L OSTEOPOROSE ET SES TRAITEMENTS

L OSTEOPOROSE ET SES TRAITEMENTS Bernard Cortet, Département Universitaire de Rhumatologie, Objectif du traitement anti-ostéoporotique: prévenir la récidive fracturaire Réduire le risque de fractures vertébrales et non vertébrales, dont la fracture de hanche Réduire rapidement le risque de fractures Réduire le risque de fractures à long terme CHU Lille & EA LES TRAITEMENTS Médicaments antirésorptifs THM (Estrogènes, Progestatifs) SERM Bisphosphonates Médicaments ostéoformateurs PTH Agents découplants Ranélate de strontium Ca-Vit D groupes de patientes ménopausées ( - 79 ans) ETUDE WHI (Women s Health Initiative Study) Recrutées dans centres aux USA Groupe : n = Groupe : n = Estrogènes Equins Conjugués :. mg/jour Medroxy Progestérone Acétate :. mg/jour (MPA) Objectif principal : Prévention du risque d apparition d une maladie coronaire + nombre évalué de cancers invasifs du sein Index Bénéfice/Risque Durée prévue pour l étude : ans D après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA,, () : - ETUDE WHI (Résultats) (Women s Health Initiative Study) ETUDE WHI - Résumé Evenement Pathologique Maladie Coronorienne Intervalle de Nombre de Index Nouveaux cas pour RR Confiance (9%) cas Bénéfice/Risque. AF.9.. négatif +7 Arrêt prématuré de l étude à. ans (au lieu de ans) Index Bénéfice /Risque au- delà de la limite fixée initialement : Cancer du Sein...9 9 négatif + Accident Vasculaire..7. négatif + Cérébral Embolie Pulmonaire..9. négatif + Cancer Colo-rectal...9 positif - Cancer de..7.7 7 équivalent l endomètre Fracture de Hanche...9 positif - (Col du Fémur) Décès lies à autre.9.7. équivalent cause Mortalité totale.9.. - équivalent Index Global... - négatif Excès d événements graves dans le groupe THS vs groupe placebo THS Ne Doit Donc Pas Etre Initié ou poursuivi pour la prévention primaire du risque coronarien Remise en question du THS au long cours Choix du THS pour l obtention du bénéfice osseux (prévention de fracture de hanche) : à discuter Risque Relatif Année -Femme D après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA,, () : - D après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA,, () : -

AFSSAPS, : En l absence de Fracture : à Ans W H I T - ou T, et facteurs de risque Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium ou THM, si troubles climatériques RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE DEITOMETRIE -, < T - Troubles climatériques NON T > - Pas de traitement THM T < - et facteurs de risque importants NON Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium Pas de traitement Efficacité des Traitements sur l Incidence des Fractures Vertébrales Morphométriques Percent with New Vertebral Fractures FIT II BONE MORE HORIZON FTP FIT I VERT-NA SOTI VERT-MN RLX ZLN TPTD Strontium.7... ALN. (.9-.) IBN. (.-.9) (.-.) (.-.) (.-.) Traitement ALN. (.-.) RIS.9 (.-.) (.-.7) RIS. (.-.7) Adapted from Watts NB. Current Rheumatol ;:79- Efficacité des agents sur les fractures non-vertébrales RLX, (MORE) ALN / (FIT) ALN / (FIT) RIS (VERT-NA) RIS (VERT-MN) RIS./ (Hip Study) IBN ZLN (FPT) Teriparatide µg Strontium ranelate (SOTI) Strontium ranelate (TROPOS) Risque Relatif ± IC 9%.. Avec fr vert prévalente sans fr vertébrale prévalente avec ou sans fr vertébrale prévalente. Adapté de Delmas, Lancet jun ;9(9):-. Effets des Traitements Antirésorptifs sur l Incidence des Fractures de Hanche Pas d essai comparatif direct SERM Mécanisme d action du raloxifène % de femmes avec fracture de hanche Age % FV DMO FN MORE...7 P=.7 FIT 7. FIT 7.7.9 VERT NA 79. VERT MN 7 9.7 P=.9 Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Risedronate HIP 7-79 7. Teriparatide FPT 7 9. RLX OB OPG Augmentation IL- IL- TNF-a RANK-L Diminution RANK os Résorption osseuse Ostéoclaste Le Raloxifène stimule la production d OPG par les ostéoblastes Le Raloxifène inhibe la production d IL-, IL, TNF-α par les ostéoblastes coeur ERα, ERβ foie : ERα SNC ERα, ERβ Os ERα, ERβ sein ERα, ERβ intestin ERβ Tractus urogénital ERα, ERβ. Ettinger B, et al. JAMA 999; :7-.. Black DM, et al. Lancet. 99;:-.. Cummings SR, et al. JAMA. 99;:77-.. Harris ST, et al. JAMA. 999;:-.. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. ;:-9.. McClung MR, et al. N Engl J Med. ;:-. 7. Neer RM, et al. N Engl J Med. ; :-. Taranta et al Bone :-7; Viereck et al JCEM :-; Gianni et al JCEM;9():97-9;

