Le fer dans tous ses états

Le fer dans tous ses états Dr A. Kentos SSMG Avril 2012

Distribution du fer: homme 70 kilos Protéine Localisation Contenu en fer (mg) Hémoglobine Globules rouges 3000 (65% du total) Myoglobine Muscle 400 (3 à 5%) Transferrine Plasma 5 (0,1%) Ferritine et hémosidérine Foie, rate et moelle osseuse 0-1000 (30%) 50 mg fer/kilo chez homme 35 mg fer/kilo chez femme

Répartition du fer dans l organisme Absorption + 1 mg/j Pertes obligatoires H + 1 mg/j F + 2 mg/j Tissus (muscles, enzymes) H 350 mg F 250 mg Transport (transferrine) 0,08% fer total Globules rouges H 3000 mg F 2400 mg Stockage (foie, rate, moelle) H 1000 mg F 100-400 mg

Autre schema new england

Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-359 Iron Cycle.

Diminution d expression De DMT1 IRE s IRP s Quelles bases moleculaires à la regulation de l hepcidine? Fer Internalisation degradation hepcidin

L Hepcidine regule l expression de la ferroportine sur la membrane latéro-basale des entérocytes Déficit en fer Excès en fer Ganz, T. et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G199-G203 2006 Copyright 2006 American Physiological Society

Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-359 +Regulation de l expression d hepcidine.

Alimentation : Absorption digestive Apport de 10 à 15 mg / jour (absorption = 10 à 20%) Teneur très variable selon les aliments Facteurs régularisant l absorption Le type d aliment (viande, légumes, lait) Dose administrée (ration alimentaire) L action du suc gastrique L élément régulateur le plus important est le besoin de fer : Le besoin en fer augmente l absorption : de fer minéral, de fer alimentaire A l inverse les surcharges sont suivies d une baisse de l absorption 11

Absorption du fer Fer hémique, d origine animale 10-15% fer alimentaire Très bien absorbé (environ 30%) Fer minéral Forme ferreuse (Fe++) Moins bien absorbé (environ 10%) Absorption +: vit C, viande, poisson Absorption -: phytates (fibres, céréales) tannates (thé, vin blanc) calcium acidité gastrique

Cacao : 12 mg / 100 g Lait Fromages 0,1 à 0,2 mg / 100 mg (12%) Fruits Œufs 7 mg 2 à 3 (9 jaune) Viande 1,5 à 3 (4 bœuf ) Foie 5 à 10 Lentilles 4 à 8 Epinards Huiles Céréales Pain entier Fruits secs 1 à 10 mg / 100 g 0 mg/100g 6 mg/100g 5 mg/100g 5 mg/100g 13

Et non Pas les épinards

Besoins quotidiens en fer (mg de fer absorbé) Enfance Adolescence Homme & femme ménopausée Femme (période de fertilité) Grossesse Grossesse 3 ème trimestre Lactation Biodisponibilité maximale 0,5-1 mg 1,5-3 mg 1 mg 2 mg 3-4 mg 5 mg 2-3 mg 4 mg

Besoins quotidiens en fer grossesses

Iron is an essential transition metal Function Respiration Anti-oxidant activity DNA synthesis Cellular proliferation Response to hypoxia Inflammation Hormone synthesis Synthesis of nitric oxide Ribosome functionality and translation Enzymes Cytochrome B Catalase, SOD, peroxidase Ribonucleotide reductase Cyclin-dependent kinases 2-Oxoglutarate-dependent prolyl hydroxylases Cyclo-oxygenase, adenylate cyclase Tryptophan oxygenase NO synthase Rlip1 But is also a potentially toxic metal Labile iron can catalyze the production of toxic radicals that can damage the cells NO = nitric oxide; SOD = superoxide dismutase.

