Cancer gastrique résécable : Stratégies néo adjuvantes et adjuvantes Aurore BARON DES Séminaire du 21/11/08
La chirurgie est la seule thérapie curagve du cancer de l estomac (40%) Critères de résécabilité Stades T1, T2 et T3 Certains T4 Non métasta7que Chirurgie de qualité : Résec7on R0 (marges histologiquement saines) Curage ganglionnaire D1 au moins 15 ganglions > 50% de récidive après la chirurgie 20% locorégional 60% métasta7ques (péritonéal ou à distance)
RaGonnel des thérapies adjuvantes et néoadjuvantes Complément de la chirurgie Diminuer le risque de récidive locale et métastagque Augmenter la survie Efficacité des chimiothérapies prouvée en métastagque
THÉRAPIES NEOADJUVANTES Chimiothérapie? Radiothérapie?
Intérêts Down staging (augmenter les R0) Diminuer le risque de micro métastases Evaluer la sensibilité à la chimiothérapie sans être délétaire : Morbidité/mortalité post opératoire Morbidité de la CT
Les chimiothérapies néo adjuvantes n ont montré aucun bénéfice dans une méta analyse récente Date Nom Nombre de pagents Chir/chir +chimio Type de chimiothérapie 2000 Kobayashi 80/91 5 DFUR 2000 Hartgrink 30/29 FAMTX 2000 Nio 193/102 UFT 2004 Wang 30/30 FPLC Chirurgie seule Chimio + chirurgie OR CI 95% Nombre de pa7ents 330 250 Décès 106 126 1,05 0,73 1,50 R0 78 % 78 % 0,96 0,51 1,83 Wu, Cochrane Database SystemaGc Revue, 2007
Radiothérapie néo adjuvante : pas d indicagon
Traitements adjuvants Radiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante Radio chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie péri opératoire
RaGonnel Diminuer les micro métastases Diminuer la récidive locale et métastagque Augmenter la survie globale et sans progression
Radiothérapie adjuvante Halissey, Lancet, 1994 Phase III Chirurgie seule n 145 153 Survie médiane (mois) Survie globale à 5ans Récidive Locale 15 17 RT adjuvante 20% 12% NS 27% 10% p < 0,01 Améliore le contrôle local mais pas la survie
Chimiothérapie adjuvantes de mulgples phases III Baje_a 2002 N Chimiothérapie Survie à 5 ans Survie sans progression Chir = 136 Etoposide adriamycine 48 % 44 % Chimio = 135 CDDP puis 5FU AF 52 % 49 % Neri Chir = 68 Epirubicine, AF, 5FU 13 % Chimio = 69 30 % Nashimoto Chir = 123 Mito, 5FU, Cytosine et 86 % Chimio = 127 5FU oral 91 % Nib 2006 Chir = 203 FAMTX ou FEMTX Chimio = 194 5FU, adria ou épirubicine, metho De Vita 2007 Bouché 2005 PAS D INDICATION A UNE CHIMIOTHERAPIE ADJUVANT 44 % 43 % Chir = 113 Epirubicine, 43,5 % 39 % Chimio = 112 leucovorine, 5 FU, Etoposide 48 % 44 % Chir = 133 5 FU, Cispla7ne 42 % Chimio = 127 46,6 %
Chimiothérapie adjuvante Méta analyses Année Nb pagent/ essai OR mortalité 95% CI p Hermans 1993 2096/11 0,88 0,78 1,08 Earle 1999 1190/13 0,80 0,66 0,97 0,024 Mari 2000 3658/20 0,82 0,75 0,89 < 0,001 Panzini 2002 3118/18 0,72 0,62 0,84 Janunger 2002 3962/21 0,84 0,74 0,96 pegt bénéfice en terme de survie
Une étude posigve avec 5 FU oral Shinichi, New England Journal of Medecine, Nov 2007 1059 pagents Adénocarcinome gastrique Stade II III Résec7on R0 + curage D2 89% N+ 529 pagents Chir + S 1 : 80 mg/m2 /J 4 semaines/6 pendant 1 an 530 pagents Chirurgie seule ObjecGf principal : Survie globale
Bénéfice sur la survie globale et sans progression Survie globale à 3 ans : HR = 0,68 [0,52 0,87] p = 0,003 80,1 % vs 70,1 % Survie sans progression HR = 0,62 [0,50 0,77] p < 0,001 72,2 % vs 59,6 % Shinichi, New England Journal of Medecine, Nov 2007
Intérêt à la radiochimiothérapie adjuvante MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001 Etude randomisée de phase III du 01/08/91 au 15/07/98 275 pagents 603 pagents Adénocarcinome du cardia ou estomac Ib IV Résec7on R0 2/3 >T3 85% de N1 ou N2 Chirurgie seule 281 pagents Chirurgie + Radiochimiothérapie* FUFOL + 45 Gy
