Mécanismes d action des effets indésirables médicamenteux A. Grévy, M. Mallaret Centre Régional de Pharmacovigilance Grenoble 6 Février 2014 04 76 76 51 45 pharmacovigilance@chu-grenoble.fr addictovigilance@chu-grenoble.fr 1
Est il facile de mémoriser une liste d effets indésirables d un médicament?.....
Est il facile de mémoriser une liste d effets indésirables d un médicament.....sans connaître le mécanisme d action du médicament sur ces effets?
Les effets indésirables médicamenteux sont fréquents : 10% des patients hospitalisés un jour donné inévitables : immunoallergiques (ex. : antibiotiques), toxiques anticancéreux, évitables : erreurs, interactions
Tout symptôme peut être d étiologie médicamenteuse! quelques «vignettes» cliniques et quelques «questions clichés»!
Une dame, 74 ans, a 39 C + diarrhée : c est la «gastro»? Un patient VIH +, traité, «hallucine» : c est un «toxico»? Un schizophrène se ruine au casino : «c est la psychose»? Et quelques allergies? 6
Pourquoi s intéresser au mécanisme de survenue d une agranulocytose? A propos de deux cas...
Agranulocytose Cas 1 Patient de 73 ans, traité pour une hyperthyroïdie depuis 1 an par NEOMERCAZOLE (Carbimazole) Suite à une rupture d approvisionnement, switch pour du PROPYLEX (Propylthiouracil) 10 jours après, admission aux urgences pour fièvre et découverte d une agranulocytose (PNN 0,1 G/L) Hypothèse médicamenteuse
Pourquoi évoquer ici un mécanisme immuno allergique? Début brutal Délai de sensibilisation minimum 8 jours si première prise (possible dès le premier jour d exposition au traitement si prise antérieure) Indépendant de la dose Connu avec les antithyroïdiens de synthèse
Agranulocytose Cas 2 Patient de 61 ans hospitalisé pour lymphomet avec infection à HTLV1 Initiation d un traitement par RETROVIR (Zidovudine) Baisse progressive des neutrophiles en une dizaine de jours A J10, agranulocytose (PNN 0 G/L) Mécanisme?
Pourquoi évoquer un mécanisme toxique? Apparition progressive de la neutropénie puis agranulocytose Dose dépendant
En résumé... Mécanisme Toxique Immunologique Dose... Dépendant Indépendant Début Insidieux Brutal Conduite à tenir Selon les cas, diminution de la posologie ou arrêt Mais pas de contre indication possibilité de reprendre le médicament à dose plus faible! Contre indication absolue du médicament et des molécules ayant la même structure chimique Connaitre le mécanisme de l agranulocytose permet de définir la conduite à tenir!
Faut il avoir peur des réactions croisées allergiques?
Cas n 3 Patient de 68 ans arrivant pour une infection à germe sensible à l amoxicilline. Dans ses antécédents, on retrouve une notion d allergie à l AMX Son médecin traitant vous dit qu il a fait une éruption maculo papuleuse dans les jours suivant l initation d un traitement par AUGMENTIN il y a deux ans
Entre 5 et 10% de la population générale se dit «allergique» à l amoxicilline Va du simple urticaire à l œdème de Quincke... Seulement 5 à 20% des patients se disant allergique ont un test cutané positif (1) Allergie liée à une réaction avec le noyau principal ou avec une chaine latérale 1 Prescott WA Jr, Kusmierski KA. Clinical importance of carbapenem hypersensitivity in patients with selfreported and documented penicillin allergy. Pharmacotherapy 2007;27:137 42
Mon patient est allergique à l AMX, puis je prescrire une autre béta lactamine? On contre indique les antibiotiques de la même classe (Pénicillines) Qu en est-il des Céphalosporines? C1G et C2G ont une structure proche des pénicillines (chaîne latérale identique) risque de réactions croisées C3G : pas plus de réaction croisée qu avec les autres classes d antibiotiques (< 1% selon les sources)
Cas n 4 : M. X, 76 ans, fait un choc aux curares en début d anesthésie Echec de réanimation Décès
Cas n 4 : M. X, 76 ans, fait un choc aux curares en début d anesthésie Choc aux curares : 1/15.000 anesthésies Choc aux curares : 1/3 de mortalité Peut on prévenir (au moins partiellement) ce risque chez d autres patients?