RLX et fractures vertébrales RLX et fractures périphériques % de femmes ave une fracture vertébrale incidente Risque Relatif (9% IC) RR. (9% CI =.9,.7) Sans FV à l inclusion % % RR % RR Sans Avec FV prévalente RR.7 (9% CI =.,.) % Avec FV à l inclusion Effet maintenu à ans ème année seule Raloxifene mg/j Ettinger et al. JAMA 999 Incidence des fractures non vertébrales Mois P =. Raloxifène MORE - Mois Ettinger et al., JAMA 999 Effets extra-osseux du RLX : risque cardio-vasculaires RUTH : critère principal = accidents coronariens Femmes ménopausées à haut risque CV femmes randomisées Suivi moyen ans Pas de modification du risque cardio-vasculaire Pas de surmortalité Pas nombre d AVC mais surmortalité post-avc objectifs IIaires: confirme bénéfices anti-fracturaire et sein, risque thrombo-embolique Incidence cumulée pour femmes Raloxifene p=. Accidents coronariens 7 années Barrett-Connor E et al. N Engl J Med., RLX et cancer du sein Etudes MORE et RUTH : cancers du sein invasifs chez femmes ménopausées ostéoporotiques ou à haut risque cardio-vasculaire Taux annuel (pour )........ RR. ER+ Nbre total de cas = - % Raloxifene RR. ER- Nbre total de cas = Incidence des cancers du sein MORE- ans Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. Etude STAR : 977 femmes à haut risque de cancer du sein raloxifène versus tamoxifène ans- résultats intermédiaires Taux moyen d'évènements pour Risque attendu selon le score de Nombre d événements Gail TAM RR =. Raloxifène Lands et al. JAMA, Les Bisphosphonates Mécanisme d action des bisphosphonates O - Cl O - O P C P O CH N CH O - Cl O - Non amino-bps Clodronate (Clastoban ) Etidronate (Didronel ) P C P Analogues des pyrophosphates Forte affinité pour l os Liaison à hydroxyapatite HO OH P O OH C P OH O OH Amino-BPs Durée de vie +++ dans organisme Pamidronate (Arédia ) Alendronate (Fosamax ) Risedronate (Actonel ) Ibandronate (Bonviva ) Chaînes latérales déterminent : attachement à la matrice inhibition de la résorption Zoledronate (Aclasta, Zometa ) Apoptose Non amino-bisphosphonates Apoptose : substitution gpts phosphates de l ATP et formation de composés non hydrolysable Ostéoclaste bisphosphonate internalisation par l ostéoclaste des bisphosphonates Modifications du métabolisme Intra-cellulaire de l ostéoclaste : Perte de l activité de résorption Amino-bisphosphonates : Induction de l apoptose par blocage de la voie du mévalonate

