UN NOUVEL ANESTHESIQUE LOCAL : LA LEVOBUPIVACAINE

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES 699 UN NOUVEL ANESTHESIQUE LOCAL : LA LEVOBUPIVACAINE J-X. Mazoit et L. Simon - Laboratoire d Anesthésie, Université Paris-Sud, Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre. INTRODUCTION Après la ropivacaïne, voici la lévobupivacaïne. Pourquoi de nouvelles molécules? On peut se demander si l arrivée de ces molécules est une réelle avancée thérapeutique, car la ropivacaïne n est qu un proche voisin de la bupivacaïne et la lévobupivacaïne est une des deux formes de la bupivacaïne. Nous allons tenter de répondre à cette question en nous concentrant sur la nouvelle venue, la lévobupivacaïne. Ces deux agents (ropivacaïne et lévobupivacaïne) sont des énantiomères purs S d une molécule d amide qui comporte deux formes chirales (Figure 1). Les énantiomères S sont globalement moins puissants que leurs homologues R au niveau des canaux sodiques impliqués dans la transmission des influx nerveux et dans la conduction cardiaque, mais nous verrons que, grâce à la cinétique locale qui gouverne la conduction décrémentielle et le bloc différentiel, cette moindre puissance au niveau cellulaire se traduit par une baisse de puissance anesthésique de 10 à 15 % seulement, alors que le gain en terme de toxicité cardiaque est nettement supérieur. 1. BASES PHYSIOLOGIQUES ETPHARMACOLOGIQUES 1.1. CHIRALITE Certaines molécules, bien que possédant la même formule chimique, peuvent se présenter sous plusieurs formes géométriques différentes, ce sont des stéréo-isomères. L isomérie optique est une des formes de stéréo-isomérie. Elle survient quand il existe deux images en miroir de la même molécule, une forme droite et une forme gauche (comme les deux mains droite et gauche d un individu). Cette isomérie est dite chirale et les deux formes en miroir sont appelées énantiomères. On les définit par l ordre dans lequel l atome de carbone responsable de l asymétrie est substitué. Il existe ainsi des formes S et des formes R. Lorsque l on effectue une synthèse chimique, les deux formes sont produites en quantité égale, on obtient un mélange dit racémique. Les êtres vivants sont parfaitement capables de reconnaître et de fabriquer des énantiomères purs, c est une des découvertes majeures de Pasteur au siècle dernier. Ces molécules sont capables de faire tourner la lumière polarisée dans un sens ou dans l autre. On parle d effet rotatoire et de molécules dextrogyres (qui font

700 MAPAR 0 tourner la lumière à droite, il s agit des formes d ou +) et de molécules lévogyres (qui font tourner la lumière à gauche, il s agit des formes l ou -). Attention, il ne faut pas confondre pouvoir rotatoire (+ ou -) et forme de la molécule (R ou S). C est cette dernière qui va conditionner les propriétés qui nous intéressent. En ce qui concerne les anesthésiques locaux amides, les formes S : S(-) bupivacaïne ou lévobupivacaïne, S(-) ropivacaïne et S(+) mépivacaïne sont moins toxiques que les formes R. Elles sont aussi moins puissantes au niveau cellulaire mais, par chance, ceci ne se traduit en clinique que par de très faibles différences de puissance anesthésique entre les deux énantiomères d une même molécule. Les organismes vivants étant capables de reconnaître les stéréo-isomères, de les synthétiser ou de les métaboliser de façon sélective, il convient avant tout de s assurer qu il n y a pas de transformation d un composé en l autre forme dans l organisme, comme cela se produit avec certains AINS. Fort heureusement, il n en est rien avec les deux agents que sont la ropivacaïne et la lévobupivacaïne. Carbone tétraédrique Figure 1 : Molécule de bupivacaïne. Après le cycle aromatique en haut, on voit la liaison amide, puis le carbone asymétriquement substitué (flèche) qui différencie S(-) et R(+) bupivacaïne. Le groupement amine tertiaire est juste après le carbone tétraédrique. 1.2. ANESTHESIQUES LOCAUX SE FIXANT FORTEMENT SUR LES PROTEINES DU SERUM ET DES TISSUS Les différents énantiomères d une même molécule ne diffèrent pas par leurs propriétés physico-chimiques. Ainsi, pour la lévobupivacaïne (la forme S(-) a-t-elle le même poids moléculaire, le même pka, le même coefficient de partage que son homologue R(+) ou que le mélange racémique. Par contre, des différences pharmacocinétiques peuvent s observer entre R(+) et S(-) bupivacaïne. Ces différences sont cependant faibles [1], ou ne s observent qu à des concentrations très élevées [2]. On connaît très mal la fixation nerveuse et périnerveuse des anesthésiques locaux, et c est précisément à