Cas n 5: Une toux chez un homme, 34 ans Cet homme vous consulte pour une toux. Son pharmacien n a plus le droit, sans ordonnance médicale, de délivrer un sirop, habituellement si efficace chez lui, le Biocalyptol (pholcodine). Examen clinique normal. Vous lui prescrivez : Biocalyptol (pholcodine) pour 5 jours (un flacon).
Une toux chez un homme de 34 ans Biocalyptol (pholcodine) pour 5 jours (un flacon). 3 jours après : éruption cutanée morbilliforme Œdème diffus Prurit Fièvre à 38,9 C
Une allergie à pholcodine : Pholcodine responsable Pas d excipient (à effet notoire) responsable Contre indication («à vie») de pholcodine Cela «suffit il»? Existe t il des allergies croisées?
Allergie à pholcodine expose à un risque +++ majoré de choc aux curares en cas d anesthésie dans l année qui suit Sensibilisation croisée pholcodine curares, possible (Risque d allergie aux curares même si absence d allergie à pholcodine) Recherche d Ig E anti Pholcodine (si : risque augmenté de choc aux curares) Prévenir patient (et médecin référent) Suède et Norvège : suppression de la pholcodine a été suivie d une baisse majeure des chocs anaphylactiques aux curares
Ne vous laissez pas imposer une prescription par un patient!
Du côté des interactions médicamenteuses... 24
Le Cytochrome P 450 (microsome hépatique) n explique pas «toutes» les interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs enzymatiques :
Principaux inhibiteurs enzymatiques des cytochromes P 450 Macrolides Kétoconazole, dérivés azolés IRS Tramadol, Antirétroviraux Exemple d un substrat : AVK : effet majoré 26
Cas n 6 Patiente de 92 ans traitée par dabigatran (PRADAXA ) et amiodarone (CORDARONE ) pour une FA Elle est amenée aux urgences suite à une chute de sa hauteur. Le TDM cérébral retrouve un hématome intracérébral volumineux Abstention neurochirurgicale Décès de la patiente le lendemain
Facteurs de risque ayant majoré les complications Âge de la patiente > 75 ans Insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine 41 ml/min) Interactions médicamenteuses entre : dabigatran et amiodarone Pgp CYP 450 Autant de bonnes raisons pour diminuer posologie de base (ou préférer prescrire un AVK )
Les risques existent avec les 3 nouveaux anticoagulants NACO disponibles DCI Nom commercial Indications Rivaroxaban XARELTO FA non valvulaire Traitement et prévention des ETEV Dabigatran PRADAXA FA non valvulaire, Prévention des ETEV post chirurgie de hanche et de genou Apixaban ELIQUIS FA non valvulaire Prévention des ETEV post-chirurgie hanche et genou 29
En cas d accident hémorragique grave avec les nouveaux anticoagulants (GIHP ; Albaladejo P, Pernod G) Pas d antagoniste actuellement Doser concentration plasmatique du médicament Solution «dégradée» (TP/TCA) Créatininémie + Clearance créatinine
Zoom sur la PgP Les médicaments traversent les membranes biologiques par diffusion passive ou par l intermédiaire de transporteurs comme la Glycoprotéine P (Pg P) C est une pompe présente dans certaines membranes cellulaires Site d action de PGPR : tube digestif cerveau rein
Médicaments et Glycoprotéine P Finalité de la Pg P : expulsion des xénobiotiques Effets : au niveau rénal et hépatique, augmentation de l élimination des médicaments substrats au niveau intestinal, diminution de l absorption des médicaments substrats Les médicaments pris en charge par ce système sont excrétés dans : le tube digestif la bile les urines Exemple : co administration d Amiodarone et de Dabigatran augmentation de l ASC du Dabigatran de 60% et de la Cmax de 50% 32
Quelques médicaments substrats de la Pg P Anticancéreux, immunosupresseurs, colchicine, gliptines, antirétroviraux, NACO, digoxine Quelques médicaments inhibiteurs de la Pg P Inhibiteurs calciques, antiarythmiques dont l amiodarone, macrolides, antirétroviraux, anticancéreux Quelques médicaments inducteurs de la Pg P : Millepertuis, Rifampicine, Carbamazépine...
