LES LYMPHOMES II)- LA MALADIE D'HODGKIN Docteur Claude DASSAUD (38110 La Tour du Pin) Les lymphomes sont des cancers du système lymphatique, lequel participe aux réactions de défense de l organisme. Ils peuvent être de deux grands types : les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin. -1- (novembre 2010)
LA MALADIE DE HODGKIN Historique Il a été décrit pour la première fois par Sir Thomas Hodgkin en 1832. Un demi-siècle plus tard, Wilms propose l'appellation maladie de Hodgkin. En 1900, Dorothy Reed et Carl Sternberg décrivent les cellules caractéristiques du lymphome de Hodgkin: les cellules de Hodgkin, mononuclées, et les cellules de Reed-Sternberg (RS), polynuclées. L'origine du lymphome de Hodgkin a été longtemps discutée : inflammatoire, infectieuse (tuberculose en particulier) ou tumorale. Epidémiologie Epidémiologie descriptive Contrairement aux autres lymphomes dont la fréquence augmente avec l'âge, les lymphomes hodgkiniens ont une courbe de fréquence bimodale : en effet, elle intervient plus fréquemment au sein de deux groupes d'âge distincts, le premier groupe d'âge étant les moins de 50 ans (2 personnes sur 3) dont celui des jeunes adultes entre 20 et 30 ans et le second (rare) vers 70 ans. Cette maladie touche plus fréquemment les hommes, sauf dans le cas des formes avec sclérose nodulaire, sous-type histologique qui touche plus fréquemment les femmes. Selon une étude récente de la revue médicale Lancet, son incidence, d'environ 4 cas sur 100 000, augmenterait chez les jeunes adultes. Cette maladie représente toutefois moins de 1 % de la totalité des cancers connus. Le taux d'incidence du LH dans l'ue est de 2,2 pour 100 000 habitants par an, la mortalité est de 0,7 pour 100 000 par an. En France, le rapport de l'institut du Cancer publié en 2009, estime le nombre de cas pour l'année 2005 à 1544 (757 femmes, 787 hommes); ceci en fait une cause rare de cancer: 0,5% des cancers et 24ème rang sur les 25 localisations étudiées. Depuis 1980, l'incidence annuelle diminue chez les hommes alors qu'elle est en augmentation chez les femmes: +3,3% par an de 2000 à 2005. La maladie est encore plus rare chez l'enfant et concerne essentiellement des enfants de plus de 10 ans et des adolescents. Parmi les très rares petits enfants atteints il y a une très forte prédominance de garçons. Le nombre de cas estimé d'âge pédiatrique est d'une centaine par an en France. Épidémiologie analytique L'étiologie du LH n'est pas élucidée. On a pu néanmoins identifier certains facteurs qui interviennent dans l'oncogénèse de ce lymphome. Le virus d'epstein-barr - responsable de la mononucléose infectieuse - semble jouer un rôle dans certaines formes de lymphome de Hodgkin. Le virus EBV est -2- (novembre 2010)
présent dans les cellules de Reed-Sternberg (RS) dans 40% des cas de LH classiques des patients des pays développés, particulièrement dans les formes à cellularité mixte et celles avec déplétion en lymphocytes; cette proportion est plus importante chez l'enfant et dans les pays émergents: 90% des cas par exemple pour les cas pédiatriques d'amérique Centrale ou d'amérique du Sud. Les patients infectés par le VIH ont également une incidence augmentée de lymphomes, dont le lymphome de Hodgkin; chez eux, l'association avec l'ebv est quasi constante. Dans les cellules RS sont exprimés 3 protéines virales (EBNA1, LMP1 et LMPA2) et aussi 2 ARN non-codants. Il est établi que ces protéines virales jouent un rôle dans le processus tumoral; dans les cas où les cellules RS ne contiennent pas le génome de l'ebv, des mutations d'un gène, TNFAIP3 pourraient "remplacer" le virus. L'exposition de la mère à des pesticides domestiques (les insecticides semblent en cause) durant sa grossesse serait un facteur de risque pour l'enfant (risque doublé), sauf pour le lymphome hodgkinien de type sclérose nodulaire («Nodular sclerosis ou "NSHL" pour les anglo-saxons»), forme qui touche surtout des filles plus âgées. Signes cliniques L'augmentation de taille des ganglions lymphatiques (adénopathies) est le signe le plus fréquent; les adénopathies sont fermes, mais indolores (en dehors des classiques mais rares douleurs à l'ingestion d'alcool) et