DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et maladies cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie
Expression génique comparée dans deux tissus différents CCGs : gènes contrôlés par l horloge Morse, D. and Sassone-Corsi, P. Trends Neurosci., 25, 632-637, 2002
Gènes controlés par l horloge dans le foie et le noyau suprachiasmatique (SCN) Panda et al., Cell, 109, 307-320, 2002
La rythmicité circadienne dans des conditions de désynchronisation Désynchronisation externe : désynchronisation par rapport aux conditions environnementales Décalage horaire (jet lag) Travail en horaires décalés
Le décalage horaire Désynchronisation entre rythmes endogènes et exogènes + Désynchronisation interne fatigue troubles du sommeil diminution des performances intellectuelles et psycho-motrices troubles digestifs
Glande pinéale Mélatonine Température Veille/Sommeil Cortisol RYTHMES CIRCADIENS La mélatonine en tant que synchroniseur endogène
La mélatonine est un chronobiotique Point critique Son administration modifie la sécrétion endogène de mélatonine selon une courbe de réponse de phase
Mélatonine 2mg L administration de mélatonine accélère la resynchronisation après un vol transméridien à partir de la côte Est des USA (6h de retard par rapport à l heure française)
Le travail en horaires décalés Travail posté : synchroniseurs contradictoires (cycle lumière/obscurité vs environnement familial et social) Travail de nuit permanent : état chronique de désynchronisation interne
Troubles de la rythmicité Troubles de la période : - Aveugles Troubles de la phase : - Syndrome de l endormissement retardé (DSPS) - Syndrome d avance de phase du sommeil (FASPS) - Syndromes psychiatriques (dépression saisonnière, troubles bipolaires) Troubles de l amplitude : - Vieillissement (+ avance de phase et raccourcissement de la période des oscillations)
Syndromes psychiatriques Bases circadiennes des troubles de l humeur Plus fréquents chez les individus ayant des troubles de la rythmicité circadienne (déphasages ou arythmicité : t corporelle, pression artérielle, CORT, Mélatonine ) FASPS et DSPS : souvent associés à la dépression et l anxiété Effets bénéfiques de la restauration de cycles veille/sommeil normaux Les changements environnementaux (saisons, stress, horaire des cycles veille/sommeil) peuvent être associés à des épisodes dépressifs = Incapacité de l horloge à s adapter de manière appropriée Effets bénéfiques de la photothérapie et/ou de la mélatonine dans la dépression saisonnière (avance ou retard de phase) Relations avec les gènes de l horloge : - Troubles bipolaires: Le lithium allonge la période circadienne (ralentissement du rythme) par un effet sur la phosphorylation de per - Etudes génétiques chez l homme : implication de clock, Bmal, per3 - Etudes comportementales chez l animal (modèles murins) : effet d une mutation de clock McClung, Parmacol. Ther.,114, 222-232, 2007 Coyle, PNAS, 104, 6097-6098, 2007 Roybal et al., PNAS, 104, 6406-6411, 2007
Oscillateurs périphériques et maladies cardiovasculaires Les pathologies cardiovasculaires dépendantes de l horloge (infarctus, ischémie, accidents vasculaires cérébraux) résultent d un dysfonctionnement du réseau d oscillateurs circadiens locaux Il existe une spécificité tissulaire des acteurs moléculaires, des cibles cellulaires et des facteurs de synchronisation des oscillateurs périphériques impliqués dans les maladies cardiovasculaires Nouvelles stratégies thérapeutiques : interventions locales (sans impact sur l horloge centrale) Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, 649-661, 2003
Horloge circadienne et cancer Données épidémiologiques et cliniques - La désorganisation des rythmes circadiens augmente les risques de cancer (travailleurs de nuit) Hansen, J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1513-1515, 2001 Davis et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1557-1562, 2001 Schemhammer et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1563-1568, 2001 - L altération du rythme activité/repos accélère la croissance tumorale et réduit la survie (cancers colo-rectaux) Mormont et al., Clin. Cancer Res., 6, 3038-3045, 2000 - Relation positive entre le rythme du cortisol salivaire et la survie (cancers du sein) Sephton et al., J. Ntl. Cancer Inst., 92, 994-1000, 2000
