Communiqué de presse Bâle, le 29 septembre 2014 L association expérimentale de Roche cobimetinib plus Zelboraf (vemurafenib) a procuré un avantage significatif à des patients atteints de mélanome avancé, par comparaison avec Zelboraf utilisé seul L association cobimetinib plus Zelboraf a réduit de moitié le risque d aggravation de la maladie par comparaison avec Zelboraf utilisé seul. Les résultats de l étude de phase III cobrim seront présentés aujourd hui durant le Symposium présidentiel du congrès 2014 de l European Society of Medical Oncology (ESMO) et publiés dans le New England Journal of Medicine. Roche a déposé une demande d autorisation de mise sur le marché dans l UE pour l association cobimetinib plus Zelboraf dans le traitement du mélanome avancé présentant la mutation V600 du gène BRAF. Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) a annoncé aujourd hui des résultats positifs issus de l étude de phase III cobrim. Ces résultats ont montré que l association cobimetinib, inhibiteur de la protéine MEK, plus Zelboraf (vemurafenib) a permis à des patients atteints de mélanome avancé présentant la mutation V600 du gène BRAF et non encore traités de vivre significativement plus longtemps sans aggravation de leur maladie (survie sans progression, PFS), par comparaison avec Zelboraf utilisé seul. 1 L association a réduit de moitié le risque d aggravation de la maladie ou de décès (hazard ratio [HR]: 0,51; intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,39-0,68; p<0,0001), avec une PFS médiane de 9,9 mois chez les patients ayant reçu le cobimetinib plus Zelboraf, contre 6,2 mois chez ceux traités par Zelboraf seul. Le profil d innocuité concordait avec celui observé dans une précédente étude portant sur l association. Les événements indésirables le plus fréquemment observés dans le groupe ayant reçu l association ont été les diarrhées, les nausées, les éruptions, la photosensibilité et les anomalies biologiques. 1 Sandra Horning, M.D., Chief Medical Officer et Head of Global Product Development chez Roche: «Nous avons associé le cobimetinib et Zelboraf dans cette étude afin de mieux inhiber une voie de croissance tumorale majeure, ce qui devrait permettre d améliorer les résultats cliniques. Les résultats de l étude F. Hoffmann-La Roche Ltd 4070 Basel Switzerland Group Communications Roche Group Media Relations Tel. +41 61 688 88 88 Fax +41 61 688 27 75 www.roche.com 1/5
cobrim sont enthousiasmants car ils confirment le potentiel de cette association comme nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation du gène BRAF.» Les résultats de l étude cobrim ont fait apparaître des améliorations statistiquement significatives concernant plusieurs critères d évaluation secondaires. La PFS médiane évaluée par un comité indépendant a été de 11,3 mois dans le groupe recevant l association contre 6,0 mois dans le groupe témoin (HR=0,60; IC à 95%: 0,45-0,79; p<0,0003). Le taux de réponse objective (ORR) observé avec l association a été supérieur à celui observé dans le groupe témoin (68% contre 45%; p<0,0001). Les données relatives à la survie globale (OS) n ont pas encore été finalisées. Les données de dernière minute obtenues dans le cadre de l étude cobrim seront présentées aujourd hui au congrès 2014 de l ESMO, durant le Symposium présidentiel, par le Professeur Grant McArthur, du Peter MacCallum Cancer Centre, Australie (abstract #LBA5_PR, lundi 29 septembre 2014, de 16h00 à 17h20 CEST) et font également partie du programme de presse officiel. En outre, l étude a été publiée en ligne aujourd hui dans le New England Journal of Medicine. 1 Roche a soumis les données de l étude cobrim à l Agence européenne des médicaments et prévoit de déposer une demande d homologation auprès de l U.S. Food and Drug Administration (FDA) d ici la fin de l année. A propos de l étude cobrim CoBRIM est une étude internationale de phase III, randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, destinée à évaluer l innocuité et l efficacité de l association cobimetinib (60 mg une fois par jour) plus Zelboraf (960 mg deux fois par jour), par comparaison avec Zelboraf administré seul à raison de 960 mg deux fois par jour. Dans cette étude, 495 patients atteints d un mélanome localement avancé ou métastatique non opérable, présentant la mutation V600 du gène BRAF (détectée à l aide du cobas 4800 BRAF Mutation Test), non précédemment traités pour leur maladie avancée, ont été randomisés pour recevoir une dose de Zelboraf chaque jour d un cycle de 28 jours, plus soit du cobimetinib, soit un placebo du 1 er jour au 21 e jour de chaque cycle. Le traitement a été poursuivi jusqu à la progression de la maladie, l apparition d une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement du patient. 