non inflammatoires. Elles sont localisées le plus souvent au niveau des aires ganglionnaires cervicales, sus-claviculaires ou axillaires. L'examen peut aussi retrouver des adénopathies des aires inguinales ou crurales, une splénomégalie ou une hépatomégalie. Certains symptômes peuvent être secondaires à la présence de ganglions profonds en particulier des signes pulmonaires: toux chronique et sèche voire dyspnée en cas d'adénopathies médiastinales compressives (situation rare dans le lymphome de Hodgkin). Environ un tiers des malades présentent aussi des signes généraux (dits signes "B"): amaigrissement (significatif si il est supérieur à 10% du poids du corps), asthénie, fièvre (significative si > 38 pendant au moins 7 jours), ou sueurs nocturnes et abondantes (significatives si elles imposent de changer son linge). Un prurit isolé est un signe classique et précède parfois de beaucoup la date du diagnostic. Diagnostic Le diagnostic de lymphome de Hodgkin peut être évoqué sur une ponction d'un ganglion. L'analyse d'un frottis de suc ganglionnaire peut en effet révéler la présence de cellules de Sternberg. Mais le diagnostic formel de lymphome de Hodgkin repose sur l'étude anatomopathologique d'un ganglion. Ceci impose une biopsie d'une adénopathie réalisée soit de façon chirurgicale (exérèse d'un ganglion), soit par ponction-biopsie au trocart d'un ganglion, faite par voie externe, par un radiologue, sous contrôle d'une échographie ou -3- (novembre 2010)
d'un scanner. L'examen anatomo-pathologique révèlera l'association de la présence de grandes cellules malignes (dites de Reed-Sternberg [RS]), binucléées, avec des nucléoles proéminents, et d'une destruction de l'architecture normale du ganglion. Il existe également une importante réaction cellulaire faite de lymphocytes T, d'histiocytes et d'éosinophiles. A cette étude anatomopathologique, sera couplée une étude de l'immunophénotype des cellules tumorales. Les cellules sont typiquement CD15+ et CD30+, souvent CD25+ et, dans près de la moitié des cas LMP+ (marqueur traduisant que les cellules de Reed-Sternberg contiennent le génome du virus d'epstein-barr); on doit en revanche vérifier l'absence d'expression du CD20 dont la positivité devrait faire évoquer un lymphome de Popemma. Le lymphome de Hodgkin peut être classé en quatre sous-types histologiques, cette classification ne modifiant pas, le plus souvent, le traitement. Le classement établi par Rye en 1965 distingue quatre types : le type 1 riche en lymphocytes ou à prédominance lymphocytaire (PL) ; le type 2 scléro-nodulaire (SN) associé à la présence de sclérose ; le type 3 à cellularité mixte (CM) ; le type 4 à déplétion lymphocytaire (DL). Plus récemment, la classification OMS a exclu de ce cadre les formes nodulaires riches en lymphocytes, considéré maintenant comme une entité à part (NLPH des anglo-saxons, lymphome de Popemma, paragranulome de Popemma et Lennert). Selon cette classification on parle maintenant de lymphome de Hodgkin classique avec comme sousentités: la forme avec sclérose nodulaire la forme riche en lymphocytes la forme avec cellularité mixte la forme avec déplétion lymphoïde Enfin, on subdivise parfois la forme avec sclérose nodulaire en deux sous-groupes en fonction de la rareté (NS1) ou de la richesse (NS2) en cellules se Sternberg. Bilan d'extension Ce bilan nécessite: un examen clinique complet. des examens d'imagerie: radiographie de thorax de face et profil pour évaluer la taille d une atteinte médiastinale par la mesure du rapport médiastino-thoracique : diamètre transverse de la masse médiastinale rapporté au diamètre thoracique mesuré dans l espace T5-T6, sur un cliché thoracique de face, échographie abdomino-pelvienne, scanner cervical, thoracique et abdomino-pelvien. La lymphographie bipédieuse n'est plus pratiquée. Une tomographie par émission de -4- (novembre 2010)