Les effets anti-fracturaires ALN et fractures vertébrales de 7% de l incidence des FV morphométriques % placebo vs % dans le groupe ALN de % de l incidence de nouvelles FV cliniques % placebo vs,% dans le groupe ALN de 9% des FV multiples de % des FV morphométriques de % des FV cliniques si T-score <-, DS FIT Quel que soit : Âge DMO au col Nbre de fr. prévalentes FIT Incidence cumulée Incidence cumulée % 9% PBO PBO P <. P <. ALN ALN Mois P <. Mois Black DM et al. Lancet. 99 RIS et fractures vertébrales IBD et fractures vertébrales VERT-NA : % à an % à ans VERT-MN % à an 9% à ans Watts (analyse post-hoc) 9% FV multiples % FV si FV à l inclusion Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) VERT-MN Contrôle Ris mg Boonen (femmes> ans) % FV mois Reginster et coll. Osteoporosis Int Etude BONE Réduction substantielle de l incidence des nouvelles fractures vertébrales sous ibandronate oral à ans Résultats concernant les nouvelles fractures vertébrales (FV) morphométriques (Strate I) Incidence des fractures (%) % réduction % réduction du risque du risque fracturaire t fracturaire ns Ibandronate Ibandronate quotidien intermittent ITT à ans p=. et p=. vs placebo pour la réduction de risque relatif = non significatif (P =.7 entre groupes pour l incidence des fractures) Ibandronate oral intermittent Réduction significative du risque de % pour les nouvelles fractures vertébrales cliniques (p=.) % pour les fractures vertébrales cliniques ou s aggravant (p=.) Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res ;9: 9 % Patientes avec nouvelle fracture vertébrale.7% % (%, 7%).% 7.7% ZOL mg 7% (%, 7%).%.9% (n=) Années n : nombre absolu de patientes avec FV Réduction relative du risque (IC 9%) vs placebo p <., fondé sur un modèle de régression logistique intégrant traitement et statut de fracture à l inclusion avec approche de type log-vraisemblance Black DM, et al. Presented at: ASBMR th Annual Meeting; September -9, ; Philadelphia 7% (%, 7%).% (n=9)

ALN et fractures périphériques Critères d inclusion FIT : de % incidence des fractures de hanche de % incidence des fractures du poignet FOSIT : 7% fractures non vertébrales à ans FIT : pas de des fr. périphériques globales sous-groupe DMO<-, : % FNV Incidence cumulée Fractures de hanche (%),, Réduction de % Black (analyse à - ans) : % FESF méta-analyses (Cranney, Papapoulos), Temps (mois) Alendronate (n=) (n=7) Black DM, et coll. JCEM. ; : - Groupe DMO basse n = 7-79 ans T-Score du col fémoral < - OU T-Score du col fémoral < - plus au moins facteur de risque Groupe Facteurs de risque n = > ans Pas de critère DMO exigé Au moins facteur de risque Fractures fémorales Population totale Fractures fémorales Groupe Contrôle RIS Contrôle RIS % de patientes % RR=.7 (.-.9) p=. % de patientes 9 % RR=. (.-.9) p=. NNT= 7 % RR=. (.-.7) p<. NNT = Population ITT Toute population Population avec fractures vertébrales Hip Fracture Group Subsets Effet de Alendronate/ Risedronate sur les fractures non-vertébrales : une méta-analyse % incidence -% CI=(-,%) p=. Control RIS / 7/7 / / -% CI=(-,7%) p=.7 Group Low BMD Risk Factors -9% CI=(-,%) p=. /997 7/9 Pas d hétérogénéité importante entre études (ans) Inclusion de la dose d ALN mg (exclue dans ORAG) Alendronate (p=.) et risedronate (p=.) réduisent tous les le risque relatif de fracture non-vertébrale. Alendronate :. (IC 9%.7,.97) Risedronate :. (IC 9%.7,.9) Boonen et al. Osteoporosis International ; :9-9

IBD et fractures périphériques En ITT, sur population globale de l étude BONE : pas d effet significatif 9.% ibandronate quotidien.% placebo analyses post-hoc chez des patientes à haut risque de FNV Incidence des fractures (%) T-score col fémoral <. à l inclusion placebo 9% RRR p=. IBD Incidence des fractures (%) T-score lombaire <. + ATCD de fracture clinique dans les dernières années % RRR p=.7 Chesnut CH et al. J Bone Miner Res ;9: 9 Incidence cumulée (%) Risque cumulé de fracture ESF (extrémité supérieure du fémur) - Strates I + II (n = ) ZOL mg (n = 7) Réduction relative du risque (IC 9% ) vs placebo p =, 9 7 Temps jusqu à l incidence de la ère fracture ESF (mois) Nombre absolu de fractures ESF : ZOL n = placebo n = Black DM, et al. Presented at: ASBMR th Annual Meeting; September -9, ; Philadelphia % (7%, %) Risque cumulé de fracture non-vertébrale (hanche, poignet, bras, côte et autres) pour les strates I & II Incidence cumulée (%) (n = ) ZOL mg (n = 7) p =, % (%, %) Et les ostéonécroses de la mâchoire? 9 7 Temps jusqu à l incidence de la ère fracture vertébrale (mois) Nombre absolu de fractures non vertébrales ZOL n = 9 placebo n = Réduction relative du risque (IC 9% ) vs placebo Black DM, et al. Presented at: ASBMR th Annual Meeting; September -9, ; Philadelphia Points Principaux des Séries Pathologies malignes Incidence dans un contexte de pathologies malignes (myélome et Kc du sein) : de à % Facteurs favorisants : Mauvais état dentaire, extraction dentaire Traitements associés : corticoïdes, chimiothérapie BPs IV (>9%): Zolédronate > Pamidronate Dosage des BPs à supérieur sur un an en cancérologie Durée moyenne de traitement IV :, à ans Part de marché des BPs IV : % Localisation dans / des cas à la mandibule

