluminium pourrait, à long terme, être à l'origine de déplétion phosphorée, mais au cours d'essais cliniques récents, aucune élévation de l'aluminium sanguin ou urinaire n'a été signalée sous traitement (Cf RCP). Une étude ouverte non comparative (De Barry, 1990) a confirmé la tolérance de BEDELIX. 8

3. SERVICE MEDICAL RENDU 3.1. Caractère habituel de gravité de l affection traitée Les troubles fonctionnels intestinaux sont des troubles du transit intestinal (diarrhée, constipation ou alternance) associés à des douleurs abdominales et des ballonnements (météorisme), sans cause organique. L évolution de ces troubles est chronique et s effectue par poussées. Les troubles fonctionnels intestinaux sont sans gravité et n entraînent pas de dégradation marquée de la qualité de vie. 3.2. Rapport efficacité/effets indésirables Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement à visée symptomatique. L efficacité de cette spécialité est mal établie. Cette spécialité est bien tolérée. Son rapport efficacité/effets indésirables est mal établi. 3.3. Place dans la stratégie thérapeutique L objectif principal dans la prise en charge des troubles fonctionnels intestinaux est la régularisation du transit intestinal et la diminution des douleurs. La stratégie thérapeutique est différente en fonction du symptôme prédominant (constipation, diarrhée ou douleur). En premier lieu, le traitement des troubles fonctionnels intestinaux réside dans des mesures hygiéno-diététiques : éviter les aliments susceptibles d exacerber les symptômes, faire de l exercice physique régulièrement, en cas de constipation, augmenter la part des fibres dans le régime alimentaire 1,2, en cas de diarrhée, diminuer la part des fibres, des glucides indigestes, des fruits et de la caféine 1,2. En cas de prédominance de la constipation un apport supplémentaire en fibres naturelles ou synthétiques et des laxatifs osmotiques peuvent être proposés 1, 2. 1 Mertz H-R. Irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2003 ; 349 (22) : 2136 2146 2 Spiller RC. Treatment of Irritable bowel syndrome. Curr treat options gastroenterol. 2003 Aug ; 6(4) : 329-337. 9

En cas de prédominance de la diarrhée, l objectif de la prise en charge thérapeutique est de lutter contre la déshydratation, plus particulièrement chez les sujets à risque. Les agents antispasmodiques sont efficaces sur la composante douloureuse. Il n existe pas de traitement ayant fait preuve de son efficacité sur le météorisme abdominal. Le suivi des règles hygiéno-diététiques et l exclusion de certains aliments du régime alimentaire peuvent aider à diminuer ce symptôme. En conséquence, cette spécialité n a pas de place dans la stratégie de prise en charge de la colopathie fonctionnelle. 3.2.4 Intérêt en termes de santé publique Compte tenu d une efficacité mal établie et de son absence de place dans la stratégie thérapeutique, cette spécialité ne présente pas d intérêt en termes de santé publique. 3.3 Recommandations de la Commission de la Transparence Le service médical rendu par BEDELIX est insuffisant dans son indication. La commission prend acte d une étude est en cours dont les résultats sont attendus. 10