Retour au cas... Prescription simultanée de NACO et amiodarone (les deux sont indiqués dans la FA) Soit un substrat de la Pg P(dabigatran) associé à un inhibiteur de la Pg P (amiodarone) Augmentation des concentrations sanguines par diminution de l élimination rénale et hépatique et augmentation de l absorption intestinale, Majoration du risque hémorragique!!! Adapter les posos!
Cas n 7 : Une dame de 74 ans a une «gastro entérite» : 39 C et diarrhée? Tramadol 100 : 2 / J pour douleur dentaire depuis 3 jours Zolpidem : 10 mg/j pour insomnie depuis 1 an Fluoxétine : 1 /j pour s. dépressif depuis 1 an Lorazépam (1 mg/j) (Pour? C est une française!) depuis 15 ans 35
«Bizarre» qu un opioïde (tramadol) induise diarrhée et fièvre!? Tramadol 100 : 2 / J depuis 3 jours Zolpidem : 10 mg/j depuis 1 an Fluoxétine : 1 /j depuis 1 an Lorazépam (1 mg/j) depuis 15 ans 36
Une «gastro entérite inhabituelle» Syndrome sérotoninergique tramadol, fluoxétine : IRS Inhibiteurs cytochrome P 450 2D6 Le tramadol est un inhibiteur de recapture de la sérotonine Risque d Hyperthermie Diarrhée Convulsions, clonies (Décès IMAO ou «ecstasy» sont dus à ce syndrome) 37
Traitement de la douleur Exemple du tramadol Analgésie via le métabolite actif tramadol O desméthyltramadol M1 ; codéine Morphine (10%) Tramadol : effet IRS Métabolite actif : O desméthyltramadol M1 : analgésie opioïde µ (palier II douleur cancéreuse)
Pharmacogénétique analgésie addiction? Analgésie via le métabolite actif tramadol O desméthyltramadol M1 ; codéine Morphine Métaboliseur ultra rapide : analgésie importante intoxication risque addiction (Stamer et coll., 20O7)
Cas n 8 : Un patient VIH +, traité, «hallucine» : c est un «toxico»? Il prend efavirenz (Sustiva ) à la dose recommandée Effet indésirable ou prend il du LSD? Mécanisme?
Cas n 8 : Un patient VIH +, traité, «hallucine» : Il prend efavirenz «Efavirenz has LSD like properties*» Efavirenz: interaction avec récepteur 5HT2A Mêmes effets comportementaux que LSD chez l animal Cas d abus *Gatch et coll. Neuropsychopharmacology 2013 Nov;38:2373 84
Cas : n 9 Patiente, 82 ans : hémorragie, hypoglycémie, insuffisance rénale, alors qu elle sous: Fluoxétine (Prozac:1/j), (acénocoumarol (Sintrom : 3/4/J), disopyramide (Rythmodan : 200 mg/j), énalapril (Rénitec : 1/j) pris depuis longtemps sans problème Interactions? «iatrogénie»?
