Leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez le sujet agé

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez le sujet agé

Plan de la présentation Diagnostic et épidémiologie Biologie: Facteurs pronostiques: lesquels, quand les proposer? Traitements: Protocoles nouvelles drogues

Diagnostic et épidémiologie

Diagnostic : LLC et MBL (monoclonal B lymphocytosis) + Ig de surface 1 point 0 point Nég. / faible Normal / fort CD5 Positif Négatif CD23 Positif Négatif CD79b/C D22 Nég. / faible Normal / fort FMC7 Négatif Positif = MBL LLC: 4-5/5 Absence adénopathie et organomégalie (clinique et CT scan) Absence de cytopénie Absence de symptômes en relation avec la LLC Lymphocytes B CD19+ < 5 x 10 9 /L monoclonaux Ganglions rate (clinique) Hémoglobine*< 10 g/dl Plaquettes* < 100 x 10 9 /L Symptômes B ou non Lymphocytes B CD19+ > 5 x 10 9 /L monoclonaux

Age au diagnostic LLC 0-64 years 43% 30% 27% 75 years 65-74 years NCI SEER Database 2003-2007 (Accessed at seer.cancer.gov)

Epidémiologie Francim 2005 : incidence et mortalité LLC Troussard X et al http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/default.htm

Shanafelt T, Cancer 2010 Epidémiologie 2487 patients 593 < 55 ans 713 55-64 ans 748 65-74 ans 433 > 75 ans

>75 ans 65-75 ans 55-64 ans <55 ans Shanafelt T, Cancer 2010 Epidémiologie: survie et facteurs de risque Stades A de >75 ans Stades A de <75 ans avec IgVH muté Stades A de <75 ans avec FISH favorable

Comorbidités au diagnosic LLC None 11% 46% 43% Major Minor Mayo Clinic Database 1995-2007 Thurmes et al., Leuk Lymphoma 2008; 49:49-56

Proportion of Patients, % Comorbidité au diagnostic LLC 20 18 16 14 12 10 8 6 Treated Not Treated 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Number of Organ Systems with Comorbidity Reyes et al., ASH Annual Meeting 2012; abstract #758

Biologie: facteurs pronostiques

Facteur pronostique de la LLC: l examen clinique! Classification de Binet toujours d actualité OS 1981 2011 OS A B Ne pas oublier la clinique C 10 years Age, Performance Status (PS/ OMS) Pathologies associées (score CIRS) Binet, 1981 10 20 years P Cramer, 2011

Classification Binet Stade A <3 aires ganglionnaires Hb>10g/dl & Plaquettes >100 Stade B 3 aires ggl ou plus Hb >10g/dl & Plaquettes > 100 Stade C Hb<10g/dl &/ ou Plaq<100 55% 30% 15%

Facteurs pronostiques et physiopathologie Statut IgVH ZAP-70 Signalisation BCR Capacité de signalisation retient les cellules de LLC dans le ganglion Envahissement médullaire et gg Stade clinique CD38/CD49d Interaction m environnement Survie cellulaire augmentée dans les cas évolutifs Accumulation cellules LLC dans les gg permet proliferation Marqueurs sériques (CD23s, stk>10ui, b2m) TDL<6 mois Pool prolifératif Anomalies cytogénétiques P53, SF3B1, Notch1 Résistance Fludarabine Évolution de la maladie

P (Progression) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Quand proposer les facteurs pronostiques: stades A Statut IgVH OS stades A Cytogénétique 13q- (isolée) Nal Tous stades confondus Hamblin TJ, Blood, 1999 Hamblin, Blood 1999 17p- 11q- +12q PFS n=305 stades A Dohner, NEJM, 2000 36 mois Dans les stades A n=189 0 50 100 150 200 250 Time in months Zenz T, Best practive in Hematol 2007

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Quand proposer les facteurs pronostiques: stades A (expérience Avicenne, 339 pts) Analyse multivariée: seuls 4 facteurs indépendants stk HR = 3.07, p=0.00015 CD38 HR = 2.20, p=0.01 lymphocytose >30 G/L HR = 2.1 p=0.0001 b2 microglobuline HR = 3.49 p=0.0005 1 facteur 0 facteur 0/1 facteur >80% 7 ans 4 facteurs 2 facteurs 3 facteurs PFS médiane 16 mois 2/3/4 facteurs 0 20 40 60 80 100 120 140 0 20 40 60 80 100 120 140 Ce sont les facteurs qui reflètent la prolifération qui prédisent le mieux le risque de progression des stades A (et non la survie)

Quand proposer les facteurs pronostiques: stades A (expérience Avicenne, 339 pts) Letestu R, Blood 2010 lymphocytose (13 G/L) beta 2 microglobuline (2.5 mg/l) expression du CD38 (7%) aucun facteur défavorable un seul facteur défavorable 2 ou 3 facteurs défavorables thymidine kinase basse élevée BON PRONOSTIC MAUVAIS PRONOSTIC

OS Survie Cumulée PFS Quand proposer les facteurs pronostiques: stades B/C Statut IgVH Cytogénétique 1,8,6,4,2 0 Mutés Grever, M. R, J Clin Oncol, 2007 Non mutés n = 20 Grever M, JCO, 2007 Médiane non atteinte n = 38 Médiane = 79 mois OS OS 0 20 40 60 80 100 120 140 Temps p = 0,002 Etude du groupe français Recherche del17p obligatoire avant traitement Intérêt du caryotype + FISH au moment du traitement, et du diagnostic?

