Lymphomes non hodgkiniens du sujet âgé

Lymphomes non hodgkiniens du sujet âgé Non-Hodgkin s lymphomas in elderly patients A. Italiano*, F. Peyrade*, A. Thyss* RÉSUMÉ Près de la moitié des patients atteints d un lymphome non hodgkinien (LNH) sont âgés de plus de 60 ans au diagnostic et un tiers d entre eux sont âgés de plus de 75 ans. Les LNH de type B diffus à grandes cellules représentent le sous-type majoritaire dans cette population. Un âge civil avancé ne constitue pas en soi un critère devant conduire à un traitement à posologies réduites et potentiellement sous-optimales. Dans ce contexte, l évaluation des comorbidités joue un rôle majeur, la toxicité hématologique avec le risque infectieux qui en découle étant la principale toxicité limitante. En dehors d une contre-indication cardiovasculaire formelle, l utilisation d anthracyclines dans le cadre d une polychimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) constitue un standard thérapeutique. L association du rituximab à la chimiothérapie a montré son intérêt à la fois dans les formes indolentes et dans les formes agressives de lymphomes de phénotype B du sujet âgé. Ce type de traitement est également réalisable chez certains patients âgés de plus de 80 ans. Mots-clés : Lymphome malin non hodgkinien Patient âgé CHOP-rituximab. Summary. One half of patients newly diagnosed with non-hodgkin s lymphoma (NHL) are older than 60 years and one third of them are older than 75 years. Diffuse large B-celllymphoma represents the most frequent subtype in this population. Age alone should not be used as a reason to deny patients with NHL a potentially curative treatment. Assessment of comorbidities plays a crucial role for the management of these patients. Except for patients with altered cardiac function, an anthracycline-containing regimen like CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone) is the standard of care. The addition of rituximab to chemotherapy significantly improves the outcome of elderly patients with indolent or agressive NHL. This kind of treatment is feasible in some patients over 80 years old. Keywords: Non-Hodgkin s lymphoma Elderly CHOP-rituximab. * Centre Antoine-Lacassagne, département d onco-hématologie, Nice. des lymphomes non hodgkiniens (LNH) a doublé au cours des vingt L incidence dernières années, et les LNH arrivent désormais au 5 e rang des pathologies malignes les plus fréquentes. Dans la moitié des cas, ils concernent des patients âgés de plus de 60 ans et dans un tiers des cas des patients âgés de plus de 75 ans au diagnostic (1). La prise en charge de ces patients âgés soulève donc un problème spécifique relevant de la pratique médicale quotidienne pour l onco-hématologue, cette pathologie restant potentiellement curable quel que soit l âge. 22

Lymphomes non hodgkiniens du sujet âgé LNH CHEZ LE SUJET ÂGÉ : CARACTÉRISTIQUES ANATOMO-CLINIQUES L analyse épidémiologique réalisée sur la base de la classification REAL dans le cadre d un travail collaboratif montre que les patients âgés de plus de 70 ans sont plus fréquemment atteints de lymphome lymphocytique, lymphoplasmocytaire ou de type B à grandes cellules alors que les lymphomes anaplasiques à grandes cellules, lymphoblastiques et de Burkitt trois entités très agressives à cinétique rapide sont rares dans cette tranche d âge (2). En revanche, il existe assez peu de différences en termes de présentation clinique entre les différents groupes d âge de patients atteints de LNH en dehors d un performance status (PS) en général moins favorable et d une plus grande fréquence d atteinte extraganglionnaire chez les patients âgés. Ainsi, dans une étude néerlandaise publiée par E. Maartense et al. (3), l index pronostique international ajusté à l âge (aaipi) [stade, PS, LDH] était