Fer et érythropoièse 2-3 millions globules rouges / seconde Synthèse 30 pg Hb / GR = 6 g Hb/jour 30-40 mg fer Processus dynamique +++

Métabolisme du fer: paramètres MCV taille du globule rouge Fer sérique taux variable selon un rythme circadien Transferrine protéine transporteuse du fer dans le sang TIBC = total iron binding capacity Quantité de fer si transferrine saturée à 100% Saturation transferrine = fer / TIBC

Fer sérique Valeurs normales: 70 à 110 µg/dl Dosage isolé peu informatif

Transferrine et saturation de la transferrine Le fer lié à la transferrine est le Fe++ La saturation en Fer de la Transferrine est de 30% Valeur à jeun!!!!! La majeure partie de la Transferrine est dans le plasma, la quantité de Fer de ce compartiment est donc très petite (= 4 à 5 mg) Rôle: transport du fer sous forme non toxique Le rôle essentiel de la Transferrine = amener le fer à la moelle érythropoïétique le second rôle de la Transferrine est de récupérer le Fer fixé au SRE après l hémolyse physiologique Troisième rôle : régularisation de l absorption 21

Ferritine Forme physiologique de mise en reserve du fer sous forme atoxique. Apoferritine ( sous unités H et L) et fer 60 à 80% glycosylés ( T ½ =3 j) 20 à 40 % non glycosylés ( T ½ = 5 h) Catabolisée en hémosidérine 1 molécule de ferritine contient jusqu à 4000-5000 atomes de fer

Ferritine: Valeurs normales supérieures en fonction de l âge et du sexe Age Femme Homme 10-19y 40 µg/dl 100 µg/dl 20-29y 65 µg/dl 350 µg/dl 30-39y 80 µg/dl 350 µg/dl 40-49y 100 µg/dl 350 µg/dl >50y 200 µg/dl 350 µg/dl

Métabolisme du fer: paramètres Ferritine Bonne corrélation avec réserves de fer de l organisme dans les syndromes inflammatoires Hepcidine dans les pathologies hépatiques Aucun paramètre n est utilisable tout seul

Cas clinique Patiente 22 ans adressée pour fatigue Hb: 8 g/dl Hct: 24% MCV: 68 microns3 Plaquettes: 460000/mm3

Cas clinique Patiente 22 ans adressée pour fatigue Hb: 8 g/dl Hct: 24% MCV: 68 microns3 Plaquettes: 460000/mm3 Ferritine: 5 ng/ml Origine gynécologique dans 90% des cas d anémie ferriprive chez une femme en âge de fertilité: anamnèse détaillée +++

Questions à poser pour aider à quantifier les pertes de sang durant les règles Am J Obstet Gynecol 2004;190:1216 A quelle fréquence devez-vous changer de bande hygiénique? Combien de bandes hygiéniques utilisez-vous pendant la durée de vos règles Devez-vous changer de bande durant la nuit? Avez-vous remarqué la présence de caillots importants? Pertes menstruelles normales Pas / rares changements de bande la nuit Changement de bande > 3 heures d intervalle Moins de 21 tampons par cycle Pas de caillots (ou tout petits)

Country IRON DEFICIENCY ANEMIA Prevalence Men (%) Women (%) S. India 6 35 56 N. India 64 80 Latin America 4 17 38 Israel 14 29 47 Poland 22 Sweden 7 USA 1 13 Pregnant Women (%)

Déficit en fer USA: 11% femmes entre 20 et 50 ans ont déficit en fer Anémie est le stade tardif du déficit Anémie la plus fréquente 2-5 % H et F ménopausées pays industrialisés 5 % F entre 20 et 50 ans aux USA

Etat ferriprive Apports insuffisants Malabsorption Achlorhydrie, maladie coeliaque, gastrectomie, bypass, H. pylori Augmentation des besoins Grossesse, allaitement Pertes excessives: cause la + fréquente Hémolyse intravasculaire HPN, valves cardiaques défectueuses

Malabsorption: bypass gastrique

Taille et surface des segments du tube digestif Longueur cm Diamètre (cm) Surface d absorption (m²) Bouche Esophage Estomac Duodenum Jéjunum iiéon Caecum Côlon Rectum 15-20 25 25 25 300 60 10 150 20 10 2.5 15 5 5 5 7 5 2.5 0.07 0.02 0.11 0.09 60 60 0.05 0.15 0.015

Anémie ferriprive: Traitement Recherche de la cause Traitement de la cause Capacité du patient à tolérer formes orales Ne pas absorber avec la nourriture Phosphates, tannates, phytates lient le fer Interférences Antacides (2 h avant ou 4 h après), thé, café, œufs, lait, quinolone, tetracycline Forme ferreuse