PFS Impact de la réponse thérapeutique sur la survie Réponse NCI2008 CR MRD phénotypique: CLL8 1.0 FCR vs FC < 10-4 0.8 0.6 PD Incomplete BM recovery (RCi) TDM: étude (non GCLLSG) SD PR 0.4 0.2 0.0 10-2 0 12 24 36 48 Time (months) Primary endpoint en 1 ère ligne Au-delà? 10-4 < 10-2 FC FCR

Facteurs mauvais pronostic Genre Stade clinique Hémogramme Sérique médullaire cryométrie cytogénétique Statut mutationnel Masculin B ou C Temps de Doublement lymphocytaire Béta2m, stk Infiltration medullaire diffuse CD38+, ZAP70+ Del(17p), del(11q), translocations, anomalies complexes Non muté

A qui faire les facteurs pronostiques: conclusions Pour tous les malades, importance des comorbidités, et de la clinique Dans les stades précoces, hors protocole Facteurs simples, marqueurs de prolifération Résultats du CLL7 (protocole stade A avec 2/4 FdR: W&W vs FCRx6) Intérêt d un traitement précoce des stades A de pronostic défavorable? Stades B et C hors protocole recherche de la délétion 17p à chaque ligne thérapeutique (IgVH?) Dans les essais thérapeutiques Etudes ancillaires nécessaires sur les facteurs pronostiques Délétion 11q, caryotype, IGHV Réponse au traitement et MRD

Traitements de la LLC

LLC / critères de maladie «active» / IWCLL 2008 au moins un des critères suivants insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie et/ou thrombopénie) splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique adénopathies volumineuses (au moins 10 cm!) ou progressives ou symptomatiques Progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l) cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes signes généraux Hallek M, Blood 2008

Historique des thérapeutiques type d approche exemple répons e globale réponse complèt e MRD «négative» durée rémission 1970 agents alkylants CLB 40-60% < 10% non attendue 1 à 2 ans 1990 2000 analogues des purines analogues + alkylants fludarabin e 60-80% 8-20% FC 80-90% 25-35% rare (< 15%) quelques (15-25%) 1.5 à 3 ans 3 à 4 ans Ac monocl. campath 80% 20-25% quelques (7%) 1.5 ans 2010 analogues + alkylants + anticorps FCR 95% 50-70% majorité (> 50%) > 4 ans

Historique des thérapeutiques Shanafelt T Hematology 2013;2013:158-167

Hallek M, Lancet 2010 PFS Nouveau gold standard : FCR 1.0 MRD et PFS 0.8 65% < 10-4 0.6 45% 0.4 10-4 < 0.2 10-2 FC 10-2 FCR 0 0 12 24 36 48 time (months) OS FC 87% 83% FCR del17p p = 0.012

Options thérapeutiques >65 ans Treatment F vs CLB vs FC F vs CLB Autho r Catovs hy Eichho rst Phas e Nb Cases Age (years) III 777 65 (35-86) FC 94% F 80% CLB 72% III 193 70 (65-80) F 72% CLB 51% B vs CLB Knauf III 319 63 (45-77) B 68% CLB 31% Low dose FC Low dose FC Marrot a Forcon i ORR CR PFS OS References FC 38% F 15% CLB 7% F 7% CLB 0% B 31% CLB 2% FC 36% (5y) F 10% CLB 10% F 19 m CLB 18 m B 22,6 m CLB 18 m FC 54% (5y) F 52% CLB 59% F 46 m CLB 64 m Lancet 2007 Blood 2009 Blood 2009 II 20 70 (61-87) 85% 15% Haematologica 2000 II 26 71 (65-80) 92% 46% EFS 48 m Hematol oncol 2008 FCR Lite Foon II 50 58 (36-85) 100% 77% J Clin Oncol 2009 RF Byrd II 104 63 (38-88) 90% 47% 67% (2y) 93% (2y) Blood 2005 Michallet, Feugier, Delmer et al. Specific treatment modalities for elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Aging Health 2012; june vol8, n3 RCLB Foa II 97 70,5 (61-84) 81,2% 16,7% Blood 2010

Options thérapeutiques >65 ans: plus de toxictés < 70 ans (n = 359) FC 70 ans (n = 37) p < 70 ans (n = 361) FCR 70 ans (n = 43) Total Ei G3/4 61,0% 78,4% 0,04 75,6% 83,7% 0,24 Anémie 6,7% 8,1% 0,74 5,5% 4,7% 0,81 AIHA 1,1% 0,0% 0,52 0,6% 2,3% 0,20 Leucocytopéni e 12,0% 13,5% 0,79 24,9% 16,3% 0,21 Neutropénie 19,5% 35,1% 0,03 32,4% 44,2% 0,12 Thrombopénie 11,4% 5,4% 0,26 7,8% 4,7% 0,46 Infections, non spécifiées Infections bactériennes Faut-il VRAIMENT donner du FCR pleine dose après 65-70 ans?? 9,5% 8,1% 0,79 13,0% 18,6% 0,31 0,7% 5,4% 0,02 1,9% 4,7% 0,26 p Hallek, M.Lancet 2010

