Traitement de l hépatite l B au cours de la co-infection VIH- VHB Dominique Salmon, MD, Ph D Infectiologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes Paris, France Séminaire Tunis, 15/12/2008
Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?
Nb VIH+ Nb VHB+ 33,2 M 400 M Prévalence VIH-VHB = 2 4 M Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC 620 000 décès annuels depuis HAART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord dans les pays du Sud, accès de plus en plus large HAART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION!!
Histoire naturelle de l hépatite l B 5%-10% Cancer Du foie Infection aigue 10% Infection chronique 30% Cirrhose Transplantation hépatique Décès Décompensation hépatique Adapté de Torresi et al, 2000 Et Fattovich at al 2003 23% des patients décompensent dans les 5 ans suivant le diagnostic de cirrhose
Histoire naturelle de l infection VHB chronique Ag HBs anti HBs Phase de tolérance Phase active Phase inactive Guérison DNA ALT Ag HBe anti HBe
R.E.V.E.A.L: une charge virale VHB élevée e est associée à une incidence accrue de cirrhose Incidence cumulée de cirrhose Tous sujets (n=3,582) 40 ADN VHB, copies/ml 10 6 (n=602) 36.2% Incidence cumulée de cirrhose (% subjects) 30 20 10 Test de log rank p<0.001 10 5 <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 (n=628) 300 <10 4 (n=1,150) <300 (n=869) 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
R.E.V.E.A.L: une charge virale VB élevée e est associée à une incidence accrue de CHC Incidence cumulée de CHC(%) Incidence cumulée de CHC Tous sujets (n=3,653) 16 14 12 10 8 6 4 ADN VHB, copies/ml 10 6 10 5 <10 6 10 4 <10 5 300 <10 4 <300 14.89% 12.17% 3.57% 2 0 1.37% 1.30% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
La suppression de la réplication r virale ralentit la progression de la maladie hépatiqueh % patients avec aggravation de la maladie 25 20 15 10 5 0 Estimation du délai de progression en Asie Kaplan-Meier Placebo (n=215) Lamivudine (n=221) 0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) 21% 5% Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.
Histoire naturelle du VHB en présence du VIH Incidence élevée de l hépatite B aiguë chez les patients VIH+ cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans : incidence de l AgHBs+ = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003) Passage fréquent de la phase aiguë à la phase chronique cohorte de 140 patients VIH+ 25% d évolution vers la chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000)
Séroconversion HBe spontanée 124 patients Suivi médian m de 2,8 ans % de séroconversion s AgHBe Patients VIH/VHB Patients VHB p 2 ans 3% 12% 0,036 5 ans 11% 49% <0,05 Moins fréquente chez les patients co-infectés VIH/VHB Gilson et al. AIDS 1997, 11 : 597-606
Augmentation du risque de cirrhose chez les patients co-infectés VIH/VHB 100 90 80 VIH positifs % de cirrhose 70 60 50 40 VIH négatifs p=0.005 30 20 10 0 Di Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 années
Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?
Objectifs du traitement antiviral Obtenir la suppression prolongée e de la réplication r virale du VHB (AND VHB) Diminution d au d moins 1 log à 12 semaines Indétectabilit tectabilité à 24 semaines Et obtenir la stabilisation de la maladie hépatiqueh Normalisation des transaminases Régression de l inflammationl Eviter l él évolution vers la cirrhose et le CHC Séroconversion HBe/HBs sur le long terme?! AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439
But du traitement antiviral Amélioration de l histologie Anti-HBs+ Amélioration de la survie Perte de l Ag Hbe AND VHB indétectable Anti-HBe+ Perte de l Ag Hbs Le VHB est contrôlé mais non éradiqué Temps
Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?
Recommandations de traitement de la co-infection VIH-VHB VHB Peu de recommandations unifiées pour la coinfection VIH/VHB Conférence de consensus européenne enne en 2005 Recommandations européennes ennes d un d groupe d experts EACS 2007 Recommandations EASL 2009 (mono infection)
Quels patients traiter? Plusieurs paramètres à prendre en compte Charge virale VHB > 2000 UI/ml (répéter les dosages) Transaminases (répéter les dosages) Lésions histologiques Histoire du patient : co-morbidit morbidité VIH, taux de CD4+, etc.