Bénéfice sur la survie globale et sans récidive Survie globale Survie globale : Médiane : 36 vs 27 mois (p=0,005) Survie à 3 ans : 50 % vs 41 % Survie sans récidive : Médiane : 30 vs 19 mois p< 0,001 A 3 ans : 48% vs 31% MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001
MAIS Toxicité importantes : 3 Décès toxiques 54% de grade > 3 hématologiques 33 % de toxicité digesgve mais protocole de chimio type FUFOL obsolète Chirurgie non opgmale Surmortalité dans le groupe chirurgie Curage ganglionnaire minimal D2 10% et D0 54 % MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001
Chimiothérapie péri opératoire ACCOR 07/ FFCD 9703 Boige ASCO 2007 224 pagents 113 pagents Chirurgie + chimiothérapie 2 3 FP* pré op 3 4 FP post op Adénocarcinome cardia 62% gastrique 25% 111 pagents Chirurgie seule (*) FP = 5FU: 800 mg/m² CI x 5 days - CDDP: 100 mg/m² à J1 ou J2 sur 1 heure
Chimiothérapie péri opératoire ACCOR 07/ FFCD 9703 Chirurgie Chirurgie + Chimio péri opératoire Chirurgie 110 (99) 109 (96) RésecGon R0 81 (74) 95 (87) p = 0,04 Mortalité post opératoire (%) Morbidité post opératoire (%) 5 (4) 5 (5) 21 (19) 28 (26) Down staging sans excès de comorbidité Boige ASCO 2007
Survie globale à 5 ans HR = 0,69 [0,50 0,95] p = 0,021 24% (16-33%) vs 38% (28-47%) Survie sans progression HR = 0,65 [0,49 0,89] p= 0,0033 21% (14-30%) vs 34% (26-44%)
On recommande une radio chimiothérapie adjuvante si la chirurgie n est pas opgmale Curage D0 Curage ganglionnaire < 10 ganglions Curage > D0, N2 et N3 Curage >D0, alternagve si N1 Protocole toxique sous forme de FUFOL Intérêt du LV5FU2 simplifié +++
Chimiothérapie péri opératoire Cunningham, New England Journal of medicine Etude randomisée de phase III juin 1994 Avril 2002 503 pagents Adénocarcinome cardia (12%), 7ers inf oesophagien (14%) et estomac (74%) Opérable stade II Sans traitement préalable Curage D1 * Chimiothérapie : ECF 253 pagents chirurgie seule 250 pagents chirurgie + Chimiothérapie péri opératoire ECF (3 cycles pré et post opératoires) * J1 J21 Epirubicine 50 mg/m2 CisplaGne 60 mg/m2
Faisabilité 42 % des pagents ont eu les 6 cycles de chimiothérapies Toxicité atendue 28% de neutropénie grade III 10% toxicité diges7ve grade III ComplicaGons post opératoires superposables Complica7ons post opératoires Chirurgie Chirurgie + chimiothérapie 45,3 % 45,7% Décès (J30) 5,9% 5,6% Durée de séjour (jours) 13 13 Cunningham, New England Journal of medicine, 2006
Down staging Taux de résecgon R0 si chir Taille de la tumeur extraite Chirurgie seule Chirurgie + chimio 70,3 % 79,3% P=0,03 3 cm 5 cm p < 0,001 Stade T1 2 36,8 % 51,7 % p = 0,002 Stade N1 2 70,5 % 84,4 % p = 0,01 Cunningham, New England Journal of medicine, 2006
Bénéfice en survie globale et sans progression Survie globale à 5 ans HR = 0,75 (0,60 0,93) p=0,09 36,3% (29,5 43) vs 23% (16,6 29,4) Survie sans progression HR 0,66 (0,53 0,81) p< 0,001 Rechute 14,4% vs 20,6% Cunningham, New England Journal of medicine, 2006
La chimiothérapie péri opératoire est le traitement de référence Intérêt de présenter les dossiers en RCP AVANT LA CHIRURGIE
Au total : Thésaurus Chimiothérapie péri opératoire = REFERENCE Pour tous les stades > I (GRADE A) ECF ou 5FU cisplagne (grade B) 3 cures pré et post opératoires Pour tous les pagents n ayant pas eu de chimiothérapie pré opératoire Radiochimiothérapies post opératoires : 45 Gy + LV5FU2 (grade B) Curage D0 et tumeur de stade > I N2 ou N3 quel que soit le type de curage Alterna7ve si N1 avec curage efficace