significativement plus élevé chez les patients de plus de 70 ans. Toutefois, les seules séries existantes analysant spécifiquement les caractéristiques des patients de plus de 80 ans atteints de LNH semblent montrer que celles-ci sont similaires à celles des patients plus jeunes tant en termes de PS (4) que de pronostic sur la base de l index pronostique international (5, 6). LNH CHEZ LE SUJET ÂGÉ : PARTICULARITÉS DE LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE Le vieillissement est associé à plusieurs évolutions physiologiques, telles qu une altération Tableau I. Principales échelles d évaluation gérontologique à l usage du clinicien. Échelle Objectif Description ADL [1] IADL [2] MMS [3] Évaluation de la capacité à réaliser les actes de la vie quotidienne Évaluation de la capacité à réaliser les activités instrumentales de la vie quotidienne Dépistage de troubles cognitifs Principales activités évaluées : hygiène, habillage, utilisation des toilettes, transferts, continence, alimentation. Cotation : activité autonome = 1. Si score < 3 : dépendance importante. Huit activités évaluées : courses, cuisine, ménage, entretien du linge, utilisation du téléphone, utilisation des moyens de transport, prise des médicaments, gestion du budget. Évaluation sur 30 points de l orientation temporospatiale, de la mémoire, des praxies, du langage, des gnosies, du calcul et des fonctions exécutives. [1] ADL : Activity of Daily Living ; [2] IADL : Instrumental Activity of Daily Living ; [3] MMS : Mini Mental State. de la filtration glomérulaire, une diminution des fonctions hépatiques, une plus grande vulnérabilité du système cardiovasculaire et une dégradation des capacités d adaptation du système hématopoïétique. Malgré cela, il est désormais communément admis qu un âge civil avancé n est pas en soi un critère devant conduire à porter l indication d un traitement adapté et potentiellement sous-optimal. Ainsi, la prise en charge d une personne âgée atteinte d un LNH nécessite une évaluation soigneuse, à la fois clinique et paraclinique, parfois dans le cadre d une consultation spécialisée d onco-gériatrie. Outre l évaluation fonctionnelle des activités de la vie quotidienne utilisant diverses échelles développées par les gériatres (tableau I) et des paramètres biologiques usuels, l identification des comorbidités joue un rôle très important. Dans une étude récente, 45 % des patients de plus de 60 ans atteints d un LNH présentaient au moins une comorbidité sévère, alors que ce taux n était que de 17 % chez les moins de 60 ans (7). Les patients qui présentaient une comorbidité de nature cardiovasculaire avaient un risque 3 fois plus élevé de développer une toxicité secondaire au traitement (7). Par ailleurs, divers auteurs ont corrélé la survenue de décès toxiques imputables à la chimiothérapie chez les patients âgés atteints d hémopathies à la survenue d une infection ou d une défaillance viscérale (cœur, rein, poumon), favorisée par une comorbidité préexistante (8). L évaluation des comorbidités doit donc faire partie intégrante de la réflexion guidant le choix de la stratégie thérapeutique. Les polychimiothérapies comportant une anthracycline, comme le protocole CHOP (tableau II, p. 24), constituent un standard du traitement des LNH. La toxicité hématologique de ce type de traitement est cependant la principale limite à leur utilisation chez les patients âgés. En effet, le vieillissement est associé à une vulnérabilité plus importante du système hématopoïétique, qui se traduit par une diminution de ses capacités de réponse en situation de stress, comme après l administration de cytotoxiques. Les mécanismes qui sous-tendent ce phénomène sont encore mal connus. Toutefois, plusieurs études ont démontré que des patients âgés peuvent tolérer de pleines doses protocolaires d anthracyclines (9-11). Il convient néanmoins de noter qu aucune de ces études n incluait de patients très âgés (plus de 80 ans). L utilisation de facteurs de croissance, et notamment du G-CSF, est un moyen de limiter l hématotoxicité de la chimiothérapie chez le sujet âgé. Cependant, 23