Pourquoi et comment évaluer la fibrose hépatique h? Dans le contexte de la co-infection VIH-VHB, VHB, Transaminases peuvent être normales Nombreuses causes de fibrose hépatique h ou élévation des transaminases : Hépatotoxicité des ARVs Cytopathis mitochondriale NASH IO.. Validité du fibroscan et des marqueurs non invasifs en cours d éd évaluation PBH recommandée
Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?
Molécules anti-vhb IFN 1983 Ténofovir (antivih) 2002 Adéfovir 2003 Entécavir 2006 Ténofovir (antivhb) 2008 Lamivudine 1999 Peg IFN 2005 Telbivudine 2007
Peg-interferon Avantages Traitement de durée e limitée e : 12 mois Absence de résistancer Seul traitement entraînant nant un taux de séroconversion s HBe Limites supérieur au taux naturel (mais pas vraiment si VIH+) Efficacité globale faible Tolérance moyenne Injections Contrindiqué en cas de cirrhose décompensd compensée
Facteurs pronostiques de réponse si HBeAg+ Age < 40 ans ALT > 5N 50% 40% % Patients of patients mono-infectés with Hbe VHB Ag loss HBV DNA bas Génotype A et B 30% 20% 10% 0% 47%44%28%25% A B C D Janssen et al, Lancet, 2005
Lamivudine (3TC) Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/j Avantages effet antiviral rapide Profil de tolérance excellent Coût t de traitement relativement bas Limites Barrière re génétique g faible Incidence élevée e de résistance Taux de résistance génotypique chez des patients AgHBe+ 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 23% 1 year 46% 55% 71% 61% 2 3 4 5 years years years years Duration of lamivudine therapy
Adéfovir dipivoxil (ADV) analogue nucléotidique Dosage: 10 mg/j Limites Incidence de la résistance chez les patients naifs Ag HBe+ Diminution modeste de l ADN VHB Emergence de résistancer Avantages Absence de résistance r croisée e avec 3TC
Analogue nucléosidique Entécavir Dosage: 0.5 mg/j (pts naïfs) - 1 mg/j (patients LAMr) Avantages Efficacité élevée Barrière re génétique g élevée e chez les patients naïfs (1,2% R à 4 ans) Excellente tolérance Limites Faible barrière re génétique g chez les patients LAMr Impossibilité de l utiliser l si patient VIH non traité
Diminution moy de l AND-VHB (log 10 copies/ml) 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 -8 Baisse médiane m de l ADNl ADN- VHB entre J0 et S48 P<0.0001 4.42* 6.23* 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Durée de traitement (sem) ETV N=33 ADV N=32 5.08 7.28 Leung N et al., DDW Washington, 2007
Ténofovir (TDF) Analogue nucléotidique Dosage: 300mg/j Avantages Grande éfficacité Pas de mutations Limites décrites à ce jour 100% 80% 60% 40% 20% 0% Indétectabilité à S48 %pts with undectectable HBV DNA at 48 weeks 76% 13% HBeAg+ 93% 63% HBeAg- TDF ADV Tolérance rénale r et osseuse à long terme? Marcellin P, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB2 Heathcote J, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB6.