En fait, elle a eu une «petite diarrhée» (déhydratation) et une lombalgie pour laquelle elle s est automédiquée avec Profénid 100 (kétoprofène) : 3/J Interactions «iatrogénie»
- Déshydratation AINS le diamètre artériole afférente IEC le diamètre artériole efférente de pression de perfusion glomérulaire Insuffisance rénale
Cas n 9 : «voyage en iatrogénie» Insuffisance rénale : déhydratation, kétoprofène, énalapril Hypoglycémie : surdosage en dysopyramide (Rythmodan) Hémorragie digestive : surdosage en acénocoumarol
Cas n 10: «Après 12 ans de schizophrénie, il devient joueur pathologique!» M. L, 31 ans, schizophrène «bien équilibré», traité depuis 2 ans par aripiprazole (Abilify ) (agoniste partiel), a ruiné sa famille en jouant au casino et en ligne depuis un an.. Le jeu pathologique est il causé par le médicament? «Habituellement, les antipsychotiques n induisent pas de jeu pathologique» «C est l inverse : ce sont les antiparkinsoniens (dopaminergiques) qui l induisent chez le Parkinsonien»
Mode d action ttt sur récepteurs Agoniste complet Agoniste partiel peut se comporter comme agoniste ou antagoniste forte affinité, effet plafond Antagoniste : bloque tous les effets des agonistes complets et partiels
Conséquences pour agoniste partiel dopaminergique Agoniste partiel dopaminergique peut se comporter comme agoniste : anti déficitaire, psychostimulant peut se comporter comme antagoniste : antipsychotique, anti productif
Psychose et antipsychotiques Symptômes productifs de psychose : «hyperdopaminergie limbique»? (Agoniste DA complet (ou cocaïne) : aggrave psychose) Agoniste partiel DA se comporte comme antagoniste (aripiprazole) : effet thérapeutique Antagonistes DA : antipsychotiques «classiques»
ttt et récepteurs dopaminergiques Agoniste complet : dopamine pramipexole (antiparkinsonien) Agoniste partiel : aripiprazole,..(forte affinité) se comporte comme un «agoniste» («si hypodopaminergie») se comporte comme un «antagoniste» («si hyperdopaminergie») Antagoniste dopaminergique : neuroleptique (halopéridol)
Médicaments et jeu pathologique Peuvent induire le jeu pathologique : Les agonistes dopaminergiques complets (antipark.) (amphétamines et inhibiteurs de recapture DA = cocaïne) Agoniste dopaminergique partiel : aripiprazole,.. Mais pas les antagonistes dopaminergiques : antipsychotiques 1 ère, 2 ième G. (halopéridol, olanzapine)
Un médicament pris depuis très longtemps peut induire un effet indésirable : mécanisme? Effet toxique (dose dépendance ; cumulatif) Autre? 52
Cas n 11: cet ancien d ostéonécrose de la mâchoire est il du à un médicament?
Ce cas d ostéonécrose de la mâchoire (ONM) est il du à un médicament? Non : Entre 1845 et 1905, les ouvriers fabriquant les allumettes phosphore blanc ont présenté des ostéonécroses de mâchoire : Intoxication au phosphore : «Phossy jaw»
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Le retour : Du phosphore («Phossy jaw») aux Biphosphonates Ostéonécrose (I.V. et P.O. )
Mécanisme physiopathologique ONM? méconnu Vascularisation terminale de mandibule Inhibition de résorption par B. Effet antiangiogénique Micro fissures Rôle de la surinfection Voie d administration (IV >> PO) Dose, rythme d administration, durée (accumulation)
Facteurs de risque de l ostéonécrose Age Maladie dentaire pré existante (Xir, mal.inflammatoire) Hygiène bucco dentaire Myélome, cancer (+ ostéoporose) Radiothérapie (ostéoradionécrose) Diabète (Khamaisi M et coll, 2007) Corticoïdes, thalidomide, alcool, tabac
Quelle prévention de l ONM? Respect des indications et contre indications B Soins dentaires avant, RX, suivi dentaire Limitation de dose cumulée de B.? Limitation de durée de B.? Impact des mesures de prévention
Un médicament pris depuis longtemps (2) Cas n 12: Une dame de 79 ans prend régulièrement, comme seul médicament, l Efferalgan (paracétamol) depuis 20 ans pour douleurs de coxarthrose Depuis 8 jours, prurit intense généralisé Aucune étiologie retrouvée (ni ictère, ni gale, ni..)? 59
Un médicament pris depuis longtemps peut induire un effet indésirable : mécanisme? (2) Une dame de 79 ans prend régulièrement, comme seul médicament, l Efferalgan (paracétamol) depuis 20 ans pour douleurs de coxarthrose Depuis 8 jours, prurit intense généralisé Elle ne prend pas le même médicament : Générique avec d autres excipients 60
F, 79 ans, prurit sous générique EFFERALGAN PARACETAMOL Biogaran cellulose povidone stéarate de magnésium hypromellose béhénate de glycérol silice colloïdale talc gélatine érythrosine bleu patenté V jaune de quinoléine dioxyde de titane Allergie au bleu patenté V (effet notoire) : prurit
Cas n 13 Une femme de 53 ans, professeur des écoles, ayant des antécédents de dépression, est traitée par PLAVIX (laboratoire SANOFI) depuis plusieurs mois, bien toléré Malgré sa réticence, son pharmacien switche le Plavix par le générique Clopidogrel Winthrop du laboratoire SANOFI Dans les 20 minutes suivant la prise, elle présente des vertiges importants, une anxiété qui se majore et décrit l apparition d insomnies.