Cumulative survival Cumulative survival Cumulative survival Options thérapeutiques >65 ans: réduction doses FCR: France FCR CLB Logrank P<0.001 Months No CLB P<0.001 FR R- CLB Months 500 375 Logrank P=0.003 Months Impact de la dose-intensité même chez le sujet âgé Rein = comorbidité importante Michallet AS. et al, J Geriatric Oncolgy 2013

Options thérapeutiques >65 ans: faire mieux que CLB: CLL11 Inclus: CIRS 6-11, et/ou ClCreat 30-60 quel que soit le CIRS-G

Chlorambucil / anti-cd20 mab? COMLEMENT-1 Trial Clb + Ofa vs. Clb - Median Age: 69 Years - Medien CIRS Score: 8 Hillmen et al., ASH Annual Meeting 2013; abstract #528

Progression-free survival Chlorambucil / anti-cd20 mab? 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CLL11 Trial Clb + GA101 vs. Clb - Median Age: 73 Years - Medien CIRS Score: 8 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 No. at risk G-Clb: Clb: Time (months) 238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0 118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0 Goede et al., N Engl J Med 2014; 370:1101-1110

Progression-free survival Chlorambucil / anti-cd20 mab? 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CLL11 Trial Clb + GA101 vs. Clb + R - Median Age: 73 Years - Medien CIRS Score: 8 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 No. at risk G-Clb: R-Clb: Time (months) 330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0 330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0 Goede et al., N Engl J Med 2014; 370:1101-1110

Chemotherapy or antibody alone? Therapeutic options: - Low-dose Fludarabine Cyclophosphamide 1-3 - Bendamustine 4 - Chlorambucil 5 - Rituximab mono 6 1 Bezares et al., iwcll Meeting 2001; abstract # 2 Marrotta et al., Haematologica 2000; 85:1268-1270 3 Focorni et al., Hematol Oncol 2008; 26:247-51 4 Kolibaba et al., Ther Adv Hematol 2013; 4:157-171 5 Eichhorst et al., Blood 2009; 114:3382-3391 6 Lack of evidence in older patients with CLL

Bendamustine / Rituximab? - In younger patients: BR less toxic than FCR 1 - In older patients: Still little evidence for BR 2,3 Phase 2: 117 subjects with TN CLL, median age 64y, 88% OR, 23% CR, PFS 34 mo Phase 3: 58 subjects with TN and R/R CLL, median age 75y, 88% OR, 24% CR, no PFS data 1 Eichhorst et al., ASH Annual Meeting 2013; abstract #526 2 Fischer et al., J Clin Oncol 2012; 30:3209-3216 3 Leblond et al., ASH Annual Meeting 2012; abstract #2744

Novel targeted drugs? Ibrutinib (phase 1b/2) - n=31, previously untreated - median age 71 years O Brien et al., Lancet Oncol 2014; 15:49-58 Idelalisib + Rituximab (phase 3) - n=220, previously treated - median age 71 years - higher comorbidity burden Furman et al., N Engl J Med 2014; 370:997-1007

Fitness-based treatment decision FCR BR? NEW DRUGS G-CLB R-CLB B F R CLB F, fludarabine; C, cyclophosphamide; R, rituximab; B, bendamustine; G, obinutuzumab; CLB, chlorambucil

Traitements en pratique FCR jusqu à 70 ans +/- 75 ans RF ou FC RCD (R)-Chloraminophene R-bendamustine Ofatumumab / GA101 Idelalisib (Zydelig) Ibrutinib (Imbruvica)

Quelques considérations sur la fonction rénale Nécessité d employer des agents alkylants > PNA : CLB, bendamustine, endoxan + Ac Mo

et l évaluation de la «fitness»! ÉTAPE ESSENTIELLE : évaluer les co-morbidités, l espérance de vie (indep.llc) NE PAS PROPOSER UN TRAITEMENT SPÉCIFIQUE DE LA LLC chez les patients dont l espérance de vie est de moins d 1 an

et l évaluation de la «fitness»! 80% des patients >70 ans atteints de LLC sont considérés Medically less fit avec au moins 1 co-morbidité Évaluation du fitness non consensuelle: Sarcopénie - grip strength & gait speed - Nick factor Des outils à disposition! Recommandations 2014 IWCLL: CIRS, Clairance créatinine, GUG Évaluation possible par l hématologue?

Pour aboutir à la «formule idéale» Shanafelt T Hematology 2013;2013:158-167

Conclusions Evaluer patient (gériatre) et LLC (hématologue) Préciser mon objectif thérapeutique: OS, PFS, symptomatique Choisir mon schéma de 1 ère ligne: discuter PO/IV Prescrire le traitement: G-CSF, prophylaxies infectieuses, adaptation posologiques