positons (TEP) est maintenant systématique; extrêmement sensible, elle permet de détecter des atteintes non vues par les examens d'imagerie classique. La TEP a remplacé la scintigraphie au Gallium qui n'est plus réalisée. Une échographie cardiaque peut être nécessaire pour préciser l'atteinte ou non du péricarde. un bilan sanguin comportant un dosage des LDH et de l'albuminémie (paramètres pronostiques des formes disséminées), une VS (facteur pronostic des formes localisées sus-diaphragmatiques), une CRP, un hémogramme, un bilan hépatique, un bilan martial, ionogramme, créatinine, une électrophorèse des protides et un bilan inflammatoire; il permet de réunir les éléments de l'index pronostique. une biopsie ostéomédullaire (BOM) est surtout indiquée dans les formes avec signes B ou les formes étendues; l'intérêt de cette BOM est actuellement rediscutée car la TEP permet d'identifier le plus souvent les atteintes ostéomédullaires. plus rarement d'autres examens pourront être nécessaires afin de préciser l'extension de la maladie: ponction-biopsie du foie (PBH), ponction ou biopsie pleurale,... Ces examens, "agressifs" seront surtout nécessaires dans les cas où leur positivité modifierait le stade de la maladie. L'IRM est recommandée pour évaluer certaines atteintes osseuses, en particulier rachidiennes. Examens optionnels: dosage de TSH et T4, les sérologies VIH, hépatites B et C. Une congélation de sperme dans un CECOS est systématiquement proposée aux adolescents et aux hommes adultes car certaines chimiothérapies utilisées dans le lymphome de Hodgkin sont stérilisantes pour les patients de sexe masculin Stades Au terme du bilan d'extension, on sera à même de déterminer le stade de la maladie selon la classification d'ann Arbor; celle ci distingue: Stade I - atteinte d'une seule aire ganglionnaire. - IE: atteinte localisée d'un seul territoire Extra ganglionnaire. Stade II - atteinte de deux ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme. - IIE: atteinte Extra ganglionnaire unique avec une ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme. Stade III - atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme. - IIIS: avec atteinte Splénique. - IIIE: avec atteinte Extra ganglionnaire localisée. Stade IV - atteinte diffuse d'une ou de plusieurs aires extra ganglionnaires (foie, poumon, moelle, os) avec ou sans atteinte ganglionnaire. La rate compte comme une aire ganglionnaire; l'envahissement de la rate peut être noté par un "S"; une atteinte hépatique en revanche définit un stade IV de même -5- (novembre 2010)
que l'atteinte d'autres organes L'envahissement d'un organe extra-lymphatique ou des séreuses (plévre, péricarde) par contigüité à partir d'un ganglion envahi (par exemple: envahissement du parenchyme pulmonaire ou de la paroi thoracique antérieure à partir d'une adénopathie médiastinale) est noté par un "E" L'absence ou la présence de signes généraux est notifiée en rajoutant un "A" ou un "B". On peut aussi classer les cas en "A" ou "B" en fonction de la présence ou non de signes biologiques d'inflammation (cette classification n'est plus guère utilisée actuellement). On distingue ainsi les formes dites localisées (Stades I et II) et les formes étendues (Stades III et IV) qui relèvent de traitement d'intensité différente. Les stades possibles vont ainsi de IA à IVBE. A noter que la présence de signes B, ou d'une extension par contigüité, peut à elle seule imposer un changement de groupe thérapeutique. Une forme IIBE sera ainsi de pronostic plus sévère qu'une forme IIIA. Facteurs pronostiques Le facteur pronostique principal est le degré d'extension de la maladie. D'autres facteurs pronostiques sont également considérés et peuvent être utilisés pour la stratification des patients: l'importance du syndrome tumoral (caractère "bulky" des anglo-saxons): certains protocoles prennent en compte la présence ou non de très grosses adénopathies (> 6 cm ou > 10 cm) ou la présence ou non d'un gros médiastin (défini par un rapport médiastin/thorax > 0,33 ou > 0,45) l'existence ou non d'une extension par contigüité une étude internationale a identifié en 1998 sept facteurs ayant une valeur pronostique pour les stades avancés : - Sexe masculin, - Âge 45 ans, - Stade IV de la maladie (versus stade III) - Hémoglobine < 10,5 g/dl, - Nombre de lymphocytes < 600/μl ou < 8 %, - Nombre de globules blancs 15 000/μl. - Albumine < 4,0 mg/dl, Dans cette étude un patient n'ayant aucun de ces facteurs à une chance de survie à 5 ans de 84 %. Le pronostic décroit ensuite en fonction du nombre de facteurs présents, la survie à 5 ans tombant à 72 % pour les patients ayant 5 de ces facteurs. -6- (novembre 2010)