Tableau II. Protocoles de chimiothérapie. Protocole Dose et voie d administration CHOP : Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine Prednisone R-CHOP : Rituximab Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine Prednisone ESHAP : Étoposide Méthylprednisolone Aracytine Cisplatine DHAP : Cisplatine Cytarabine Dexaméthasone 750 mg/m 2 i.v. 50 mg/m 2 i.v. 1 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 i.v. 375 mg/m 2 i.v. 750 mg/m 2 i.v. 50 mg/m 2 i.v. 1,4 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 i.v. 40 mg/m 2 i.v. 500 mg/m 2 i.v. 1 000 mg/m 2 /12h i.v. 25 mg/m 2 i.v. 100 mg/m 2 i.v. 2 000 mg/m 2 /12h i.v. dexaméthasone 40 mg p.o. Jour à J5 = J21 (CHOP-21) ou 4 (CHOP-14) à J5 = J21 (R-CHOP-21) ou 4 (R-CHOP-14) -J4 -J4 J5 -J4 = J21 ou J28 J2 -J4 = J21 ou J28 si on observe effectivement une réduction des épisodes infectieux et des neutropénies fébriles, ces agents n ont pas montré de bénéfice en termes de survie dans cette population. Seule la large étude du Nordic Lymphoma Group retrouve, dans une analyse de sous-groupes, un bénéfice de survie globale pour les patients recevant CHOP + G-CSF par rapport à ceux recevant CHOP seul (p = 0,045), sans différence significative du taux de réponse complète ou de survie sans récidive (12). Le G-CSF est recommandé chez les patients de plus de 65 ans en cas d utilisation d un protocole de chimiothérapie entraînant un risque de neutropénie fébrile supérieur à 20 %, ce qui est le cas de la plupart des protocoles utilisés dans le cadre du traitement des LNH (13). Outre l hématotoxicité, la toxicité cardiaque potentielle des anthracyclines constitue également un sujet de préoccupation pour le clinicien. Dans une étude rétrospective évaluant la cardiotoxicité précoce du protocole CHOP chez des patients atteints d un LNH agressif, 20 % des sujets ont présenté un événement cardiaque dans l année suivant le traitement. En analyse univariée, une dose cumulée de doxorubicine supérieure à 200 mg/m 2 et un âge supérieur à 50 ans étaient des facteurs de risque de cardiotoxicité (14). Toutefois, il est probable que le risque majoré de cardiotoxicité des anthracyclines chez le sujet âgé soit davantage lié à l existence d une pathologie cardiaque préexistante qu à l âge en tant que tel. Les LNH de type B diffus à grandes cellules représentent le sous-type de lymphome le plus fréquent du sujet âgé. J.O. Armitage et al. (15) avaient rapporté une étude (désormais ancienne) qui montrait sur un très faible effectif que si la chimiothérapie de type CHOP permettait d obtenir un taux de réponse complète de 45 %, semblable à celui observé chez les patients plus jeunes, celui-ci était grevé d un taux de décès toxique de 30 % chez les patients de plus de 70 ans, contre 5 % chez les patients de moins de 70 ans. Plusieurs auteurs ont donc cherché à développer des régimes de substitution adaptés au traitement des sujets âgés. Les principales études randomisées réalisées sont indiquées dans le tableau III. Une étude conduite par le GELA a comparé chez des patients âgés d au moins 70 ans (médiane : 75 ans) et atteints de LNH agressifs deux protocoles de chimiothérapie, l un avec une anthracycline (CTVP : cyclophosphamide, teniposide, prednisone et piparubicine), l autre en étant dépourvu (CVP : cyclophosphamide, teniposide, prednisone) [16]. Le taux de décès précoces ne différait pas entre les deux bras (CVP : 16 % ; CTVP : 21 % [p = NS]). Le taux de réponse complète était de 47 % dans le bras CTVP contre 32 % dans le bras CVP (p = 0,0001). Le temps jusqu à progression était de 7 mois dans le bras CTVP contre 5 mois dans le bras CVP (p < 0,05). La probabilité de survie globale à 5 ans était de 26 % dans le bras CTVP et de 19 % dans le bras CVP (p < 0,05). Cette étude confirmait ainsi l intérêt des anthracyclines dans le traitement des patients âgés atteints d un LNH agressif. L intérêt de la mitoxantrone en substitution de la doxorubicine a été évalué par P. Sonneveld et al. (17) dans un essai de phase III ayant inclus 148 patients de plus de 60 ans avec une fraction d éjection ventriculaire d au moins 40 %. Ces patients étaient randomisés entre un schéma de type CHOP et un schéma similaire dans lequel la doxorubicine était remplacée par la mitoxantrone (CNOP). L âge médian était de 71 ans et 19,5 % des patients étaient âgés de plus de 75 ans. Le taux de décès toxique était de 5,5 % dans le bras CHOP et de 10,5 % dans le bras CNOP. La toxicité globale n était pas différente entre les deux groupes, exception faite des nausées/vomissements et de l alopécie moins fréquente dans le bras CNOP. Après 6 cycles, le taux de réponse 24

Lymphomes non hodgkiniens du sujet âgé Tableau III. Études randomisées chez le sujet âgé atteint de LNH agressif. Auteurs (référence) Nombre de patients (âge médian) Bras de traitement Taux de réponse complète Survie Bastion et al. (16) 453 (75 ans) CTVP versus CVP 47 % versus 32 % (p = 0,0001) Sonneveld et al. (17) 148 (71 ans) CHOP versus CNOP 49 % versus 31 % (p = 0,03) Osby et al. (12) 455 (71 ans) CHOP versus CNOP 60 % versus 43 % (p < 0,001) Tirelli et al. (18) 120 (75 ans) CHOP versus VMP 45 % versus 27 % (p = 0,06) Chamorey et al. (19) 162 (72 ans) CEOP versus MEMID 46,7 % versus 31,9 % (p = 0,065) Meyer et al. (20) 38 (71 ans) CHOP versus chop 68 % versus 74 % (p = 0,9) Coiffier et al. (21, 22) 399 (69 ans) R-CHOP versus CHOP 76 % versus 63 % (p = 0,005) TTP : 7 mois versus 5 mois (p < 0,05) SG (5 ans) : 26 % versus 19 % (p < 0,05) SSM (3 ans) : 17 % versus 13 % (p = 0,12) SG (3 ans) : 42 % versus 26 % (p < 0,05) SG (3 ans) : 61 % versus 33 % (p = ND) pour le sous-groupe avec G-CSF SSP (2 ans) : 55 % versus 25 % (p = 0,002) SG (2 ans) : 65 % versus 30 % (p = 0,004) SG (4 ans) : 33,2 % versus 29,8 % (p = 0,70) SSE (4 ans) : 16,0 % versus 4,7 % (p = 0,19) SSP (2 ans) : 57 % versus 46 % (p = 0,16) SG (2 ans) : 74 % versus 51 % (p = 0,05) SSP (7 ans) : 52 % versus 29 % (p < 0,0001) SG (7 ans) : 53 % versus 36 % (p = 0,0004) Habermann et al. (23) 632 (70 ans) R-CHOP versus CHOP ± MR ND SSP (3 ans) : 53 % versus 49 % (p = 0,04) R-CHOP versus R-CHOP + MR : SSP (2 ans) : 77 % versus 79 % (p = 0,81) Pfreundschuh et al.* (24) 350 (ND) CHOP-14 versus CHOP-21 76,1 % versus 60,1 % (p = ND) SSE (5 ans) : 43,8 % versus 32,5 % (p = ND) SG (5 ans) : 53,3 % versus 40,6 % (p = ND) Pfreundschuh et al.* (25) 613 (68 ans) R-CHOP-14 versus CHOP-14 ND SSE (3 ans) : 66 % versus 47 % (p < 0,001) SG (3 ans) : 78 % versus 68 % (p = 0,018) * Résultats partiels. CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone (14 : = 4 ; 21 : = J21) ; chop : CHOP administré selon schéma hebdomadaire avec conservation de la dose-intensité ; CTVP : cyclophosphamide, teniposide, prednisone et piparubicine ; CVP : cyclophosphamide, teniposide, prednisone ; R-CHOP : CHOP et rituximab ; CEOP : cyclophosphamide, épirubicine, vincristine, prednisone ; MEMID : mitoxantrone, étoposide, méthylglyoxal, ifosfamide, dexaméthasone ; SG : survie globale ; SSE : survie sans événements ; SSP : survie sans progression ; TTP : temps jusqu à progression ; ND : non disponible. complète était de 49 % dans le bras CHOP contre 31 % dans le bras CNOP (p = 0,03). Après