Horloge circadienne et cancer Données expérimentales Souris porteuses de tumeurs (ostéosarcomes, adénomes pancréatiques) «Jet lag» chronique (avance de phase de 8h/2 jours) Lésion NSC Modification de l expression de gènes de l horloge Altérations de la rythmicité Accélération de la croissance tumorale Fonction «anti-tumorale» du NSC Filipski et al., J. Ntl. Cancer Inst., 97, 507-517,2005 Filipski et al., J. Ntl. Cancer Inst., 94, 690-697, 2002
Humoral factors Fu and Lee, Nature Rev. Cancer, 3, 350-361, 2003
Horloge circadienne, cycle cellulaire et développement tumoral Les protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, dans la prolifération et l apoptose sont soumises à un contrôle circadien. 7% des gènes contrôlés par l horloge sont concernés (cyclines, c-myc, caspases, p53) (expression ubiquitaire de ces gènes). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol., 154, 613-622, 1999) (Duffield et al. Curr. Biol., 12, 551-557, 2002) L expression rythmique des cyclines et de p53 est synchronisée avec l oscillation circadienne de Per1, Cry1 et Bmal1 (tissu épithélial). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol, 158, 1793-1801, 2001) Mutants per2 et développement tumoral : - développement d hyperplasies salivaires spontanées - sensibilité accrue à l irradiation (formation accrue de tumeurs) - dérégulation de l expression temporelle des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la suppression tumorale (c-myc, cycline D1, p53). (Fu et al., Cell, 111, 41-50, 2002)
Effet de la mutation de per2 sur le développement tumoral radioinduit mper2 m/m Wild-type Fu et al., Cell, 111, 41-50, 2002
Irradiation Per2 + p53 Apoptose - Clock/Bmal1 - + C-Myc Instabilité génomique + Prolifération cellulaire Instabilité génomique Développement tumoral D après Fu and Lee, Nature Rev. Cancer, 3, 350-361, 2003
Cycle cellulaire
Horloge circadienne et régénération hépatique 0 U. Schibler, Science, 302, 235-235, 2003 T. Matsuo et al., Science, 302, 255-259, 2003
Oscillateurs circadiens périphériques, cycle cellulaire et cancer Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, 649-661, 2003
Les études épidémiologiques indiquent que les altérations circadiennes pourraient favoriser le développement de cancers chez l homme. En cancérologie, les dysfonctionnements circadiens sont associés à une mauvaise qualité de vie et une survie raccourcie. Les altérations expérimentales de la fonction circadienne favorisent le développement de tumeurs ou l accélération de la croissance tumorale (vraisemblablement via l horloge moléculaire et le cycle cellulaire). Thérapeutique ciblée sur l horloge?
La chronopharmacologie But : effet thérapeutique maximal + effet iatrogène minimal Chronocinétique + Chronesthésie Chronergie = variation circadienne des effets d une drogue Disponibilité de la drogue + susceptibilité des organes cibles
Variation des paramètres pharmacocinétiques selon le moment d administration de la drogue Bruguerolle, Clin. Pharmacokinetics, 35, 83-94, 1998
Variations nycthémérales de déterminants physiologiques de l ADME* chez l homme H + secretion rate (meq/h) EHBF (l/min) Basal gastric acid secretion Liver blood flow % of individual 24h mean) Propagation speed (cm/mi,) Small intestinal motility Red blood cell membrane microviscosity GFR (ml/h) Urine flow (ml/h) Sodium (mmol/h) Glomerular filtration Urine flow Urinary excretion of Na + * Absorption, Distribution, Metabolisation, Elimination Levi and Schibler, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 593-628, 2007
Chronothérapie des cancers Dommages aux tissus sains Index thérapeutique Efficacité du ciblage tumoral Tissu sain Tissu tumoral - Rythme de prolifération cellulaire - Rythmes métaboliques des drogues Asynchronie Traitement dans une plage horaire conjugant : - susceptibilité maximale de la tumeur - tolérance maximale de l organisme