Fer sulfate Anémie ferriprive: Traitement Fero-Grad 500: 105 mg Fe++ + vit C 500 mg: 14,79 Eur (60c) Fero-Gradumet 525 mg: 105 mg Fe++: 8,05 Eur (60 c) Fer gluconate Losferron 695 mg: 80 mg Fe++: 18,3 Eur (60 c) Polysaccharate ferrique Ferricure: ferrique!!!!: BOF Bio-Fer: nutriment: NON Aucune étude Effets secondaires Inconfort abdo, N+/V+, diarrhée, constipation corrélé à quantité fer élémentaire ingéré Faible taux effets 2 expliqué par faible taux fer élémentaire

Fer parentéral Anémie ferriprive: Traitement Intolérance fer oral Saignement ou perte en excès par rapport à quantité ingérée Raisons professionnelles ou confort Malabsorption

Fer parentéral Anémie ferriprive: Traitement Forme IM: Fercayl: pas plus efficace que PO Douloureux / tatouages Forme IV: fer sucrose Venofer 100 mg fer/5 ml Forme IV: carboxymaltose ferrique: 500 à 1000 mg fer/semaine

Cas clinique Homme 25 ans Anémie microcytaire résistante à Ferrograd GR 6.5 millions/mm3 Hb 12,8 g/dl MCV 65 microns3

Cas clinique Homme 25 ans Anémie microcytaire résistante à Ferrograd GR 6.5 millions/mm3 Hb 12,8 g/dl MCV 65 microns3 Ferritine 70 ng/ml Fer et saturation transferrine normaux

Cas clinique Homme 25 ans Anémie microcytaire résistante à Ferrograd GR 6.5 millions/mm3 Hb 12,8 g/dl MCV 65 microns3 Ferritine 70 ng/ml Fer et saturation transferrine normaux Origine méditerranéenne Toute la famille a la même chose

Cas clinique Homme 25 ans Anémie microcytaire résistante à Ferrograd GR 6.5 millions/mm3 Hb 12,8 g/dl MCV 65 microns3 Ferritine 70 ng/ml Fer et saturation transferrine normaux Origine méditerranéenne Toute la famille a la même chose Thalassémie mineure

Une ferritine élevée Est toujours pathologique Mais n est pas toujours le reflet d une surcharge en fer On distingue donc des hyperferritinémies AVEC ou SANS surcharge Si il y a surcharge elle est soit PRIMAIRE soit SECONDAIRE

Spectre étiologique des hyperferritinémies Revue Médecine Interne 2005;26:268-373 98 patients hospitalisés

Hyperferritinémies Par surcharge Primitive: hémochromatose génétique Secondaire: Transfusions multiples Myélodysplasies Éthylisme Syndrome dysmétabolique Porphyrie cutanée tardive, acéruléoplasminémie

Hyperferritinémies Sans surcharge Syndrome inflammatoire Cytolyse hépatique Hyperferritinémie-cataracte

Hyperferritinémie avec surcharge

Hémochromatose génétique Maladie héréditaire fréquente 1/200 1/400 personnes en Europe du Nord Absorption gastro-intestinale fer accrue +macrophages Dépôts fer tissus Mutation du gène HFE foie, pancréas, cœur Autres mutations moins fréquentes C282Y/C282Y H63D/C282Y Mutation génétique n est pas expression phénotypique!

89% 81% 93% 95% 77% 91% 85% 100% 73% 69 % 68% 44 % Homozygotie C282Y chez patients avec hémochromatose

Comparative Overview of the Primary Iron-Overload Disorders Classified as Hereditary Hemochromatosis in the OMIM Database Pietrangelo, A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

Non-HFE Haemochromatosis Juvenile haemochromatosis (HC) (type 2) Haemojuvelin mutations (type 2A) Hepcidin mutations (type 2B) TfR2 HC (type 3) Transferrin receptor 2 mutations Ferroportin disease (Type 4) Ferroportin mutations (subtypes A and B) Aceruloplasminaemia Ceruloplasmin mutations Other types: atransferrinaemia, DMT1 mutation related iron overload, GLRX5 mutation related iron overload *Affected chromosome

