Pathologie généraledu foie et du pancréas Pr Brigitte Le Bail Université Bordeaux Segalen Service de Pathologie, Hôpital Pellegrin CHU- Bordeaux Novembre 2016
Foie Rappels d histo-physiologie hépatique Prélèvements hépatiques pour anapath Lésions élémentaires en pathologie hépatique Principaux cadres lésionnels en pathologie hépatique Pancréas Rappels d histo-physiologie Pancréatite aiguë Adénocarcinome canalaire Tumeurs neuroendocrines
Les grandes fonctions hépatiquesh FOIE Digestion Métabolisme glucidique Métabolisme lipidique Synthèse de protéines plasmatiques Métabolisme des xénobiotiques Détoxification Essentiel pour le maintien de l homéostasie métabolique générale Maladies hépatiques conséquences graves
Drainage veineux - 3 VSH - VCI VCI La vascularisation hépatiqueh V. sushépatiques Réseau capillaire sinusoïdal : très étendu, entre chaque travée hépatocytaire) : zone d échanges +++ entre le courant sanguin et les hépatocytes V. Porte Artère hépatique Double apport de sang et d O2 - Tronc porte (75%) - Artère hépatique (25%) qui donne un réseau terminal artériel pour l arbre biliaire Artères péribiliaires Artère hépatique
Microarchitecture anatomique: le lobule hépatiqueh Veine centrolobulaire Z. médiolobulaire Z. centrolobulaire Z. périportale Lobules hépatiques <1 mm Triade portale Canal biliaire Veine porte Triade portale Canal biliaire Artère Veine porte Artère Hépatocytes et sinusoïdes Espace porte : artère + veine porte + canal biliaire interlobulaire Zones périportale, médiolobulaires, centrolobulaires
Microarchitecture fonctionnelle : l acinus veine efférente = v. centrolobulaire espace porte Artère Veine porte Canal biliaire Trois zones (zones 1, 2 et 3 de l acinus), selon le degré d irrigation sanguine
Espaces portes VP AH CB lame bordante hépatocytaire canal biliaire interlobulaire artère hépatique veine porte Lobules Travées monocellulaires d hépatocytes séparées par les capillaires sinusoïdes
Parenchyme : Travées hépatocytaires + Sinusoïdes Espace de Disse Veine centrolobulaire Cellules étoilées du foie* Cellules endothéliales sinusoïdales (fenestrées) * Anciennement : cellules de Ito
Paroi sinusoïdale C étoilée du foie (C de Ito) stockage vit A + synthèse matricielle (cellule fibrocompétente ++) C Kupffer Macrophage résident, phagocytose, CPAg C endothéliale fenestrées, échanges hépatocytes/sang
L arbre biliaire Canaux de Hering
L arbre biliaire intrahépatique Les canalicules biliaires entre les hépatocytes (gouttière ) Le canal de Hering: entre les canalicules hépatocytaires et l arbre biliaire cellules progénitrices : capacité de régénération Les ductules (ou cholangioles) à cheval sur lobule et stroma portal Veine porte Artère Les canaux interlobulaires, dans les espaces porte, accompagnés d une artère de même calibre Ductule Canal biliaire interlobulaire Canal de Hering l arbre biliaire est très richement vascularisé et uniquement par l artère hépatique.
