Peut-on Transplanter Sans Stéroides?

Peut-on Transplanter Sans Stéroides? Philippe LANG CHU Henri Mondor CRETEIL Utilisation des stéroïdes aux USA (1ere greffe rénale) Absence de corticoïde Sevrage des corticoïdes à 1 an Donneur vivant Rein cadavre Donneur vivant Rein Cadavre 2000 5 % 3% 4 % 4 % 2004 28 % 20 % 12 % 8 % Meier Kriesche et al Am J Transplant 2006 ; 6 part 2, 1111-1133 1

Point de vue des transplanteurs américains vis à vis des stéroides Est-ce un but en transplantation d éliminer les stéroides? Oui : 77% 75% des transplanteurs prêts à greffer sans stéroides si l augmentation des rejets aigus < 10% Sondage ASTP, ASTS 1998 Point de vue des receveurs Quel médicament souhaiteriez vous arrêter? - stéroïdes : 65% - anti-calcineurines : 19% - MMF/AZA : 16% Prasad et al. Clin Transpl 2003,17.135 Les corticoïdes ont un coût lié aux effets secondaires - 5300 dollars / patient sur 10 ans Veemstral. Am J Kidney Dis 1999. 33,829 Principaux effets secondaires des corticoïdes - Facteurs de risque cardio vasculaire : diabète, HTA, hyperlipidémie, obésité - Système ostéoarticulaire et musculaire : ostéopénie, ostéoporose, fractures, ostéonécrose, myopathie, croissance - Modifications physiques et psychologiques : aspect cushingoïde, acné, fragilité de la peau, hirsutisme - Cataracte - Mauvaise compliance 2

A l ère du traitement «conventionnel» (CsA, AzA, stéroïdes) l arrêt des stéroïdes était peu encourageant (Kasiske B et al. J.Am Soc Néphro 2000.11.1910) 1 méta-analyse - 2000 patients arrêtant les stéroïdes - risque de crises de rejet : 14% - risque de perte du greffon : 34% A l ère du MMF, et en l absence de traitement d induction il faut peut-être distinguer les résultats observés sous CsA et sous Tacrolimus 3

Absence d étude contrôlée, d arrêt précoce des stéroides en présence de CsA et MMF sans traitement d induction REJETS AIGUS Greffe rénale sous Tacrolimus + Cellcept sans corticoïde et sans traitement d induction Tacrolimus + Cellcept Tacrolimus + Cellcept + Stéroïdes (n = 147) (n = 151) A 6 MOIS 8 % 30 % Vitko et al Transplantation 2005,80,1734 4

L arrêt précoce des stéroides est-il possible en présence de Tacrolimus et sans traitement d induction? 62 patients, bas risque Tacrolimus + stéroides (bithérapie) Stop en 8 jours (n=28); rejets aigus 29% Stop en 3 à 6 mois (n=34); rejets aigus 33% Survie greffon rénal idem à 2.7 ans : 90% Boots et al. Transplantation 2002, 74, 1703. Arrêt tardif des stéroides sous MMF + CsA Ashan, et al steroid withdrawal study group (Transplantation, 1999,68,1865) 266 patients Arrêt des stéroïdes à 3 mois Arrêt prématuré de l étude Rejets aigus 21% vs 4% (noirs ++) 500 patients Arrêt des stéroides à 3 mois En l absence d ATG, rejets Aigus 29% vs 17% En présence d ATG, pas d augmentation des rejets Vanrenterghen et al (Transplantation 2000, 70, 1352) 5

Arrêt tardif des stéroides en présence de Tacrolimus et de MMF Tacrolimus + MMF + Stéroïdes + arrêtés à 3 mois Résultats à 6 mois Groupe arrêt stéroïdes (n=279), rejet aigu : 15% Groupe contrôle (n=277), rejet aigu : 17% 6 % de rejets aigus entre 4 et 6 mois dans groupe stéroïdes vs 1% dans groupe stéroïdes + Vanrenterghem et al. Am J Transplantation 2005,5,87 Comparaison de l arrêt tardif (6 mois) des corticoides en présence de CsA ou Tacrolimus Tacrolimus + MMF (n=39) CsA+ MMF (n=37) REJETS AIGUS0% 13.5% A 1 AN Kim et al. Transplant. Proc : 2004.36.2098 6

Arrêt tardif des corticoides en présence de Tacrolimus + Sirolimus 30 noirs américains - Pas de traitement d induction - Arrêt des stéroides à 3 mois - Pas de rejet pendant les 3 premiers mois - Suivi moyen : 14 mois - Rejets: - sous corticoides (6.7%) - sans corticoïdes (90%) Hricik et al.transplantation 2003,76,938 Le traitement d induction facilite-il la greffe sans corticoïdes? 7