89% 81% 93% 95% 77% 91% 85% 100% 73% 69 % 68% 44 % Homozygotie p.cys282tyr chez les hémochromatosiq

RTf2 Récepteur Transferrine 2 chr. 7 Hepcidine juvénile chr. 19 HFE Clip C282Y chr. 6 Ferroportine chr. 2 Hémojuvéline juvénile chr. 1 autres

RTf2 Type 3 Hepcidine 2B JUVENILE Type 2 HFE Type 1 Ferroportine Type 4 Hémojuvéline 2A

INSUFFISANCE EN HEPCIDINE RTf2 Type 3 Hepcidine Type 2B Hémojuvéline Type 2A HFE C282Y Clip Type 1 Ferroportine Type 4

Foie Mutation HFE (type1) ou non HFE (types 2 et 3) HEPCIDINE Rate FER Duodénum Sang Moelle osseuse

INSUFFISANCE EN HEPCIDINE RTf2 Type 3 Hepcidine Type 2B HFE C282Y Clip Type 1 INSUFFISANCE EN FERROPORTINE Ferroportine Hémojuvéline Type 2A

Ferroportine

INSUFFISANCE EN HEPCIDINE RTf2 FER PLASMATIQUE Hepcidine Fe Fe Fe Fe Fe HFE C282Y INSUFFISANCE EN FERROPORTINE Ferroportine Fe Hémojuvéline

INSUFFISANCE EN HEPCIDINE RTf2 FER PLASMATIQUE Hepcidine Fe Fe Fe Fe Fe HFE C282Y INSUFFISANCE EN FERROPORTINE Ferroportine Fe Type 4B Fe Fe Fe Hémojuvéline FER PLASMATIQUE

Suivi prétraitementnt Traitement son suivi 3 et 4 Risque vital 2 Qualité de vie Qualité de vie 1 Ferritine Ferritine Ferritine 0 Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf

Hépatocyte Moelle osseuse Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe S A N G Fe Fe Fe saignée

Macrophage Moelle osseuse Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe S A N G Fe Fe Fe saignée

For Ferroportin Disease (type 4 HC) and Aceruloplasminaemia Pathophysiology Iron Overload Deficiency of Cellular Iron Export Ferroportin Disease* Aceruloplasminaemia Transferrin 2 1 2 Fe 3+ Cp 1 Fe 2+ 3 4 Blood Blood. 1 2 = Iron atom Mutated ferroportin Macrophagic iron excess due to deficient iron export (kupffer cell siderosis shown in 3) In both diseases plasma iron concentration is normal or low 1 2 Mutated ceruloplasmin (Cp) Mutation leads to absence of ferroxidase activity (needed for iron uptake by transferrin) *Valid for form A. In form B (resistance to hepcidin) mechanism of iron excess (corresponding to inactive hepcidin) is similar to type 1, 2, or 3 HC. 3 4 Excessive ferroportin degradation leads to decreased cellular export of iron This leads to intracellular retention of iron

The Polygenic Nature and Phenotypic Continuum of Hereditary Hemochromatosis Pietrangelo, A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

Hémochromatose génétique Mutation C282Y: 15% hétérozygotes! 5/1000 homozygotes Mutation H63D: 30% hétérozygotes Anomalie génétique n est pas expression phénotypique!

Serum Ferritin Levels in Men and Women According to Genotype Adams, P. C. et al. N Engl J Med 2005;352:1769-1778

Epidemiology Penetrance 1 Incomplete for HFE-HC Phenotypic Variability (5-Scale Grading) 4 3 Life 2 Quality of life Quality of life 1 Ferritin Ferritin Ferritin 0 Tf Sat Tf Sat Tf Sat Tf Sat PRECLINICAL CLINICAL Tf Sat (transferrin saturation) = >45%; ferritin = >300 µg/l (male), >200 µg/l (female). Quality of life symptoms = asthaenia, impotence, arthropathy; life-threatening symptoms = cirrhosis, diabetes, cardiomyopathy. Reprinted from Brissot P, et al, Hematology, Jan 2006:36, with permission from the American Society of Hematology.