Points Principaux des Séries : Pathologies bénignes Tts de l ostéoporose : ~ cas d ONM rapportés sous BPs oraux Tts de la maladie de Paget : < cas > patients traités par amino-bps en essais cliniques Incidence estimée des ONM sous BPs oraux pour ostéoporose : / patient-années PARATHORMONE Bilezikian JP, N Engl J Med ;:7- Caractéristiques des patientes à l inclusion Etude FPT Teriparatide augmente la DMO N= 7 N = Age (ans) 9 ± 7 Ancienneté ménopause (ans) ± 9 Traitement OP antérieur (%) DMOs lombaire (mg/cm ) ± 7 T score lombaire -, Nbre Fractures vertébrales Nbre moyen, % % TPTD TPTD N = N = 7 ± 7 7 ± 7 ± 9 ± ± 7 ± 7 -, -,,, % % % % Neer RM, et al. N Engl J Med % change ± SE Rachis lombaire Mois Endpoint TPTD TPTD - Col fémoral - Endpoint P<. vs placebo Réduction du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales Réduction du risque de fractures extravertébrales par fragilité osseuse % Femmes avec nouvelle FV RR, (IC 9 %,,9 à,) RR, (IC 9 %,, à.) 9 (n=) % 9 % TPTD (n=) TPTD (n=) A mois % de femmes avec nouvelle fracture 7 (n=) RR, (IC 9 %,, à,) RR,7 (IC 9 %,, à,) %, NNT = TPTD (n=) % TPTD (n=) P <, par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med P =, par rapport au placebo P =, par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med 7

Efficacité anti-fracturaire indépendante du nombre de fractures vertébrales à l inclusion RANELATE DE STRONTIUM % de femmes avec fractures vertébrales incidentes / / 9/ 7/7 / TPTD P =,9 Pas d interaction traitement - nbre FV à l inclusion P <, pour chaque sous groupe Indications: Traitement de l ostéoporose post-ménopausique PROTELOS réduit le risque de fractures vertébrales et de fracture de hanche / Nb de fractures vertébrales prévalentes à l inclusion Marcus et al. J Bone Miner Res AMM (EMEA), septembre Sites d action du Ranélate de Strontium Evolution de la DMO FORMATION Ranélate de strontium + RÉSORPTION LOMBAIRE (SOTI) COL FEMORAL (TROPOS) OB Pré-OB OB Ranélate de strontium + RÉPLICATION OB FORMATION OSSEUSE Masse osseuse Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Calcif Tiss Int. ;9:-9 Ranélate de strontium - Pré-OC OC Ranélate de strontium - RÉSORPTION OSSEUSE Modifications relatives depuis l inclusion (%) Modifications relatives depuis l inclusion (%) +, % +, % - - - PROTELOS g/j placebo Meunier PJ, et al. N Engl J Med. ;():9-. Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al. Osteoporosis Int. ; (suppl ):P9SA Programme d évaluation de l efficacité antifracturaire de PROTELOS SOTI (fractures vertébrales) N = 9 FIRST (pré-inclusions) ( sem.- mois) TROPOS (fractures non vertébrales) N = 9 Supplémentation vitamino-calcique tout au long des études Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporosis Int. ; (suppl ): S-S7 Analyse statistique principale M M M M M M (mois) PROTELOS g/j placebo M M M M M M (mois) PROTELOS g/j placebo Etude SOTI : Réduction du risque de fractures vertébrales Patientes (%) M M M - ans: RR =.7, 9% IC[.;.] - ans RR: - % n = Ranélate de strontium g/j P<. ITT