le stroma hépatique: foie normal Capsule de Glisson stroma peu abondant VP CB Espaces portes Matrice extracellulaire (MEC) fibrillaire, fibroblastes portaux et myofibroblastes AH Lobules Réseau très s fin de MEC entre les travées hépatocytaires et le réseau r sinusoïdal (rouge sur coloration au rouge sirius)
Prélèvements hépatiques pour analyse anatomopathologique : Biopsies et Pièces opératoires
Biopsies hépatiques Échantillon tissulaires de petite taille, en vue d établir un diagnostic, pour une maladie diffuse ou lésion focale PBH ou PBF : B. transpariétale ++ - Ciblée sur une lésion focale - Ou pour échantillonner une maladie diffuse et homogène 1 cm Autres types de biopsies: - biopsie transveineuse (voie jugulaire): fragmentée et petite taille - biopsie chirurgicale (sous laparoscopie, peropératoire) chirurgicale, transveineuse, à l aiguille
Pièces opératoires Volumineux échantillon, réséqué lors d une intervention chirugicale, dans un but thérapeutique : la lésion est enlevée. Hépatectomie pour lésion focale : Transplantation pour maladie diffuse Nécessitent une étape d analyse macroscopique et d échantillonnage (prélèvement des lésions d intérêt) tumeur FNT
Macroscopie à l état frais photos, découpe, congélation tumeur et foie non tumoral (tumorothèque pour recherche) et fixationsecondaire Macroscopie sur pièce fixée au formol Échantillonnage, photos, mise en blocs (technique ana path standard)
1- Description analytique systématique des structures normales et identification des lésions pathologiques élémentaires - architecture d ensemble, - abondance et topographie de la fibrose, - infiltrat inflammatoire (portal/ lobulaire), - aspect des hépatocytes (stéatose, nécrose), - anomalies biliaires etc 2- Regroupement syndromiques : les cadres lésionnels Hépatite aigue/ hépatite chronique/ maladie biliaire/ maladie vasculaire/ stéatopathie/ autre surcharge 3- Interprétation médicale et diagnostic, en fonction des données cliniques, biologiques et d imagerie (renseignements ++)
Les Lésions élementaires : causes Grande variété d agressions : toxique (alcool, médicaments ), infectieuse (virus, bactéries, parasites ), métabolique, immunologique/inflammatoire, circulatoire, néoplasique (tumeurs bénignes, malignes). Maladies primitivement hépatiques : ex, hépatite virale, maladies biliaires primitives, tumeurs primitives (carcinome hépatocellulaire, cholangiocarcinome ) souvent, atteinte hépatique secondaire : ex, alcoolisme, infections extra-hépatiques, décompensation cardiaque, métastases. Énorme réserve fonctionnelle du foie ++++ mais risque de progression d une maladie diffuse des hépatocytes, interruption du flux biliaire, troubles vasculaires sévères et de réparation fibreuse mutilante pronostic vital mis en jeu
Les Lésions élementaires : anapath au plan morphologique: répertoire limité de réponses aux agressions 5 réponses générales possibles, quelle qu en soit la cause 1- souffrance puis mort hépatocytaire par nécrose et/ou apoptose 2- surcharge : lipidique (stéatose), cholestase, fer 3- inflammation 4- régénération 5 - fibrose - cirrhose
1- Souffrance, nécrose et apoptose hépatocytaire Lobulaire et généralement focale corps apoptotiques = corps de Councilman Souffrance Mort par apoptose à l interface, entre espaces portes inflammatoires et parenchyme périportal : hépatite d interface ou nécrose parcellaire, lésion typique des hépatites chroniques actives Mort par nécrose Espace porte Plus rarement étendue, confluente et de distribution zonale (hépatites graves ) : nécrose n en ponts, nécrose n Entraine une centrolobulaire CYTOLYSE : transaminases
Nécrose en ponts: centro-centraux/centro-portes/porte-portes Nécrose submassive, massive: Nécrose ischémique de coagulation (centrolobulaire), en ponts quelques îlots hépatocytaires résiduels Formes graves de nécrose+ inflammation : hépatites graves
2- surcharge lipidique des hépatocytes alcool, diabète, obésité stéatose macro et/ou microvésiculaire Stéatose isolée ou Stéatose + Dégénérescence ballonisante des hépatocytes + Inflammation lobulaire = stéatohépatite Corps de Mallory Si stéatose + fibrose = stéatofibrose et possible cirrhose