un suivi médian de 14 mois, la probabilité de survie globale à 3 ans était de 42 % dans le bras CHOP contre 26 % dans le bras CNOP. Le Nordic Lymphoma Group a plus récemment confirmé la supériorité du CHOP sur le CNOP dans un large essai regroupant 455 patients de plus de 60 ans (médiane : 71 ans) [12]. Un autre essai, conduit par l EORTC, a randomisé 120 patients d un âge supérieur à 70 ans (médiane : 75 ans) entre deux bras de traitement : CHOP et VMP (étoposide, mitoxantrone, prednimustine) [18]. Les patients avec un PS supérieur ou égal à 2 ne recevaient que 75 % de la dose théorique lors du 1 er cycle. Le taux de réponse complète après 6 cycles était de 45 % dans le bras CHOP contre 27 % dans le bras VMP (p = 0,06). La probabilité de survie à 2 ans était nettement en faveur du bras CHOP : 65 % contre 30 % (p = 0,004). Ces études ont permis de démontrer le faible intérêt de la mitoxantrone et la supériorité de la doxorubicine en l absence de contre-indication cardiovasculaire. Nous-mêmes avions coordonné une étude multicentrique comparant, de manière prospective et randomisée chez 162 patients de plus de 65 ans (médiane : 72 ans), une combinaison incluant la mitoxantrone (protocole MEMID : mitoxantrone, VP16, méthylglyoxal, ifosfamide, dexaméthasone) à un protocole de type CHOP avec l épirubicine comme anthracycline (CEOP) [19]. Cette combinaison s est révélée significativement plus toxique que le CEOP, sans bénéfice de survie : médiane de survie globale de 15,4 mois avec le MEMID versus 20,3 mois avec le CEOP. Dans le but d identifier un schéma d administration du protocole CHOP mieux toléré sur le plan hématologique, R.M. Meyer et al. (20) ont conduit un essai de phase II randomisé incluant 38 patients âgés de plus de 65 ans (58 % avaient plus de 25

70 ans), comparant une chimiothérapie de type CHOP administrée de manière conventionnelle ( = J21) à la même chimiothérapie administrée sur un rythme hebdomadaire (chop). La dose-intensité était identique dans les deux bras. Le taux de leucopénie grade 4 était significativement plus élevé dans le bras CHOP (63 % versus 26 % [p = 0,05]). Le taux de réponse complète était de 68 % dans le bras CHOP contre 74 % dans le bras chop (p = 0,9). Les probabilités de survie sans progression et de survie globale à 2 ans étaient respectivement de 57 % et 74 % dans le bras CHOP, et de 46 % et 51 % dans le bras chop (p = 0,16 ; p = 0,05). Cette étude confirmait donc l intérêt d un schéma d administration toutes les 3 semaines. La polychimiothérapie de type CHOP administrée toutes les 3 semaines s est ainsi imposée au fil des années comme le traitement optimal de 1 re ligne des sujets âgés atteints de LNH agressifs. Plus récemment, une étude menée par le GELA a démontré la supériorité de l association CHOP-rituximab (R-CHOP) sur la chimiothérapie seule (CHOP) chez des patients âgés de 60 à 80 ans et atteints d un LNH agressif (21). L âge médian était de 69 ans. Le taux de décès précoce (6 %) était similaire dans les deux groupes. Après 8 cycles de traitement, le taux de réponse complète était de 76 % dans le bras R-CHOP versus 63 % dans le bras CHOP (p = 0,005). Après un suivi médian de 7,1 ans, les probabilités de survie sans progression et de survie globale à 7 ans sont respectivement de 52 % et 53 % dans le bras R-CHOP versus 29 % et 36 % dans le bras CHOP (p < 0,0001 ; p = 0,0004). Le bénéfice en survie globale était à la limite de la significativité statistique pour le groupe de patients de plus de 75 ans. La polychimiothérapie de type R-CHOP administrée toutes les 3 semaines (R-CHOP-21) est devenue, dès 2002, le traitement standard de 1 re ligne des LNH de type B diffus à grandes cellules des sujets âgés. Dans ce contexte, un traitement de maintenance par rituximab semble