RANÉLATE DE STRONTIUM Effet à ans sur les fractures de hanche Patients âgés de de +7 ans ET ayant Tscores < -. patientes (%).% 7.% - ans - ans RR: - % RR:.7; 9%CI: [. ;.97] adjusted cox model n= Ranelate de strontium p=. Etude TROPOS : Reduction du risque de fractures non vertébrales Patients (%) M M - ans: RR =.; 9% IC[.7 ;.99] - ans RR: - % n = 9 Ranélate de strontium g/j P=. P=. ITT analyse préplannifiée SOTI et TROPOS Réduction du risque de première fracture vertébrale Patientes (%) - ans N = RR: - % PROTELOS g/j placebo NTT = ITT: RR=,; 9% CI [,;,7] P<, Patientes avec nouvelle(s) FV: PROTELOS: n=7, placebo: n= Kaplan-Meier, Modèle de Cox ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al. Osteoporosis Int ; (suppl ): P9SA Marcelli C et col. MA SFR Patientes (%) Réduction du risque de fractures chez les patientes âgées résultats à ans.% RR: - %.% Fractures vertébrales N = 9 Ranélate de strontium g/j Patientes (%) 9.% RR: - 7%.9% N = 9 Fractures non vertébrales Effet d une Supplémentation en Calcium- Vitamine D sur le risque de Fractures chez la Femme Agée institutionnalisée CALCIUM ET VITAMINE D Cumulative Probability of Fracture,9,, Hip Fracture P =, Other Nonvertebral Fracture,9,, P =, Months Figure. Cumulative Probability of Hip Fracture and Other Nonvertebral Fracture in the Group ( ) and the Group Treated with Vitamin D and Calcium ( ), Estimated by the life-table Method and Based on the Lenght of Time to the First Fracture. Chapuy MC, NEJM 99, 7:7-9

Effet Anti-Fracturaire d un Supplément en Calcium chez des Femmes Ménopausées Vitamine D : effets osseux Insuffisante pour prévenir les fractures Proportion de patients sans fracture (%) La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures Calcium Etude CAIFOS Mois Objectif () : évaluer l efficacité d une supplémentation en calcium et vitamine D sur une période de ans en prévention secondaire d une fracture chez 9 patients qui ont eu une fracture suite à un traumatisme mineur au cours des dernières années Objectif () : évaluer l efficacité d une supplémentation en calcium et vitamine D sur la prévention de fractures parmi femmes à risque élevé de fracture de la hanche Kannus P, NEJM., :-. Grant AM et al. Lancet ;:-.. Porthouse J et al. BMJ ;:. Vitamine D : effets osseux Dose et risque de fracture Vitamine D et risque de chute Méta-analyse Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA ; 9: 7-. Bischoff-Ferrari HA. JAMA ; 9: 999-. Recommandations de l AFSSAPS, : Devant une Fracture Recommandations de l AFSSAPS, En cas de fracture vertébrale prévalente Densitometrie Strontium Raloxifène BPhosphonates Tériparatide T < -, -, < T - T > - FV et risque de fracture périphérique faible (OP à prédominance rachidienne) Fracture ESF ou vertébrale Fracture périphérique FV et risque de fracture vertébrale et périphérique Traitement : BP, raloxifène, strontium ou tériparatide Traitement en fonction des facteurs de risque associés FV (maladie sévère)

Recommandations de l AFSSAPS, : En l absence de fracture & à Ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE Les traitements de l OP (RLX, ALN, RIS, RS) remboursés avant la ère fracture Traitement de l ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche en l absence de fracture chez les femmes T - ou T, et facteurs de risque DEITOMETRIE -, < T - Ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < - DS) Raloxifène (si ostéoporose à prédominance rachidienne) ou bisphosphonate ou strontium(dans tous les cas) T<- et facteurs de risque importants Raloxifène ou bisphosphonate ou strontium A ENVISAGER NON Pas de traitement Ayant un T-score -, DS associé à d autres facteurs de risque en particulier Âge > ans Corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie 7, mg/jour d équivalent prednisone IMC < 9 kg/m² Antécédent de fracture de l extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère) Ménopause précoce (avant l âge de ans) Journal Officiel du octobre Recommandations de l AFSSAPS, Age > ans Calcium, Vitamine D, Prévention des chutes Protecteur de hanche Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager A chaque risque son traitement