HFE-Related Hereditary Hemochromatosis, a Multistep, Multifactorial Iron-Overload Disorder Pietrangelo, A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

Hémochromatose: symptomes Asymptomatique Biologie routine Evaluation tests hépatiques anormaux Screening familial Non spécifiques Fatigue

Hémochromatose: symptomes Spécifiques Arthralgies Diabète Perte de la libido, impuissance Insuffisance cardiaque / arythmies

Signes cliniques: séries historiques Faiblesse: 60% Arthralgie-arthrite: 30-40% Hépatomégalie / cirrhose: 13 à 60% Hépatocarcinome: 5% Diabète: 10-30% Troubles sexuels: 10-40% Arythmie: 20-29% Insuffisance cardiaque: 15-35%

Signes cliniques: actuellement Fatigue Malaise Arthralgie Augmentation légère transaminases Cirrhose asymptomatique!!!

Facteurs agissant sur la morbidité Tableau clinique glt moins sévère chez la femme: fatigue et arthralgies < 35 ans: pas de maladie hépatique sévère Importance ingestion et pertes de fer Alcool HBV / HCV

Hémochromatose: diagnostic Biologique Saturation transferrine > 45% Fer augmenté Ferritine augmentée Recherche mutation C282Y et H63D Biopsie hépatique Si ferritine > 1000-1500 µg/l Si cytolyse But pronostique

Hémochromatose: traitement Phlébotomie thérapeutique Vénisection (saignée) Objectif: ferritine < 50 µg/l saturation transferrine < 35% Disparition du fer libre 7 ml / kilo de poids (pas > 550 ml) Compenser par NaCl si pas bien supportée

Hémochromatose: traitement Régime alimentaire? Pas de fer Pas de vitamine C Peu d alcool Thé

Hémochromatose: effets du traitement Aucune complication Prévention: espérance de vie normale Troubles endocriniens: peu d effets Efficace sur pigmentation Cytolyse sans cirrhose: résolution Arthropathie: variable / aggravation!

Traitement: efficacité Survie: N si pas de cirrhose ou de diabète Si cirrhose: pronostic meilleur 92%-75% 72%-62% 75%-47% survie à 5 et 10 ans Espérance survie 10-20 plus longue

Hémochromatose: prévention Screening familial: recherche mutation C282Y hétérozygote: 50% risque de transmettre le gène Homozygote: malade risque de développer la maladie «Risque» d union de 2 hétérozygotes = 10%!

Hyperferritinémies Par surcharge Primitive: hémochromatose génétique Secondaire: Transfusions multiples Myélodysplasies Éthylisme Syndrome dysmétabolique Porphyrie cutanée tardive, acéruléoplasminémie

Hyperferritinémies avec surcharge acquises 1. Surcharge d apport Transfusions 2. Hémopathies Dysérythropoïèses Thalassémie Anémies hémolytiques chroniques Porphyrie cutanée tardive 3. Hépatopathies chroniques: Maladie alcoolique du foie Surcharge chez 30% patients en dehors cytolyse Excès d apport (vin rouge) Hyperabsorption digestive fer alimentaire Sécrétion ferritine induite par l alcool Augmentation fer parenchymateux Hépatites chroniques Cirrhoses de toute origine 4. Syndrome dysmétabolique 5. Insuffisance rénale chronique dialysée Avant usage EPO

Transfusion therapy results in iron overload Normal iron influx through gut is 1 2 mg/day 1 blood unit contains 200 mg iron Iron overload can occur after 10 20 transfusions 200 250 mg iron Whole blood: 0.47 mg iron/ml Pure red cells: 1.08 mg iron/ml Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239-52.