n apporter aucun bénéfice (23). Afin d améliorer les résultats obtenus avec le traitement par R-CHOP-21, le GELA conduit actuellement un essai chez les patients âgés de 60 à 80 ans ayant au moins un facteur de mauvais pronostic (LNH 03-6B). L objectif est d évaluer l intérêt d une augmentation de la dose-densité du R-CHOP-21 en raccourcissant l intervalle entre les cycles de 21 à 14 jours (R-CHOP-14). En effet, M. Pfreundschuh et al. (24) ont rapporté une étude montrant que le CHOP-14 apportait un bénéfice en termes de survie sans événement et de survie globale comparativement au CHOP-21 chez les patients âgés de 61 à 75 ans atteints d un LNH agressif, et cela sans surcroît de toxicité. Par ailleurs, dans un autre essai du groupe allemand, l association R-CHOP- 14 (6 cycles) a démontré un bénéfice par rapport au CHOP-14 à la fois en termes de survie sans événement et de survie globale chez les patients de plus de 60 ans atteints de LNH diffus à grandes cellules (25). Les résultats de l étude LNH 03-06B, encore ouverte aux inclusions, pourraient contribuer à modifier dans les années à venir le standard actuel du R-CHOP-21. TRAITEMENT DES LNH AGRESSIFS DU SUJET TRÈS ÂGÉ (PLUS DE 80 ANS) Très peu de données existent quant à la faisabilité et à l efficacité d un traitement de type R-CHOP-21 chez les patients très âgés (plus de 80 ans). Dans une étude rétrospective multicentrique ayant inclus 24 patients (92 % d histologie agressive), l administration d un protocole à doses adaptées (doxorubicine : 35 mg/m 2 au lieu de 50 mg/m 2 ) permettait d obtenir un taux de réponse complète de 62,5 % avec un très bon profil de tolérance et, en particulier, une absence de décès toxique (26). Toutefois, une deuxième étude rétrospective suggère qu un âge supérieur à 80 ans serait associé à un risque plus important d infections fongiques chez les patients traités par R-CHOP-21 à des doses conventionnelles (27). Un essai est actuellement mené par le GELA (LNH 03-7B) pour évaluer de manière prospective la faisabilité et l efficacité d un traitement de type R-CHOP à des doses adaptées ( : doxorubicine 25 mg/m 2, cyclophosphamide 400 mg/m 2, vincristine 1 mg/m 2 ; -J5 : prednisone 40 mg/m 2 ). Ce protocole inclut de manière systématique, dans son évaluation pronostique initiale, une évaluation gériatrique par un index d activité (IADL) simplifié, ce qui est certainement une pratique à généraliser dans les essais d onco-gériatrie. Une autre option nouvelle et très intéressante est l utilisation d une radio-immunothérapie avec un anticorps monoclonal couplé à un radioisotope. En France, seul l [ 90 Y]ibritumomab tiuxétan couplant un anti-cd20 murin à l yttrium 90* est actuellement disponible : son AMM actuelle est limitée aux LNH folliculaires réfractaires ou en rechute, mais des résultats préliminaires dans les LNH de type B diffus à grandes cellules sont encourageants. Dans la série publiée par 26

Lymphomes non hodgkiniens du sujet âgé F. Morschhauser et al. (28), série comportant des patients réfractaires ou en rechute répartis en trois sous-groupes ayant tous un âge médian supérieur à 70 ans, le taux de réponse est variable en fonction des traitements antérieurs ; il est de 53 % en l absence d un prétraitement par rituximab. Notons deux décès inhabituels par hémorragie cérébrale associée à une thrombopénie, ce qui justifiera peut-être une vigilance particulière sur ce point pour de tels patients âgés. Ce type de traitement pourrait par exemple être utilisé après un nombre limité de cycles de chimiothérapie de type CHOP, en traitement de la maladie résiduelle, notamment pour des patients en situation de bonne réponse rapide attestée par une extinction précoce des hyperfixations en TEP-TDM. Ce raccourcissement de la période thérapeutique