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES 701 ces concentrations très élevées, qui s observent au lieu d injection, que les différences de fixation ont le plus de chance de provoquer des différences de puissance et de durée d action [3]. Tout ce que l on peut dire, c est que les anesthésiques locaux sont largement fixés au niveau des tissus, et qu il est probable que des différences existent entre les énantiomères. Il est vraisemblable, si l on raisonne à partir de la cinétique du bloc observé chez l animal ou chez l homme, que la différence de cinétique entre les énantiomères est minime : la concentration efficace au contact du nerf semble à peu près équivalente pour les deux formes. C est, il nous semble, la raison principale qui fait que les deux types de molécules ont un profil clinique assez similaire. 1.3. ANESTHESIQUES LOCAUX BLOQUANT LES CANAUX IONIQUES DE FAÇON STEREOSPECIFIQUE Les anesthésiques locaux bloquent les canaux sodiques dépendants du voltage (c està-dire, ceux qui sont stimulés par une dépolarisation de la membrane cellulaire et qui initient le potentiel d action). Bien qu il existe de nombreux types de canaux sodiques, ayant tous une spécificité d organe et de fonction, la stéréospécificité de l action des anesthésiques locaux à ce niveau semble la règle. Les formes S sont moins puissantes que les formes R, aussi bien au niveau des canaux myocardiques que nerveux [4-8]. Nous verrons plus loin que la cinétique locale périnerveuse joue un rôle majeur qui contrebalance en partie cette différence de puissance. Cette différence est également atténuée par le fait que la stéréospécificité semble nettement moindre au niveau nerveux qu au niveau cardiaque [8]. Les anesthésiques locaux bloquent également les canaux potassiques, ou du moins ceux qui ont été étudiés [8-12]. En effet, le très grand nombre de canaux potassiques et leur diversité fonctionnelle font que l on ne peut en aucun cas parler des canaux potassiques comme d un groupe homogène. Ceux qui ont été étudiés en relation avec la stéréospécificité des anesthésiques locaux sont principalement les canaux qui sont impliqués dans les arythmies à type de tachycardie et/ou fibrillation ventriculaire. Aux doses élevées de bupivacaïne ou de ropivacaïne, doses qui sont observées lors d injections intravasculaires massives accidentelles, les formes S sont encore une fois moins puissantes, donc moins toxiques sur le cœur que les formes R (Figure 2) [11, 12]. Un effet sur les canaux calciques de type L a également été décrit, mais il semble n intervenir qu à des concentrations extrêmement fortes et sans qu une quelconque stéréospécificité ait été mise en évidence. Au total, les énantiomères S sont moins efficaces pour bloquer les canaux sodiques et potassiques que les formes R. Ceci se traduit par une toxicité cardiaque moindre dont nous parlerons plus loin. Ceci devrait se traduire aussi par une puissance et une durée d action également moindre. Fort heureusement, cette différence est minime en pratique. 1.4. CONDUCTION DECREMENTIELLE ET BLOC DIFFERENTIEL Ils semblent être les facteurs clés dans le mécanisme d action [13-15]. La sensibilité tactile et la proprioception sont conduites par les fibres Aα et surtout Aβ, qui véhiculent les influx à grande vitesse (de à 80- m.s -1 ). Ces grosses fibres sont fortement myélinisées et la distance entre deux nœuds de Ranvier est grande (1 à 3 mm). La douleur est conduite par des fibres Aδ qui véhiculent les influx à moyenne vitesse (de 5 à m.s -1 ) et par les fibres C qui véhiculent les influx à faible vitesse (de 0,5 à 5 m.s -1 ). Les fibres Aδ ont un petit diamètre et sont faiblement myélinisées. Elles ont une très faible distance entre deux nœuds de Ranvier (0,5 à 1 mm). Les fibres C ne sont pas myélinisées et conduisent donc l influx par continuité, à la différence des fibres myélinisées où la conduction est saltatoire, c est-à-dire saute un, deux, voire trois nœuds consécutifs.