2- autres surcharges Fer Anormal et délétère pour les hépatocytes Co-carcinogène Perls Cholestase Bile, sels biliaires Toxique pour l hépatocyte Coloration de Perls + Causes multiples : Causes multiples : génétique dysfonction hépatocytaire, (l hémochromatose) ou non : inflammation, obstacle biliaire sd métabolique
3- inflammation Afflux de cellules de l inflammation aigüe ou chronique + nécrose/apoptose hépatocytaire = lésions d hépatite dans et autour des espaces portes dans les lobules Hépatite portale et périportale Hépatite lobulaire Lésions d hépatite aigue ou chronique ( si > 6 mois)
4- régénération hépatocytaire Enormes capacités de régénération du foie après nécrose hépatique : - à partir des hépatocytes résiduels - et/ou à partir de cellules souches des canaux de Hering Les 2 évolutions possibles opposées de la régénération hépatique Coloration de la réticuline Travées hépatocytaires régénératives : épaissies, en bi-couches, expansives, nodularisation Guérison : restitution à l état initial du foie, possible si le stroma hépatique a été préservé Fibrose/cirrhose : cicatrisation fibrosante mutilante, régénération nodulaire et anomalies vasculaires, si destruction du stroma
5 fibrose cirrhose Stade cicatriciel de tout type d atteinte hépatique sévère et persistante Dépôts de matrice extracellulaire : collagènes et autres protéines matricielles, colorables par le trichrome de Masson ou le rouge Sirius Synthétisée par cellules étoilées et myofibroblastes portaux Le siège des dépôts varie en fonction de l étiologie Fibrose portale et périportale Ex : hépatites chroniques virales et hépatites chroniques auto-immunes
Fibrose centrolobulaire périsinusoïdale Stéatopathies (alcool, terrain «métabolique»)
Différents types topographiques de fibrose (étiologie) Fibrose biliaire (obstacle, maladies biliaires primitives: CBP, CSP) Fibrose hépatitique (virales, autoimmunes ) Fibrose centrale (stase veineuse, toxiques) Fibrose sinusoïdale (alcool, NASH, autres)
Principaux cadres lésionnels en pathologie hépatique Hépatites aiguës chroniques Maladies cholestatiques Stéatoses et stéatohépatites Maladies vasculaires Fibrose - cirrhose Cancer Quelques exemples..
Hépatites - Souffrance et mort d hépatocytes apoptose, nécrose, dégénérescence, - Inflammation (portale, périportale, lobulaire) (tous les virus hépatotropes, toxiques, auto-immunité..) Hépatite aiguë (rarement biopsiée) Hépatite chronique (>6 mois)
Hépatites Hépatites chroniques : 1- évaluation leur stade et leur grade: par un score de gravité : Métavir - activité : lésions inflammatoires et hépatocytaires : grade A0, A1, A2,A3 - fibrose = stade F0,F1,F2,F3,F4 Exemples: score A1F3, score A2F1.. 2- préciser l étiologie: signes +/- spécifiques virus hépatotropes +++ (VHC, VHB ); toxiques et médicaments, maladies auto-immunes
A1 A2 légère modérée A3 Activité nécroticoinflammatoire des hépatites chroniques: périportale et lobulaire grade A0 à A3 sévère (système Métavir)
Fibrose limitée aux espaces porte: F1 Fibrose portale + rares ponts/ septas = F2 Stade Métavir de fibrose des hépatites chroniques : F0 à F4 Fibrose septale: F3 Cirrhose = F4 F4 : cirrhose = anneaux fibreux mutilants + nodules régénératifs + perte de l architecture lobulaire et vasculaire
Ex : Hépatite virale C Infiltrat inflammatoire portal (nodule lymphocytaire) avec hépatite d interface et lobulaire (activité modérée)
A: Activité modérée périportale (hépatite d interface)
corps apoptotique, petits amas de cellules inflammatoires : activité lobulaire (A)
Évaluation de la fibrose (F) Trichrome de Masson x10 espaces portes élargis avec quelques septa fibreux porte-portes: stade F2 (Métavir)
Stéatose : vacuoles de triglycérides dans les hépatocytes macrovésiculaire microvésiculaire Stéatoses et stéatohépatites M m
Stéatose localisée ou diffuse: minime,modérée, sévère souvent centrolobulaire Foie de stéatose alcoolique
Stéatose: risque de Stéatohépatite Signes diagnostiques de stéatohépatite 1- Stéatose 2- Infiltrat inflammatoire lobulaire 3- Dégénérecence ballonisante des hépatocytes Liée à obésité, diabète, syndrome métabolique : = NASH : 1ère cause d hépatopathie
- Stéatose isolée, souvent bénigne et réversible (avec TTT de la cause) - Stéato-hépatite persistante: risque d évolution fibrosante fibrose avancée..cirrhosecirrhose