Cas clinique Homme 60 ans / ferritine 750 ng/ml Poids 90 kilos / taille 170 cm / BMI 31,1 HTA / hypercholestérolémie Intolérance glucidique Biol: fer normal, saturation transferrine 40% GOT: 60 U/l GPT 80 U/l gammagt 80 U/l Echo foie Stéatose hépatique

Surcharges secondaires en fer Syndrome dysmétabolique Population masculine Obésité androide Hypertriglycéridémie Intolérance glucidique / diabète type 2 Ferritine Fer sérique et saturation transferrine N

Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population C E Wrede et al European Journal of Endocrinology 2006;154:333-340 F H

Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population C E Wrede et al European Journal of Endocrinology 2006;154:333-340

Serum Ferritin and Risk of the MetabolicSyndrome in U.S. Adults Diabetes Care 27:2422-2428, 2004 Femme non ménop Femme ménopausée homme

Hyperferritinémies Sans surcharge Syndrome inflammatoire Cytolyse hépatique Syndrome hyperferritinémie-cataracte

Hyperferritinémie sans surcharge acquises 1. Cytolyse Hépatopathies virales, médicamenteuses, toxique, Hépatocytes = cellules très riches en ferritine Néoplasies Inflammation Lyse cellulaire Transfusion Métastase hépatique Sécrétion par cellules tumorales Lyse tissulaire Nécrose myocardique Rhabdomyolyse Hémolyse Interprétation impossible sans GOT, GPT, LDH, (CPK)

Cas clinique Patiente 72 ans Céphalées Biologie Hb: 11 g/dl MCV: 79 microns cube Plaquettes: 600000/mm3 Ferritine: 800 ng/ml Fer: 25 ng/ml Saturation transferrine: 10 %

Biologie Cas clinique Hb: 11 g/dl MCV: 79 microns cube Plaquettes 600000/mm3 Ferritine: 800 ng/ml Fer: 25 ng/ml Saturation transferrine: 10 % VS: 100 mm/h CRP: 3 mg/dl

Biologie Cas clinique Hb: 11 g/dl MCV: 79 microns cube Plaquettes 600000/mm3 Ferritine: 800 ng/ml Fer: 25 ng/ml Saturation transferrine: 10 % VS: 100 mm/h / fibrinogène 800 mg/dl CRP: 3 mg/dl / alpha2globulines augmentées Claudication machoire / art temporales D+ Artérite de Horton

Hyperferritinémie acquise 1. Cytolyse : hépatopathies, néoplasies, lyse tissulaire 2. Augmentation de synthèse par les macrophages: syndrome inflammatoire Ferritine = protéine de la phase aiguë Interprétation impossible sans CRP, VS (fibrinogène) syndrome d activation macrophagique maladie de Still thésaurismoses macrophagiques 3. Diabète Taux ferritine corrélé à taux HbA1c Ferritine se normalise si glycémie bien contrôlée 4. Dysthyroïdie 5. Ethylisme

Hyperferritinémie acquise 1. Cytolyse : hépatopathies, néoplasies, lyse tissulaire 2. Augmentation de synthèse par les macrophages: syndrome inflammatoire syndrome d activation macrophagique maladie de Still thésaurismoses macrophagiques 3. Diabète Taux ferritine corrélé à taux HbA1c Ferritine se normalise si glycémie bien contrôlée 4. Dysthyroïdie 5. Ethylisme Surcharge chez 30% patients en dehors cytolyse Excès d apport (vin rouge) Hyperabsorption digestive fer alimentaire Sécrétion ferritine induite par l alcool Augmentation fer parenchymateux

Le syndrome hyperferritinémie-cataracte héréditaire Autosomal dominant Cataracte nucléaire congénitale non associée au vieillissement. Ascension ferritine sans surcharge en fer > 20 mutations décrites de la sous unité L de la ferritine Saignées contre indiquées

TAKE to Home Message

Une ferritine basse Est 100% spécifique de déficit en fer

Face à une hyperferritinémie Pas d interprétation des paramètres du métabolisme du fer sans paramètres inflammatoires et tests hépatiques Pas de surcharge en fer si la ferritine est normale Ferritine élevée ne signifie pas surcharge en fer Hémochromatose peu probable si saturation transferrine normale.

Face à une hyperferritinémie Je vérifie le taux de sat de la transferrine Si il est normal ou bas je vérifie: l anamnèse les enzymes les marqueurs inflammatoires Si il est élevé je vérifie: Qu il ne s agit pas d un syndrome métabolique Qu il n existe pas d hémopathie ou d hépatopathie chronique Si tout cela est vérifié et que je n ai pas la réponse je teste l hypothèse génétique