702 MAPAR 0 1,0 R(+)Bupivacaine 0,8 K = 4.1 µm D Fractional block 0,6 0,4 0,2 S(-)Bupivacaine K = 27,3 µm D 0,0 0,001 0,01 0,1 1 10 0 Drug [µm] Figure 2 : Effet des deux énantiomères de la bupivacaïne sur un canal potassique impliqué dans les arythmies observées avec cet agent. Il s agit d une courbe dose-effet obtenue sur une préparation de patch clamp, qui montre bien que l énantiomère S (ronds pleins) est nettement moins toxique que l énantiomère R (ronds ouverts). Notez l échelle logarithmique. Tiré de Valenzuella et col, référence [11]. Les fibres non myélinisées et les fibres peu myélinisées sont plus sensibles à l action des anesthésiques locaux que les fibres plus fortement myélinisées. C est le bloc différentiel qui s explique par le fait que la concentration d anesthésique local au site ne permet en général pas de bloquer la conduction simplement par un phénomène de tout ou rien (Figure 3). En particulier les nœuds de Ranvier agissent comme des répétiteurs dans un câble électrique et la transmission peut réapparaître une fois la zone baignée franchie par l anesthésique local. Le bloc ne survient en fait que parce que les anesthésiques locaux, que nous utilisons, ont la propriété de renforcer leur pouvoir bloquant quand la fréquence de décharge du nerf augmente. C est le bloc dépendant de la fréquence ou bloc phasique. Ainsi, ce qui va compter dans la force du bloc, c est plus la cinétique locale de l agent qui de toute manière ne va agir que parce que les fibres nerveuses conduisent des paquets d information faits de stimulations répétitives à grande fréquence. Comme nous l avons dit plus haut, il semble que cette cinétique locale soit peu dépendante de l énantiomère, ce qui explique la faible différence observée en clinique entre la lévobupivacaïne et la bupivacaïne racémique.