1 La PFS évaluée par l investigateur constituait le critère d évaluation primaire. Les critères d évaluation secondaires étaient la PFS évaluée par un comité indépendant, l ORR, l OS, la durée de réponse et d autres mesures relatives à l innocuité, à la pharmacocinétique et à la qualité de vie. 2/5
Une fréquence globale plus élevée d événements indésirables de grade 3 ou supérieur a été observée dans le groupe recevant l association (65% contre 59%), près de la moitié de ces événements étant dus à des anomalies biologiques. Les événements indésirables courants (survenant dans plus de 20% des cas), observés plus fréquemment (tous grades) dans le groupe recevant l association que dans le groupe recevant Zelboraf seul, ont été les suivants: diarrhées (57% contre 28%), nausées (39% contre 24%), photosensibilité (28% contre 16%), anomalies biologiques hépatiques (élévation du taux d alanine aminotransférase [24% contre 18%], élévation du taux d aspartate aminotransférase [22% contre 13%]), élévation du taux de créatine phosphokinase (enzyme libérée par les muscles 30% contre 3%) et vomissements (21% contre 12%). Les événements indésirables courants observés moins fréquemment dans le groupe recevant l association ont été la chute des cheveux (14% contre 29%), l épaississement de l épiderme (10% contre 29%) et les douleurs articulaires (33% contre 40%). Le plus souvent, les événements indésirables courants ont été de grade 1 ou 2 en termes de sévérité. 1 Parmi les autres événements indésirables moins fréquents dans le groupe recevant l association, citons les carcinomes épidermoïdes cutanés (3% contre 11%, tous grades) et les kératoacanthomes (<1% contre 8%, tous grades). Des rétinopathies séreuses (accumulation de fluides sous la rétine) ont été observées plus souvent dans le groupe recevant l association (20% contre <1%), ces événements étant, pour la plupart, temporaires et de grade 1 ou 2. Les événements indésirables spécifiques conduisant à l arrêt du traitement ont été similaires dans les deux groupes de l étude, à l instar du taux global d arrêt du traitement (12% contre 13%). 1 A propos du mélanome Le mélanome est moins courant mais plus agressif et entraîne davantage de décès que d autres formes de cancer de la peau. 2,3 La mutation du gène BRAF est présente dans environ la moitié des cas de mélanome. 4 Lorsqu il est diagnostiqué de manière précoce, le mélanome peut généralement être guéri, 5,6 mais la majorité des patients atteints de mélanome avancé présentent un mauvais pronostic. 3 A l heure actuelle, plus de 232 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année dans le monde, 7 et plus de 70 000 décès par an à l échelon mondial sont à attribuer aux cancers de la peau, qu il s agisse ou non de mélanomes. 8 Au cours des dernières années, des avancées majeures ont été réalisées dans le traitement du mélanome métastatique, et les patients concernés disposent d un plus grand nombre d options thérapeutiques. Néanmoins, le mélanome demeure un problème de santé majeur, avec d importants besoins non satisfaits, dont l incidence n a cessé d augmenter au cours des 30 dernières années. 9 3/5
A propos de l association cobimetinib plus Zelboraf Le cobimetinib est conçu pour bloquer de manière sélective l activité de la MEK, 10 l une des protéines cellulaires qui constituent une voie de signalisation contribuant à la régulation de la division et de la survie des cellules. 11 Le cobimetinib se lie à la protéine MEK, tandis que Zelboraf se lie à la protéine BRAF mutée, également impliquée dans la voie de signalisation, afin d interrompre le processus anormal pouvant entraîner la croissance tumorale. 