Maladies cholestatiques Cholestase - Définition ou arrêt de la sécrétion biliaire accumulation dans le sang de substances normalement éliminées dans la bile : bilirubine - sels biliaires
la sécrétion normale de bile dépend : intégrité structurale des hépatocytes (sécrétion de bile) des cholangiocytes (transport et réabsorption) et du bon fonctionnement des systèmes de transport membranaire localisés dans ces cellules absence d obstacle à l écoulement de la bile
Maladies cholestatiques En amont de la convergence biliaire supérieure Cholestase: témoin d une altération du flux biliaire à un niveau quelconque entre l hépatocyte et l ampoule de Vater
Cholestase - 3 niveaux de définition Clinique = ictère ± prurit Cholestase Biologique = activité sérique phosphatase alcaline γ GT ± hyperbilirubinémie conjuguée ictérique : biologique - histologique Histologique = dépôt visible ou «bilirubinostase» autres lésions élémentaires anictérique : purement biologique = Dg ana-path de maladie cholestatique (sans accumulation de bile) Pas de parallélisme entre l accumulation visible de bile et le degré de cholestase clinique et biologique
hépatocytaire bilirubinostase canaliculaire
Lésions morphologiques élémentaires des VBIH (voies biliaires intra-hépatiques): exemples Cholangite aiguë / chronique + polynucléaires Altération paroi biliaire + fibrose péricanalaire
Lésions morphologiques élémentaires des VBIH Cholangite aiguë / chronique Cholangite chronique destructrice non suppurée Cholangite chronique fibreuse Ductopénie Réaction ductulaire CK19
Cholangite chronique destructrice non suppurée = cholangite biliaire primitive (CBP) - infiltration de la paroi des canaux biliaires interlobulaires par des lymphocytes - cellules biliaires altérées, jusqu à leur disparition ( ductopénie)
Cholangite Biliaire Primitive (CBP) Maladie auto-immune (anticorps anti-mitochondries +) Cholangite destructrice lymphocytaire (parfois granulomateuse) non suppurée touchant les petits canaux biliaires intrahépatiques : CB interlobulaires (<100 µm) et certains canaux septaux épithélium biliaire infiltré par lymphocytes T (CD3+) cellules biliaires altérées : cytoplasme vacuolisé, éosinophile, noyau irrégulier, pycnotique...
CK19 Immunomarquage des lymphocytes T (Ac anti-cd3) CD3 CANAL CANAL Immunomarquage des canaux biliaires: infiltration focale par des lymphocytes
CBP floride (stade I / II) CBP stade III (fibrose porte et septale) CBP stade IV: cirrhose 4 stades évolutifs selon l importance des lésions biliaires (jusqu à la ductopénie) et de la fibrose
Foie normal: les vaisseaux, les cellules, le stroma c.fibrogéniques gros vx hépatocytes MEC sinusoïdes c. biliaires Foie fibreux Cirrhose: cause essentielle d hypertension portale Carcinome Hépatocellulaire (CHC) Maladies vasculaires Fibrose - cirrhose
Hypertension portale (HTP) : 3 niveaux d obstacle (2) (3) (1)
Micronodulaire 80% des nodules < 3 mm Ex: alcool Taille des nodules Dysmorphie Atrophie/hypertrophie Macroscopie des cirrhoses Pigmentation Macronodulaire 80% des nodules > 3 mm Ex: virus HBV
Cirrhose Anneaux fibreux Nodules de régénération Distorsion de l architecture + Shunts vasculaires intrahépatiques (dans les septa fibreux) entre les vaisseaux afférents et efférents Trichrome de Masson biopsie
Normal Cirrhose Shunt vasculaire Travées hépatiques régénératives Myofibroblaste portal activé Dépôts de membrane basale et de collagène Cellule étoilée activée en myofibroblaste Perte des fenestrations des cellules endothéliales Activation des cellules fibro-compétentes et synthèse de fibrose Capillarisation sinusoïdale Régénération hépatocytaire
Une fibrose/cirrhose (jeune) peut régresser Régression d une cirrhose VHB sous traitement
Tumeurs malignes du foie Cancer 2aire = métastase Cancer primitif du foie à partir des hépatocytes : Carcinome hépatocellulaire (CHC) le + souvent sur cirrhose (80%) à partir des cellules biliaires : Cholangiocarcinome Autres tumeurs malignes (rares)
Carcinogenèse du CHC : un mécanisme séquentiel Foie normal cirrhose CHC > 80% des CHC se développent dans une cirrhose Mécanisme lentement progressif : plusieurs dizaines d années entre foie normal et cancer Souvent multifocal sur cirrhose Accumulation d anomalies moléculaires; plusieurs voies de signalisation concernées selon l étiologie.