Or le générique délivré est un «autogénérique» : mêmes chaines de production de la même entreprise que le princeps Les effets ne sont pas dus à un changement de principe actif ou d excipient Pas d explication pharmacologique de ce type d effet Effet Nocebo?
Effet Nocebo En latin «je nuirai», opposé à placebo Symptômes souvent peu spécifiques Effet partiellement réduit par antagoniste de CCK S observe lors du changement princeps générique mais possible pour tout médicament C est un vrai effet indésirable qui doit être pris en charge en tant que tel!
Cas n 14 : Un purpura, une vascularite intrigante: Vascularites auto immunes (ANCA) ou nécrosantes (± neutropénie)(mcgrath et coll., 2011, Farmer et coll., 2012; Belfonte et coll.2012) Avec récidives ; aggravation ultérieure; gangrène Maladie évoluant pour son propre compte
Pourquoi les trafiquants/dealers «coupent» la cocaïne avec un ancien «immunomodulateur»? Cela «revient moins cher»? 28% de la cocaïne en France contient du lévamisole, «comme produit de coupe» Lévamisole : «quel intérêt?» mais. quel danger! 66
Lévamisole (Solaskyl ), antihelminthique, immunomodulateur, (retrait d AMM) «Retour» du lévamisole «comme produit de coupe» dans la poudre de cocaïne (30% en France) Aux USA : vascularites liées à lévamisole (80%) chez cocaïnomanes Lévamisole se métabolise en aminorex (psychostimulant) agoniste sérotoninergique, vasoconstricteur (comme Médiator ) 67
Informer, informer, informer, informer: les patients : Effets indésirables des médicaments Mécanisme d action 68
Conclusion Einstein ou pas Einstein, il est utile de savoir «POURQUOI?» 69
Les patients «comprennent ils» le médicament? Enquête* auprès des patients chez pharmacien : Erreur d identification du médicament par patient (non connaissance de l indication, surtout si âge avancé patient et ordonnance manuscrite) Quand erreur, le patient a davantage de médicaments et schéma posologique complexe Pas assez d explications du médecin (48,2%) Peu de prescription en DCI *F.Roffé, 2013
Connaissance des patients des dangers du paracétamol (Boudjemai et coll., 2013) 45% savent que leur médicament contient du paracétamol 8% savent que paracétamol a toxicité hépatique dose excessive peut être fatale : 38% ne savent pas Une campagne US (2004) permet de diminuer la méconnaissance des patients sur le risque des doses excessives de paracétamol pendant 6 ans 72
Même en absence de mécanisme connu, penser à une éventuelle cause médicamenteuse! Une ulcération linguale (Yamamoto et coll., 2011)
Cette ulcération linguale! Due au nicorandil (Adancor ) : traitement de l angor au long cours Aphtes multiples (buccal, anal, digestifs fistules), Ulcère de cornée Penser au médicament et.. à son arrêt!