Greffe sans corticoïdes en présence d ATG - 100 patients - ATG 10 jours + CsA + MMF - Stéroides : 6 jours - Recul : 4 ans - Rejets aigus : 13% - Survie greffon : 82% - Absence de corticoïdes: 85% Birkeland et al Transplantation 2001,71,1089-477 patients - ATG 5 jours + CsA + MMF ou Sirolimus - Stéroides : 6 jours - Recul : 4 ans - Rejets aigus : 14% - Survie greffon : 90% - Absence de corticoïdes : 85% Matas et al. Ann Surgery 2004, 240, 510 Arrêt précoce ou absence de corticoides en présence d anticorps anti récepteur à l IL-2 En présence de CsA Basiliximab + CsA+MMF + stéroïdes 1 an arrêt J 4 (n=40) poursuite (n=43) survie greffon : 100% rejet aigu : 20% vs 16% (contrôle) % patients sans stéroïdes à 6 mois : 72% Vincenti et al. Am J Transplantation 2003, 3, 306 - En présence de Tacrolimus Daclizumab + Tacrolimus + MMF (n=260) vs Tacrolimus+ MMF + Stéroïdes (n=278) Rejets aigus à 6 mois : 16.5% dans les 2 groupes Diabète de novo: 1 vs 14 dans le groupe contrôle Rostaing et al. Transplantation 2005, 79, 807 8

Comparaison : absence de corticoïdes versus arrêt précoce (J7) et versus maintien de la corticothérapie Basiliximab Basiliximab Basiliximab CsA+Myfortic CsA+Myfortic CsA +Myfortic pas de stéroïdes stéroïdes J7 maintien stéroïdes NOMBRE 112 116 109 REJET à 1 AN 31 % 26 % 15 % CORTICOIDES à 1 AN 41 % 29 % 88 % Vincenti et al., Am J Transplant 2008,8,307 Résultats à 5 ans d un essai randomisé, en double aveugle, comparant l arrêt précoce des stéroïdes (J7) à leur maintien sous couverture d un traitement d induction (anti RIL2 ou ATG), Cellcept et prograf Induction + Induction + Résultats à 5 ans Prograf + Cellcept Prograf + Cellcept + Corticoïdes (n = 195) (n = 191) Rejets aigus 18 % p=0.058 11 % Mortalité 5.8 % 6.7 % Perte greffon 5.8 % 3.6 % Clearance créatinine 59 59 NB : effet favorable sur triglycérides, poids, diabète insulino-requérant (3.7% vs 11.6%) Woodle, Annals of Surgery 2008,248,564 9

Greffe en monotherapie Sirolimus sans corticoïdes après traitement d induction ATG + Sirolimus (To 10-15ng/ml) 12 patients Rejets aigus: 3 Survie greffon à 1 an : 100% NB: nouvelles inclusions, taux de rejet 50% dans les 6 premiers mois Swanson, Lancet 2002, 360, 1662 Campath-1+ Sirolimus (To : 8-12ng/ml) 29 patients 8 rejets aigus, 3 dans les 6 premiers mois dont 5 vasculaires (1 perte greffon) Knechtle et al Am J Transplant 2003,3, 722 Campath-1 + Sirolimus si rejet 7 patients 7 rejets (cortico-sensibles) 7 reins fonctionnels à un an Kirk et al. Transplantation 2003,76,120 L arrêt tardif des stéroides en présence de CsA est possible si le receveur a reçu un traitement d induction - 329 patients - Arrêt stéroïdes à 6 mois, arrêt AZA à 1 an - Résultats à 8 ans 60% des patients en monothérapie (survie greffon : 95%) 40% des patients en bi ou trithérapie (survie greffon : 70%) - Facteurs de risque âge donneur créatinine > 125µmoles/l antécédent de rejet B.Hurault de Ligny et al. Transplantation 2000, 69,1327 10

A comparison of SIROLIMUS vs NEORAL in de novo Renal Allograft Recipients receiving Thymoglobulin, MMF and a 6-month course of Steroids Results at 12 Months of a Randomized Multicenter Study Pr Y.Lebranchu Study Design Group A n=71 Sirolimus (SRL) Load: 15mg x 2 days 10mg / day T0: 10-15ng/ml (HPLC) Randomization n=150 Transplantation ATG: 5 days + MMF: 2g/day + STEROIDS WITHDRAWN AT MONTH 6 Group B n=74 Neoral (CsA) 6-8 mg/kg/d T0: 150-250ng/ml W1-M3 75-150 ng/ml M3-M6 11

Low Incidence of Biopsy-proven proven Acute Rejection, 12 Months % 16 14 12 10 8 6 4 2 0 14,3 SRL (n=71) p=0. 30 8,6 CsA (n=74) SRL CsA Corticosteroid Treatment at 12 Months 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 82,8 84,1 n=64 n=69 SRL CsA % of patients off steroïds 12

A systematic review on steroid withdrawal between 3 and 6 months after kidney transplantation Méta-analyse de 9 essais regroupant 1820 patients Arrêt stéroides entre 3 et 6 mois. Pas de traitement d induction La CsA est associée à un risque accru de rejets aigus, RR: 1.42 Le Tacrolimus n est pas associé à un risque accru, RR: 1.05 Diminution, mais non significative du risque de diabète Diminution significative du cholestérol Suivi <3 ans Pascual et al. Transplantation, 90,343,2010 Greffe pédiatrique sans corticoïdes 57 enfants Daclizumab + MMF + Tacrolimus Suivi moyen : 20 mois Rejets aigus : 8 % Survie patient et greffon : 98 % Sarwal et al Transplantation 2003, 76, 1331 13