Dynamique virale du VHB sous ténofovir t dans le contexte du VIH : résultats r (1) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915 Durée moyenne de suivi = 71 semaines Temps médian (CV<200 c/ml) = 272.5 jours [203.5 416.0] Influence (ADN-VHB) : -si > 10 8 log : 316 jours -si < 10 8 log : 150 jours
Dynamique virale du VHB sous ténofovir t dans le contexte du VIH : résultats r (2) Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915 10 Décroissance en 2 pentes : Log 10 (VHB)/mL 8 6 4 2-4.6 log 10-1 log / 25 js sur 100js - 1 log / 300 js ensuite Déterminants : - Charge virale initiale - ASAT - statut HBe - mutant YMDD - fibrose > F2 0 100 200 300 400 500 600 Days
Telbivudine Analogue nucléosidique Dosage: 10 mg/j Moins efficace que entécavir ou ténofovirt Faible barrière re génétiqueg
Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-na naïve patients: undetectable HBV DNA Patients with undetectable HBV DNA (%) LVD 1 <300 copies/ml 100 80 60 40 20 0 40 39 ADV 2 <1000 copies/ml 29 40 48 67 80 82 60 56 10 1 2 1 2 3 1 2* 3* 1 2 1 1 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis ETV 3 6 <300 copies/ml LdT 1 PCR negative TDF 9 <300 copies/ml Peg-α2a 7 <400 copies/ml Collation of currently available data not from head-to to-head studies 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437 1444 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6 Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 76 25 Peg-α2b 8 <400 copies/ml
HbeAg seroconversion rates LVD 1 ADV 2 ETV 3 6 LdT 1 TDF 9 Peg-α2a 7 Peg-α2b 8 60 Collation of currently available data not from head-to to-head studies Patients with HBeAg seroconversion (%) 40 20 21 25 12 29 43 21 31 39 22 30 21 27 32 22 29 0 1 2 1 2 3 1 2* 3* 1 2 1 1 End of 1 End of Duration of therapy (years) Follow-up up Follow Kaplan-Meier analysis * cumulative confirmed 24 26 26 weeks off treatment Follow-up Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437 1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6
Comparison of antivirals in HBeAg( ) nucleoside-na naïve patients: undetectable HBV DNA Patients with undetectable HBV DNA (%) 100 80 60 40 20 0 71 LVD 1 <300 copies/ml 57 *Cumulative confirmed analysis ADV 2-4 <1000 copies/ml Collation of currently available data not from head-to to-head studies 51 71 79 ETV 5 6 <300 copies/ml 73 67 LdT 1 PCR negative TDF 8 <400 copies/ml 90 94 88 82 93 Peg-α2a 7 <400 copies/ml 1 2 1 2 3 4 5 1 2* 1 2 1 1 Duration of therapy (years) 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) 1743-1751; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation 63
Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-na naïve patients: ALT normalisation LVD 1 ADV 2 ETV 3 6 LdT 1 TDF 9 Peg-α2a 7 Peg-α2b 8 100 Collation of currently available data not from head-to to-head studies ALT normalisation (%) 80 60 40 20 75 62 63 73 80 68 87 90 77 70 69 39 34 0 1 2 1 2 3 1 2* 3* 1 2 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment 1 Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437 1444 ); 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6 1 1 1
Comment traiter? 1- Indication à un traitement du VIH Indication à un traitement anti-vih HBV-DNA 2000IU/mL HBV-DNA < 2000IU/mL cirrhose Patient naif de traitement HAART incluant 3TC / FTC et TDF Patient avec résistance associée au 3TC Substituer ou ajouter TDF HAART incluant 3TC / FTC et TDF Et envoyer vers transplantation si décompensation HAART au choix (incluant TDF + 3TC/FTC?)
Comment traiter? 2- Pas d indication d à un traitement du VIH VIH-VHB sans indication de traitement du VIH ADN VHB < 2000 UI/ml ADN VHB > 2000 UI/ml Pas de traitement Monitoring tous les 3 mois ALAT normales ALAT > 2N - Faire évaluation du niveau de fibrose hépatique (plutôt PBHinitiale, puis FS et FT réguliers) - monitoring 3 6 mois 1- Peg-IFN (1 an) surtout si AgHBe+ et ADN-VHB bas. 2- Telbivudine + adefovir 3- considérer la mise en route plus rapide des ARV
Comment traiter? 3- Cirrhose Indication ou non à un traitement anti-vih ADN VHB détectable HAART incluant 3TC / FTC et TDF et surveiller/3 mois
Traitement de l hépatite l B Pourquoi traiter? Quels sont les objectifs du traitement? Quels patients traiter? Comment initier le traitement? Quel est le suivi standard sous traitement?
Critères res d évaluation de la réponse au traitement ADN-VHB ALT neg AgHBe Anti-HBe neg AgHBs AgHBe Positif AgHBe Négatif Amélioration histologique
Suivi standard sous traitement Initiation de traitement HBV DNA à 6 mois indétectable >1 log cp/ml Encore détectable Continuer le même traitement adaptation du traitement HBV- DNA tous les 6 mois
Conclusion Traiter plus précoc cocément que chez le mono infecté Si indication à un traitement VIH, toujours inclure le ténofovir t +/- 3TC/FTC Obtenir une charge virale indétectable à M6 (max à un an)