12,13 A propos du cobimetinib Le cobimetinib (GDC-0973, XL518) a été découvert par Exelixis Inc. et est développé en collaboration avec cette société. Il fait également l objet de recherches en association avec plusieurs médicaments expérimentaux, notamment un agent immunothérapeutique, dans le traitement de plusieurs types de tumeur comme le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer colo-rectal. A propos de Zelboraf Zelboraf a été le premier traitement sur ordonnance destiné aux patients atteints de mélanome non opérable ou métastatique présentant la mutation V600 du gène BRAF détectée à l aide d un test validé, tel que le cobas 4800 BRAF Mutation Test de Roche. Zelboraf n est pas indiqué dans le traitement des mélanomes exprimant un gène BRAF de type sauvage. 14 Il est désormais homologué dans plus de 80 pays et a été utilisé chez plus de 11 000 patients dans le monde. Zelboraf a été co-développé aux termes d une licence de 2006 et en vertu d un accord de coopération entre Roche et Plexxikon, aujourd hui membre du groupe Daiichi Sankyo. A propos de Roche Roche, dont le siège est à Bâle, Suisse, figure parmi les leaders de l industrie pharmaceutique et diagnostique axée sur la recherche. Numéro un mondial de la biotechnologie, Roche produit des médicaments cliniquement différenciés pour l oncologie, l immunologie, les maladies infectieuses, l ophtalmologie et les neurosciences. Roche est aussi le leader mondial du diagnostic in vitro ainsi que du diagnostic histologique du cancer, et une entreprise d avant-garde dans la gestion du diabète. Sa stratégie des soins personnalisés vise à mettre à disposition des médicaments et des produits diagnostiques permettant d améliorer de façon tangible la santé ainsi que la qualité et la durée de vie des patients. Depuis sa fondation, en 1896, Roche n a cessé d apporter une contribution majeure dans le domaine de la santé, au niveau mondial. Vingt-quatre médicaments développés par Roche font partie de la Liste modèle de Médicaments Essentiels de l Organisation Mondiale de la Santé, notamment des antibiotiques, des traitements antipaludéens et des agents chimiothérapiques permettant de sauver des vies. 4/5
En 2013, le groupe Roche, qui comptait plus de 85 000 employés dans le monde, a consacré plus de 8,7 milliards de francs suisses à la recherche et au développement. Son chiffre d affaires s est élevé à 46,8 milliards de francs suisses. Genentech, aux Etats-Unis, appartient entièrement au groupe Roche, qui est par ailleurs l actionnaire majoritaire de Chugai Pharmaceutical, Japon. Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site suivant: www.roche.com. Tous les noms de marque mentionnés sont protégés par la loi. Informations complémentaires Roche en oncologie: www.roche.com/media/media_backgrounder/media_oncology.htm Relations avec les médias, groupe Roche Téléphone: +41-61 688 8888 / e-mail: roche.mediarelations@roche.com - Nicolas Dunant (responsable du bureau des médias) - Ulrike Engels-Lange - Nina Schwab-Hautzinger - Štěpán Kráčala Claudia Schmitt Références 1. Larkin J, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014; [accepted for publication]. 2. Algazi AP, et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res. 2010;2:197-211. 3. Finn L, et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMC Med. 2012;10:23. 4. Ascierto PA, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85. 5. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003;83:453-6. 6. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997;72:570-4. 7. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_population.aspx Last accessed March 2014 8. American Academy of Dermatology. Skin cancer. Availble at: http://www.aad.org/media-resources/stats-andfacts/conditions/skin-cancer Last accessed September 2014. 9. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol. 2009;4:533-9. 10. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor, downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in vivo, resulting in tumor growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at: AACR-NCI-EORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA. Abstract C209. 11. Khavari TA, et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia. Cell Cycle. 2007;6:2928-31. 12. Safaee Ardekani G, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054. 13. Haferkamp S, et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 2013;133:1601-9. 14. Zelboraf Summary of Product Characteristics, August 2014. Available at: http://www.ema.europa.eu Last accessed September 2014. 5/5