Thérapeutiques Elles ont évolué progressivement, proportionnellement plus lentement que celles des lymphomes non hodgkiniens, notamment pour les formes localisées de bon pronostic. En effet, pour mettre en évidence des différences significatives lorsque la survie à 10 ans est supérieure à 80 %, il faut des études portant sur des milliers de patients suivis pendant de nombreuses années. On rappelle que l étape historique essentielle du traitement de la maladie de Hodgkin a été la mise en évidence de l amélioration des résultats dans les formes localisées par l irradiation systématique des territoires atteints et des territoires adjacents, la maladie de Hodgkin se propageant de proche en proche. L étape suivante a été l obtention de poly-chimiothérapies efficaces dans les formes étendues. Mise au point au milieu des années 1960, le MOPP moutarde à l azote = M, Vincristine = Oncovin (O), Procarbazine = Natulan (P), Prednisone (P) est resté le traitement de référence pendant de très nombreuses années. Le débat a opposé ensuite les tenants, dans les formes localisées, de l utilisation systématique de la chimiothérapie MOPP suivie d irradiation, à ceux qui prônaient l abstention de la chimiothérapie grâce à des bilans d extension très approfondis avec laparotomie exploratrice et splénectomie. Toute une série d études et de progrès ont abouti à la modification des stratégies : Les progrès de l imagerie La démonstration des risques oncogéniques liés au MOPP et encore plus à la séquence MOPP+radiothérapie. La mise au point par une équipe italienne de l association ABVD Adriamycine (A), Bléomycine (B), Vincristine (V), Deticène (D). Cette association a représenté un tournant. Elle écartait en effet les deux drogues les plus mutagènes du MOPP: la moutarde à l azote (Caryolysine ) et la Procarbazine. De longues études ont été nécessaires pour conduire à l abandon du MOPP en première intention après une période où les chimiothérapies hybrides (MOP/ABV) ou alternées (MOPP alterné avec ABVD) ont été utilisées. La mise en évidence de conséquences à long terme propres à la radiothérapie a conduit à tenter d en réduire l étendue et les doses. La «sacrosainte» irradiation des territoires atteints et des territoires adjacents à 40 grays en 4 semaines a été remise en cause. En effet, le suivi des nombreux survivants à long terme a mis en évidence la survenue de complications cardiaques, essentiellement sous forme de sténoses coronaires, avec une probabilité de 6 à 15 % selon les séries au-delà de 20 ans du traitement initial et de tumeurs solides secondaires, essentiellement de cancers du sein chez les femmes jeunes, d autant plus fréquents que l irradiation était réalisée à un âge jeune. La tendance actuelle: La chimiothérapie, comportant le protocole ABVD défini comme le standard international, est utilisée en début de traitement dans toutes les formes de LH classique de l adulte. L irradiation des territoires ganglionnaires initialement atteints est délivrée dans les formes localisées sus-diaphragmatiques chimio-sensibles dont -7- (novembre 2010)
le traitement standard reste une association chimiothérapie-radiothérapie. La chimiothérapie exclusive par ABVD est le traitement standard des formes disséminées chimio-sensibles; elle peut également constituer le traitement des rares formes localisées sous-diaphragmatiques sans atteintes ganglionnaires volumineuses, et en rémission complète après chimiothérapie (ABVD 6 cycles). Dans les formes localisées sus-diaphragmatiques, la chimiothérapie exclusive ne peut être envisagée que dans le cadre des essais thérapeutiques prospectifs. Stades localisés sus-diaphragmatiques favorables La chimiothérapie initiale comportant 3 cycles d ABVD, suivie de l irradiation des territoires initialement atteints à la dose de 30 Gy en cas de rémission complète, et 36 Gy en cas de réponse partielle de bonne qualité, constitue le traitement standard. Stades localisés sus-diaphragmatiques défavorables La chimiothérapie initiale comportant 4 