Facteurs de risques du CHC Cirrhose Virus B, Virus C Alcool Obésité Autres
Les états précancéreux pouvant précéder le CHC La cirrhose Les macronodules dysplasiques sur cirrhose La dysplasie hépatocytaire à petites cellules * L adénome hépatocellulaire sur foie non cirrhotique * Pas de dépistage ou suivi possible en imagerie: découverte microscopique DPC : dysplasie hépatcytaire à petites cellules
Carcinogenèse sur cirrhose : voie de la dysplasie Cirrhosis/ et voie Macronodules des macronodules /HCC dysplasiques Dysplasie hépatocytaire LCC/SCC à ± petites severe cellules CHC HCC Imaging detection 12mm 9mm Regenerative macronodule Dysplastic Macronodule macronodules dysplasique Low-Grade High-Grade + HCC Imaging detection HCC
CHC : Les lésions précancéreuses Macronodules sur cirrhose Nodules + gros que les nodules cirrhotiques environnants, saillants, de teinte différente, repérables en imagerie Deux catégories possibles : régénératif ou néoplasique Séquence : macronodule dysplasique de bas grade >> haut grade >> CHC (nodule dans le nodule) CHC
échographie IRM T1 tardif Foyer de CHC Biopsie : nodule dysplasique de HG
Conclusion sur l anatomie pathologique du foie Compréhension des mécanismes physiopathologiques des différentes maladies hépatiques Implication particulière du pathologiste dans la prise en charge des patients atteints de maladies du foie (biopsies, pièces opératoires) Rôle : dépistage, diagnostic positif et différentiel, évaluation stade/grade des maladies diffuses du foie, place des co-morbidités, choix et effet de la thérapeutique, Importance des relations anatomo-cliniques pour la pertinence du diagnostic et de la prise en charge diagnostique
Pancréas Pathologies inflammatoires : pancréatites Aigues Chroniques (alcool, immunité ) Pathologies tumorales : Adénocarcinomes (canalaires) Tumeurs neuroendocrines autres : tumeur acinaire, TIPMP
Pancréas Ilôt de Langerhans endocrine acini Canal excréteur exocrine Deux types principaux de carcinomes : ADK canalaire et TNE
Alcool, lithiase, Pancréatite aiguë Formes oedémateuses et forme nécrosantes Infiltrat inflammatoire stéatonécrose hemorragies Nécrose vasculaire Tâches de bougies : stéatonécrose enzymatique
Adénocarcinome du pancréas 90% des tumeurs solides du pancréas Rôle du tabac, diabète, pancréatite chronique alcoolique Quelques lésions précancéreuses : certains kystes, papillomes et lésions microscopiques Douleurs, ictère, AEG Biopsie sous contrôle radiologique Survie globale 5% à 5 ans (20 % si opéré)
Adénocarcinome canalaire, développé à partir des canaux excréteurs : tubes, glandes Plus ou moins bien différencié et mucosécrétant Stroma fibreux+ Agressivité Neurotropisme
Séquence dysplasie canalaireadénocarcinome du pancréas La Pan IN : «pancreatic intraepithelial neoplasia» est une lésion microscopique de dysplasie de l épithélium canalaire. 3 degrés
Tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNE) Plus rares (5-10% des tumeurs solides) Non fonctionnelles, ou fonctionnelles : insuline> gastrine> VIP> glucagon Uniques ou multiples (NEM) dans le cas de pathologies génétiques
Architecture : travées, cordons, nids de cellules épithéliales Réseau capillaire abondant Cellules épithéliale monotones, souvent bien différenciées Différencition neuroendocrine affirmée par l immunohistochimie - chromogranine A + : grains neurosécrétoires - Synaptophysine, NCAM/CD56 : marqueurs du SNC - et si fonctionnel : hormones (gastrine, insuline, glucagon )
Nodule bien limité, encapsulé Grading des TNE : Différenciation Mitoses/ index de prolifération Chromogranine A