est potentiellement particulièrement intéressant chez les sujets âgés, du fait des risques infectieux liés aux neutropénies répétées secondaires aux cycles de chimiothérapie. Cependant, il est clair que, si ce traitement se trouvait confirmé comme aussi ou plus efficace et moins toxique que les 6-8 cycles de R-CHOP habituels, il pourrait parfaitement être proposé à certains groupes de patients plus jeunes, à définir selon leurs facteurs pronostiques (l envahissement médullaire et la réponse initiale au traitement). Cette hypothèse est actuellement testée dans un protocole multicentrique ouvert aux inclusions pour les patients âgés de 65 à 80 ans et répondeurs complets en TEP-TDM après 3 R-CHOP-21 (29). notamment pour améliorer la qualité de vie. Ils sont cependant fondés plus sur les habitudes des équipes et l expérience personnelle de l hématooncologue traitant que sur des résultats prouvés par des séries prospectives significatives. TRAITEMENT DES RECHUTES DE LNH DU SUJET ÂGÉ La prise en charge des rechutes de LNH agressif ou indolent prendra en compte l état général du patient, ses comorbidités éventuelles et les médicaments initialement utilisés en 1 re ligne afin d éviter des résistances croisées. Diverses molécules peuvent être ainsi utilisées dans cette situation, comme l ifosfamide, le vépéside, l aracytine, le cisplatine ou la mitoxantrone, dans le cadre de diverses associations (ESHAP, DHAP, etc.) qui seront adaptées à la situation clinique (tableau II), les pleines doses posant le plus souvent le risque d une toxicité hématologique et infectieuse excessive. Comme cité plus haut, la radio-immunothérapie ([ 90 Y]ibritumomab tiuxétan, iode 131 tositumomab) actuellement indiquée en Europe et aux États-Unis dans le traitement des patients atteints d un LNH folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab, est une arme thérapeutique utilisable avec un excellent profil de tolérance chez les patients âgés de plus de 70 ans (30) sous réserve de l absence d infiltration médullaire massive majorant le risque hématologique de ces traitements. TRAITEMENT DES AUTRES TYPES DE LNH DU SUJET ÂGÉ Le traitement de 1 re ligne des autres types de LNH du sujet âgé ne présente pas de particularités en dehors des considérations déjà évoquées. La chimiothérapie de type CHOP-21 reste, en 1 re ligne, l un des piliers du traitement en association ou non avec le rituximab selon le phénotype B ou T. Dans les lymphomes du manteau, le GELA mène actuellement une étude chez les patients âgés de plus de 65 ans comparant le protocole R-CHOP à l association fludarabine-endoxan-rituximab. Pour des patients très âgés ou fragiles, des schémas d utilisation de traitement par chloraminophène en continu ou en discontinu, par exemple pour les lymphomes lymphocytiques ou lymphoplasmocytaires, ou de polychimiothérapie sans anthracycline type CVP, peuvent être proposés CONCLUSION Le vieillissement de la population va modifier profondément notre approche du traitement des cancers et la communauté des onco-hémato logues se doit désormais d admettre que l onco-gériatrie fait partie de son quotidien. Comme pour les autres types de pathologies malignes, le traitement d un patient âgé atteint d un LNH nécessite une prise en charge globale, dans laquelle l évaluation des comorbidités joue un rôle majeur. D une manière générale, l intention de traitement doit être curative et implique pour cela, en dehors d une contre-indication cardiovasculaire formelle, l utilisation d anthracyclines dans le cadre de polychimiothérapies à doses conventionnelles. Dans cette démarche, l utilisation de facteurs de croissance sera utile afin de limiter la principale toxicité limitante, qui est hématologique. 27

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