cycles d ABVD, suivie de l irradiation des territoires initialement atteints à la dose de 30 Gy en cas de rémission complète, et 36 Gy en cas de réponse partielle de bonne qualité, constitue le traitement standard. Une réduction de la dose d irradiation à 20 Gy ne peut être recommandée actuellement de façon systématique en dehors des essais thérapeutiques. Stades disséminés III et IV Le traitement standard est la chimiothérapie exclusive comportant 8 cycles d ABVD. Le schéma allemand BEACOPP renforcé permet dans les formes graves, un bénéfice en termes de progression précoce ou tardive, par rapport à une chimiothérapie à doses conventionnelle. La supériorité possible du protocole BEACOPP renforcé sur l ABVD est évaluée dans des essais randomisés en cours. La possibilité de réduire la chimiothérapie à 6 cycles, pour des patients chez lesquels une rémission complète était obtenue après 4 cycles de MOPP/ABV hybride a été démontrée dans un essai européen comparant une radiothérapie additionnelle avec une surveillance. La radiothérapie n a plus de place dans le traitement standard des formes disséminées en rémission complète induite par la chimiothérapie; les indications de l irradiation sont limitées, spécifiques et orientées par les résultats de la TEP après chimiothérapie (6 cycles). Une irradiation des territoires initialement atteints (30 36 Gy) peut être envisagée en cas de réponse partielle ganglionnaires localisée et sans atteintes viscérale. Chez les patients atteints d un stade IV avec facteurs pronostiques défavorables, mis en rémission par une chimiothérapie d induction, le bénéfice d une consolidation par conditionnement suivi d autogreffe par rapport à une consolidation par chimiothérapie à doses conventionnelles, n a pas été démontré dans une étude prospective. Evaluation de la réponse La réponse à la chimiothérapie est évaluée dans les formes localisées après 3 4 cycles et avant la radiothérapie, dans les formes disséminées après 4 et 6 cycles, par l examen clinique, les examens biologiques et d imagerie initialement anormaux. Les patients en réponse partielle sur l imagerie peuvent faire l objet d une biopsie pour documenter une atteinte évolutive. -8- (novembre 2010)
Surveillance après traitement Après traitement initial et obtention d une rémission complète, le rythme recommandé pour la surveillance est une consultation tous les 3 ou 4 mois pendant les deux premières années, tous les 4 mois pendant la troisième année, tous les 6 mois jusqu à cinq ans, puis une fois par an. La surveillance comporte un examen clinique, un hémogramme, une vitesse de sédimentation et en cas d atteinte médiastinale initiale une radiographie du thorax. La tomodensitométrie thoracoabdomino-pelvienne est réalisée par la plupart des équipes une fois par an durant les deux ou trois premières années. La TDM thoracique peut être rapprochée en cas de masse résiduelle médiastinale, et l échographie abdominopelvienne trouve sa place dans la surveillance. Après cinq ans, la surveillance est orientée vers la recherche d une toxicité cardiaque (échocardiographie avec mesure de la fonction ventriculaire gauche) thyroïdienne après irradiation cervicale (dosage hormonaux) ou gonadique. Prévenir et dépister les complications à long terme Des recommandations importantes doivent être faites systématiquement: L exposition au soleil sans écran total des zones exposées à la radiothérapie doit être vivement déconseillée. Plus important encore, l arrêt du tabac dès la mise en route du traitement et de façon définitive, doit être impérativement recherchée compte tenu des risques de cancers broncho-pulmonaires notamment. Pour les femmes jeunes irradiées pour maladie de Hodgkin, des mammographies précoces s imposent. Elles sont recommandées à partir de 8 à 10 ans après la fin du traitement à un rythme d une tous les deux ans mais il faut d emblée prévenir les patientes de cette stratégie préventive dont l annonce est nécessairement traumatisante. Si la radiothérapie a été réalisée avant l âge de 20 ans, c est dès l âge de 25 ans qu il faut mettre en route cette surveillance. Certaines équipes aux États-Unis recommandent une surveillance par IRM en raison