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES 703 Stim. EXPOSURE LENGTH 40 MEMBRANE POTENTIAL (mv) 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 msec - -40-60 -80 Spike 1 Spike 10 Figure 3 : Conduction décrémentielle. Il s agit d une simulation effectuée à partir de données expérimentales. Tout en haut est représentée une fibre nerveuse qui comporte 26 nœuds de Ranvier. La partie centrale (15 nœuds) est immergée dans une solution d anesthésiques locaux. La fibre est stimulée à la partie gauche de la fibre, les stimulations successives représentent un train de stimulation physiologique. Successivement de haut en bas sont représentés les potentiels observés au niveau des nœuds successifs au cours de la 1 e, 2 e 10 e et e stimulation. La conduction n est pas totalement éteinte par le bloc tonique au cours de la 1 ère stimulation. Cependant, les stimulations suivantes font entrer en jeu le bloc phasique (dépendant de la fréquence) ce qui a pour effet d arrêter totalement la conduction. Il convient de remarquer que les nœuds agissent comme des répétiteurs sur une ligne téléphonique et que le bloc est un phénomène de tout ou rien au niveau de chaque fibre, la modulation du bloc étant obtenue par la sommation des effets sur un grand nombre de fibres dont une proportion plus ou moins grande peut être bloquée. Tiré de Raymond SA & Strichartz GR [13] 1.5. EFFET SUR LA CONDUCTION INTRAVENTRICULAIRE ET LA FORCE CONTRACTILE DU MYOCARDE Les anesthésiques locaux dépriment la conduction intraventriculaire d une part, la force contractile du myocarde de l autre. Cet effet est dû principalement à leur effet sur les canaux sodiques [4, 6, 16-18]. Les anesthésiques locaux bloquent peu la conduction auriculo-ventriculaire qui est en fait gouvernée par les canaux calciques. Cependant, certains auteurs ont pu mettre en évidence une certaine participation haut située au bloc observé [19]. Nous avons pu montrer dans une série d expériences sur une préparation de Langendorff que les différents agents déprimaient la conduction intraventriculaire dans l ordre décroissant suivant : R(+)-bupivacaïne > bupivacaïne racémique > lévobupivacaïne > ropivacaïne [17, 18] (Figure 4). Tous les anesthésiques locaux dépriment également la contractilité myocardique, à commencer par la lidocaïne [-22]. Cet effet dépresseur semble principalement lié à la diminution de la durée du potentiel d action que crée le bloc des canaux sodiques et potassiques bien que de nombreuses interrogations puissent persister sur le sujet [6, 10]. Nous-mêmes avons personnellement trouvé une stéréospécificité à la baisse de

704 MAPAR 0 contractilité. Ainsi, la lévobupivacaïne déprime moins la force contractile que le mélange racémique. Ces considérations doivent être interprétées en fonction de la puissance relative des agents. A cet égard, il semble que la différence d effet sur le cœur entre lévobupivacaïne et ropivacaïne soit comparable à la différence de puissance des deux agents. A puissance anesthésique comparable, les énantiomères S sont moins cardiotoxiques que leurs homologues R. QRS duration (ms) QRS duration ( ms ) 400 0 0 10 30 40 50 60 Time (minutes) Figure 4 : A gauche, effet de la bupivacaïne sur la durée du QRS dans une préparation de cœur de lapin isolé. Les cœurs sont perfusés à débit constant avec deux concentrations successives d bupivacaïne (8 µg.ml -1 de 0 à 5 minutes, puis 2 µg.ml -1 de 5 à minutes). La bupivacaïne est ensuite arrêtée. De bas en haut est représenté l effet de la bupivacaïne racémique (a), de la R(+)-bupivacaïne (b) et de la S(-)-bupivacaïne (c). Les valeurs individuelles sont représentées avec les moyennes ± écart-type en cartouche. Notez la différence d échelle. A droite, les valeurs obtenues avec la lidocaïne et la bupivacaïne racémique sur la même préparation sont représentées en courbe dose-effet. La concentration conduisant à la moitié de l effet maximum est la même pour les deux agents (13 à 16 µg.ml -1, concentration totalement libre étant donné l absence de protéines dans le perfusat), mais l activité intrinsèque de la bupivacaïne est 15 fois plus puissante que celle de la lidocaïne. La différence d activité entre lévobupivacaïne et bupivacaïne racémique est d environ 4,5 fois. Ceci est à rapprocher des différences de constante de liaison au canal sodique des différents agents. Tiré de Mazoit et col, référence 17 et Mazoit thèse d Université Paris V. c b a 0,01 0,1 1 10 0-1 Concentration ( µg.ml )

NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES 705 2. QU EN EST-T-IL SUR LE PLAN CLINIQUE? Sur le plan clinique, la lévobupivacaïne et la bupivacaïne racémique classique semblent avoir une puissance et une durée d action identiques. Toutes les études ayant comparé les deux agents n ont pas trouvé de différence d action entre les deux agents aussi bien au cours de l anesthésie pour hernie inguinale [23], que pour l anesthésie péridurale au cours de l accouchement [24] ou pour césarienne [25] par exemple. Il faut cependant nuancer cette assertion car la présentation est différente de celle de la bupivacaïne racémique. La bupivacaïne classique est présentée sous forme de sel. Il s agit du chlorhydrate de bupivacaïne. La lévobupivacaïne est sous forme de base pure, ce qui correspond à une quantité supérieure de 13 % de produit actif par rapport à la présentation classique. L utilisation au cours de la rachianesthésie semble encore prématurée d autant que la solution isobare actuellement utilisée peut conduire à un niveau imprévisible [26] et que la fréquence des symptômes radiculaires transitoires n est pas connue. En raison de considérations éthiques évidentes, aucune étude n a pu démontrer que la lévobupivacaïne est nettement moins cardiotoxique que le mélange racémique chez l homme. Néanmoins, toutes les études animales concluent à cette moindre toxicité. De même, un cas clinique d injection intravasculaire accidentelle a été rapporté, cas clinique au cours duquel, le patient a convulsé sans que des signes ECG ou hémodynamiques soient apparus [27]. La lévobupivacaïne semble donc nettement moins toxique que la bupivacaïne racémique. CONCLUSION Au total, il semble possible de proposer l utilisation de la lévobupivacaïne dans les indications suivantes : Injection de gros volumes dans des sites à résorption rapide (bloc cervical, bloc du plexus brachial, blocs intercostaux multiples), Réalisation de blocs multiples ou le volume injecté peut être un facteur limitant majeur, Perfusion périneurale continue en particulier chez les nourrissons qui sont plus sujets au risque de toxicité cardiaque que les enfants plus âgés ou que les adultes. Il faut néanmoins se souvenir que lorsque l on injecte de la lévobupivacaïne, on injecte 13 % de plus de composé actif que lorsque l on injecte de la bupivacaïne traditionnelle. Remerciements : Les auteurs tiennent à remercier Hervé Bouaziz, Dominique Fletcher et Marc Gentilli pour les discussions fructueuses qu ils ont généré au sein du laboratoire. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Groen K, Mantel M, Zeijlmans PW, Zeppenfeldt B, Olieman W, Stienstra R, van Kleef JW, Burm AG. Pharmacokinetics of the enantiomers of bupivacaine and mepivacaine after epidural administration of the racemates. Anesth Analg 1998;86:361-6 [2] Mazoit JX, Cao LS, Samii K. Binding of bupivacaine to serum proteins, isolated albumin and isolated alpha1-acid glycoprotein. Differences between the two enantiomers are partly due to cooperativity. J Pharmacol Exp Ther 1996;256:109-115