Arrêt précoce des corticoides chez le patient à haut risque 78 patients Haut risque : retransplantation, DGF, anti-hla, noirs Traitement: ATG (4 jours), MMF, CsA, stéroides arrêtés à J4 Survie rénale à 3 ans : 94% Incidence de rejets : 5% % patients sans stéroides à 3 ans : 79% Khwaja et al Transplantation 2004, 78.1397 Avoidance of chronic steroid therapy in african american kidney transplant recipients monitored by surveillance biopsy: 1 year results Kumar et al Am J Transplant 2005, 5, 1976 103 afro-americains vs 103 non afro-americains Traitement: Basiliximab+Prograf ou CsA+ cellcept ou Rapamycine Surveillance: 1 an Rejets cliniques:16% groupe AA (50% cortico-resistants) vs 13% groupe non AA (31% cortico-resistants) Rejets infra-cliniques à 1 mois: 23% groupe AA vs 11% groupe non AA (p=0.04) Survie du greffon : 88% dans les 2 groupes 14

La greffe combinée d îlots ou de pancréas et de rein est possible sans corticoides Greffe d îlots (36 patients) Traitement Zenapax, Sirolimus, Tacrolimus 12 et 24 mois après la greffe: respectivement, 44% et 31% insulino-indépendants Schapiro et al. N Eng J Med 2006, 355, 1318 Greffe combinée Rein-îlots (9 patients) Traitement Simulect, Sirolimus, Tacrolimus Suivi moyen 2.3 ans : 80% sont insulino-indépendants 1 rejet IIb (OKT3) Lehman et al. Am J Transplant 2004, 4,1117 Greffe rein et pancréas (40 patients) ATG, Tacrolimus, Sirolimus, Stéroides (6 jours) n= 20 ATG, Tacrolimus, MMF, Stéroïdes (6 jours) n= 20 Survie à 1 an du rein et du pancréas: 100% Rejets aigus : 2.5% Kaufman et al. Transplantation 2004, 73,169 Meta analyse, Transplantation, 89,1,2010 15

La majorité des patients n a pas besoin de stéroïdes, mais peu d éléments pour sélectionner les patients qui en ont besoin. Nécessité d être prudent et d analyser les résultats à long terme Canadian multicenter transplant study group C.M.A.J. 1992, 147.645 523 patients Arrêt stéroïdes à 3 mois Effet délétère uniquement visible à 5 ans survie du greffon: 73% vs 85% 16

Meta-analyse, Transplantation, 89,1,2010 Steroid-free immunosuppression regime reduces both long-term cardiovascular morbidity and patient mortality in renal transplant recipients Sandrini et al. Clin Transplant 2006,20,571-581 Étude rétrospective chez 486 patients traités par CsA, 201 ont arrêté les stéroïdes à 6 mois, 285 ont continué ou repris Risque de développer une maladie coronarienne à 20 ans: x10 Risque de décès de cause cardio-vasculaire à 20 ans: x6 Augmentation du risque observé après 5 ans de greffe Des doses même faibles de corticoïdes sont délétères: 5 mg à 5 ans, 4 mg à 10 et 15 ans 17

L avantage en terme de facteurs de risque d un traitement sans corticoïde versus une faible dose de corticoïdes (5mg/j) est probable mais non formellement démontré. Pharmacocinétique du MMF et des inhibiteurs de la calcineurine après arrêt des stéroïdes Augmentation de l AUC du MMF de la ciclosporine du Tacrolimus 18

European Best practice guidelines Nephrol.Dial.Transplant 2002;17 (S4):19-20 Safe only in a proportion of graft patients Recommanded only in low-risk patients Consider the efficacy of the remaining immunosuppression Risk of delayed loss of function requiring a very careful monitoring KDIGO 2009 Chez les patients à bas risque immunologique et qui reçoivent un traitement d induction, les stéroides peuvent être arrêtés durant la première semaine post greffe Si les stéroides sont poursuivis au-delà de la première semaine, il est suggéré de les poursuivre plutôt que de les arrêter American Journal Transplantation, 2009;9;S14-S15 19

Recommandations Eviter l arrêt des corticoïdes en présence de CsA + Aza Eviter l arrêt des corticoïdes en présence de CsA + MMF si pas de traitement d induction A envisager chez les patients à bas risque immunologique en présence de Tacrolimus +MMF A envisager en présence d un traitement d induction chez les patients traités pas CsA ou Tacrolimus + MMF ou Sirolimus Privilégier les arrêts précoces (risque de rebond dans les arrêts tardifs, et moindre bénéfice) En dehors d essais contrôlés, réserver les traitements sans corticoïdes aux patients à bas risques Se méfier des résultats à long terme. 20