des plus grandes difficultés d interprétation des mammographies sur les glandes mammaires de femmes jeunes. C est essentiellement dans les maladies de Hodgkin guéries avec un long recul que la survenue de pathologies malignes tardives a été mise en évidence. Ceci s explique d une part par le grand nombre de survivants à 20 ans ou plus, et d autre part par l utilisation de thérapeutiques mutagènes (moutarde à l azote, Procarbazine, radiothérapie). Lorsque l on reprend les causes de décès chez les patients survivants à 20 ans, la cause numéro 1 est la survenue de cancers secondaires. L excès de risque absolu par rapport à la population générale est de 30 cancers pour 100000 patients/an. Le deuxième risque est celui des maladies cardiovasculaires. -9- (novembre 2010)
Le cancer du poumon Il représente un risque relatif de 1,9 à 7,7 selon les séries. Il peut être soit précoce, soit survenir après de nombreuses années. Les facteurs de risque identifiés et synergiques sont l utilisation d agents mutagènes, l irradiation thoracique et le tabagisme (qui multiplie par 20 le risque relatif). Le cancer du sein Sa probabilité augmente avec l âge jeune au moment du traitement de la maladie de Hodgkin. Le risque relatif pour une patiente irradiée à moins de 21 ans est de 15 à 25 avec une latence de 10 à 15 ans. Les cancers du sein bilatéraux, simultanés ou successifs, ne sont pas rares. Le facteur identifié est la radiothérapie. À l inverse, les chimiothérapies induisant une ménopause précoce comme le MOPP sont relativement protectrices. De ce point de vue, le fait que l ABVD induise moins de ménopauses précoces que le MOPP pourrait théoriquement avoir une influence relativement défavorable. Autres cancers: - Cancers digestifs augmentent de 1,2 à 10 selon les statistiques, mais essentiellement chez les patients ayant eu une irradiation sousdiaphragmatique. - Cancer de la thyroïde : risque relatif 4,5. - On peut voir, à titre exceptionnel, des sarcomes radio-induits dans les territoires irradiés, qui sont d un pronostic effroyable. - Leucémies aiguës myéloïdes/myélodysplasies Le risque cumulé est de l ordre de 5 %, avec un très mauvais pronostic puisqu il y a moins de 5 % de survivants à 5 ans. Le facteur essentiel est l utilisation de la chimiothérapie MOPP avec une corrélation avec le nombre de cycles. Le rôle associé de la radiothérapie n est pas démontré. L Etoposide qui est utilisé dans la chimiothérapie lourde actuellement en cours d évaluation BEACOPP est susceptible d induire des leucémies secondaires par mutation du gène MLL. - Lymphomes non hodgkiniens L excès de risque absolu est de 2,5 à 14. Le MOPP semble le facteur favorisant essentiel. Conséquences psychosomatiques Elles sont extrêmement variables et difficiles à interpréter. On observe non exceptionnellement un stimulus apparemment paradoxal chez les adolescents en difficulté. La survenue de la maladie et le traitement peuvent être suivis d un passage plus rapide à l âge adulte et d une révision complète de la conception de la vie. À l inverse chez certains adultes, notamment du sexe masculin traités vers la quarantaine, l asthénie disproportionnée qui s accentue avec le temps peut être à l origine de la demande de reclassements professionnels, voire de mises en invalidité. -10- (novembre 2010)
Protocole / chimiothérapies: Voie Dose mg/m² Jours Intervalle ABVD (Bonadonna) DOXORUBICINE IV 25 1 et 15 28 jours BLEOMYCINE IV 10 1 et 15 28 jours VINBLASTINE IV 6 1 et 15 28 jours DACARBAZINE IV 375 1 et 15 28 jours BEACOPP renforcé BLEOMYCINE IV 10 8 21 jours VP16 IV 200 1, 2, 3 21 jours DOXORUBICINE IV 35 1 21 jours CYCLOPHOSPHAMIDE IV 12OO 1 21 jours VINCRISTINE IV 1.4 (max 2mg) 8 21 jours PROCARBAZINE PO 100 1 à 7 21 jours PREDNISONE PO 4O 1 à 7 21 jours Données bibliographiques référentielless: Actualités sur les lymphomes Pr.VARET Bruno Rev.Fr.Dommage Corp. 2010-3 / 215-218. Diagnostiquer un lymphome malin Pr.THYSSE Antoine collège national des enseignants de cancérologie Les lymphomes hodgkiniens Drs.BRICE Pauline et COLIN Philippe collection FMC revue de rhumatologie 2005 Référentiels de la Société Française d'hématologie Editions Novembre 2006. -11- (novembre 2010)