706 MAPAR 0 [3] Popitz-Bergez FA, Leeson S, Strichartz GR, Thalhammer JG. Relation between functional deficit and intraneural local anesthetic during peripheral nerve block. A study in the rat sciatic nerve. Anesthesiology 1995;83:583-92 [4] Clarkson CW. Stereoselective block of cardiac sodium channels by RAC109 in single guinea pig ventricular myocytes. Circ Res 1989;65:1306-23 [5] Lee-Son S, Wang GK, Concus A, Crill E, Strichartz GR. Stereoselective inhibition of neuronal sodium channels by local anesthetics. Evidence for two sites of action? Anesthesiology 1992;77:324-335 [6] Vanhoute F, Vereecke J, Verbeke N, Carmeliet E. Stereoselective effects of the enantiomers of bupivacaine on the electrophysiological properties of the guinea-pig papillary muscle. Br J Pharmacol 1991;163:1275 1281 [7] Valenzuela C, Snyders DJ, Bennett PB, Tamargo J, Hondeghem LM. Stereoselective block of cardiac sodium channels by bupivacaine in guinea pig ventricular myocytes. Circulation 1995;92:3014-24 [8] Nau C, Vogel W, Hempelmann G, Brau ME. Stereoselectivity of bupivacaine in local anestheticsensitive ion channels of peripheral nerve. Anesthesiology 1999;91:786-95 [9] Courtney KR, Kendig JJ. Bupivacaine is an effective potassium channel blocker in heart. Biochim Biophys Acta 1988;939:163-166 [10] Castle NA. Bupivacaine inhibits the transcient outward K + current but not the inward rectifier in rat ventricular myocytes. J Pharmacol Exp Ther 1990;256:1038-1046 [11] Valenzuella C, Delpon E, Tamkun MM, Tarmago J, Snyders DJ. Stereoselective block of a human cardiac potassium channel (Kv1.5) by bupivacaine enantiomers. Biophys J 1995;69:418-27 [12] Valenzuella C, Delpon E, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Effects of Ropivacaine on a Potassium Chanel (hkv1.5) Cloned from Human Ventricle. Anesthesiology 1997;86:718-28 [13] Raymond SA, Strichartz GR. The long and short of differential block (Editorial). Anesthesiology 1989;70:725-8 [14] Fink BR. Mechanisms of differential axial blockade in epidural and subarachnoid anesthesia. Anesthesiology 1989;70:851-8 [15] Raymond SA, Steffensen SC, Gugino LD, Strichartz GR. The role of length of nerve exposed to local anesthetics in impulse blocking action. Anesth Analg 1989;68:563-70 [16] de La Coussaye J, Brugada J, Allessie MA. Electrophysiologic and arrhythmogenic effects of bupivacaine. A study with high-resolution ventricular epicardial mapping in rabbit hearts. Anesthesiology 1992;77:32-41 [17] Mazoit JX, Boïco O, Samii K. Myocardial uptake of bupivacaine: II. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bupivacaine enantiomers in the isolated perfused rabbit heart. Anesth Analg 1993;77:477-482 [18] Mazoit JX, Decaux A, Bouaziz H, Edouard A. Comparative effect of racemic bupivacaine, levo bupivacaine and ropivacaine on the isolated rabbit heart. Soumis. [19] Graf BM, Martin E, Bosnjak ZJ, Stowe DF. Stereospecific effect of bupivacaine isomers on atrioventricular conduction in the isolated perfused guinea pig heart. Anesthesiology 1997;86:410-9 [] Lynch C III. Depression of myocardial contractility in vitro by bupivacaine, etidocaine, and lidocaine. Anesth Analg 1986;65:551-9 [21] Pu Q, Mazoit JX, Cao LS, Mao W, Samii K. Effect of Lignocaine in Myocardial Contusion: an Experiment on Rabbit isolated Heart. Br J Pharmacol 1996;118:1072-8 [22] Pitkanen M, Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Chronotropic and inotropic effects of ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the spontaneously beating and electrically paced isolated perfused rabbit heart. Reg Anesth 1992;17:183-192 [23] Bay-Nielsen M, Klarskov B, Bech K, Andersen J, Kehlet H. Levobupivacaine vs bupivacaine as infiltration anaesthesia in inguinal herniorrhaphy. Br J Anaesth 1999;82:280-2 [24] Lyons G, Columb M, Wilson RC, Johnson RV. Epidural pain relief in labour: potencies of levobupivacaine and racemic bupivacaine. Br J Anaesth 1998;81:899-901 [25] Bader AM, Tsen LC, Camann WR, Nephew E, Datta S. Clinical effects and maternal and fetal plasma concentrations of 0.5% epidural levobupivacaine versus bupivacaine for cesarean delivery. Anesthesiology 1999;90:1596-601 [26] Burke D, Kennedy S, Bannister J. Spinal anesthesia with 0.5% S(-)bupivacaine for elective lower limb surgery. Reg Anesth Pain Med 1999;24:519-23 [27] Kopacz DJ, Allen HW. Accidental intravenous levobupivacaine. Anesth Analg 1999;89:1027-9