LES ÉVOLUTIONS RÉCENTES DANS L UTILISATION DES BÊTA-BLOQUANTS POUR LES CARDIOPATHIES SPONTANÉES DU CHIEN ET DU CHAT

ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D ALFORT Année 2012 LES ÉVOLUTIONS RÉCENTES DANS L UTILISATION DES BÊTA-BLOQUANTS POUR LES CARDIOPATHIES SPONTANÉES DU CHIEN ET DU CHAT THÈSE Pour le DOCTORAT VÉTÉRINAIRE Présentée et soutenue publiquement devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL le par Mileva BERTAL Née le 29 Janvier 1986 à Paris 14 e JURY Président : Pr. Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL Membres Directeur : Pr Valérie CHETBOUL Professeur de Cardiologie à l ENVA Assesseur : Dr Renaud TISSIER Maître de conférences en pharmacologie et toxicologie à l ENVA

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TABLE DES MATIERES INTRODUCTION....5 PREMIERE PARTIE: LES BÊTA-BLOQUANTS, ETUDE PHARMACOLOGIQUE 7 1. Etude générale des bêta-bloquants.........9 1.1. Organisation fonctionnelle du système nerveux...9 1.1.1. Le système nerveux végétatif. 10 1.1.1.1. Organisation du système nerveux sympathique (ou orthosympathique)..11 1.1.1.2. Organisation du système nerveux parasympathique 13 1.1.2. Rôles du système nerveux végétatif.... 14 1.2. Transmission de l information au sein du système sympathique.16 1.2.1. Les catécholamines endogènes. 16 1.2.2. Les catécholamines exogènes ou molécules sympathomimétiques..17 1.2.3. Les récepteurs adrénergiques 18 1.2.3.1. Classification des récepteurs adrénergiques.. 18 1.2.3.2. Localisations des récepteurs adrénergiques 19 1.2.3.2.1. Les récepteurs de sous type α1 et α2..19 1.2.3.2.2. Les récepteurs β1 cardiaques..19 1.2.3.2.3. Les récepteurs β2 pulmonaires et des muscles lisses vasculaires...19 1.2.3.3. Caractéristiques des différents types de récepteurs et de leurs agonistes 20 1.3. Conséquences de l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques. 21 1.3.1. Effets de l'activation des récepteurs bêta sur la pression artérielle 22 1.3.2. Effets myocardiques de l'activation des récepteurs bêta..22 1.3.3. Autres effets liés à l'activation des récepteurs bêta..23 1.3.4. Conséquences d une stimulation excessive des récepteurs bêta : la régulation négative ou «down regulation».24 3

1.4. Les antagonistes bêta-adrénergiques (bêta-bloquants)..24 1.4.1. Découverte des bêta-bloquants...24 1.4.2. Structure chimique des bêta-bloquants. 24 1.4.3. Propriétés pharmacocinétiques des bêta-bloquants........26 1.4.4. Propriétés pharmacodynamiques des bêta-bloquants. 27 1.4.4.1. Cardiosélectivité..27 1.4.4.2. Activité agoniste partielle (activité sympathomimétique intrinsèque = ASI)...27 1.4.4.3. Caractéristiques des principaux bêta-bloquants.....28 1.4.4.4. Autres propriétés de certains bêta-bloquants 28 1.4.5. Effets pharmacologiques cardiovasculaires des bêta-bloquants.. 28 1.4.6. Effets indésirables décrits des bêta-bloquants.. 29 2. Etude spéciale des bêta-bloquants utilisés en médecine vétérinaire....31 2.1. Le propranolol 31 2.2. Le metoprolol.33 2.3. L aténolol.. 33 2.3.1. Données pharmacologiques 33 2.3.2. Etude pharmacocinétique de l'aténolol sur huit chats sains 33 2.3.3. Etude des effets sur la fréquence cardiaque et certaines variables échocardiographiques 36 2.4. Le carvedilol. 37 2.4.1. Pharmacocinétique du carvedilol après administration intraveineuse et orale à des chiens sains et conscients..37 2.4.2. Résultats apportés par les études pharmacodynamiques antérieures (1985-1999)..38 2.4.3. Effets hémodynamiques du carvedilol administré oralement à des chiens sains.39 2.4.4. Etude pharmacodynamique du carvedilol sur huit chiens sains 40 2.4.5. Effets cardiovasculaires et rénaux du carvedilol chez des chiens présentant une régurgitation mitrale et chez des chiens sains..42 4

SECONDE PARTIE : LES BÊTA-BLOQUANTS, ETUDE CLINIQUE.47 1. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la myocardiopathie dilatée.....49 1.1. Mise en évidence de l augmentation de la concentration en catécholamines lors de MCD et de son rôle dans l évolution de la maladie 49 1.2. Etudes cliniques de l utilisation de bêta-bloquants chez des chiens atteints de MCD....52 1.2.1. Etude rétrospective de la survie des chiens atteints de MCD avec insuffisance cardiaque congestive traités à la digoxine, au furosémide et au propranolol.. 52 1.2.2. Comparaison des effets du carvedilol et du metoprolol chez des chiens atteints de MCD.54 1.2.3. Utilisation de carvedilol chez les chiens atteints de MCD..57 2. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la MVD. 61 2.1. Mise en évidence de l augmentation de la concentration en catécholamines lors de MVD... 61 2.2. Etudes cliniques de l utilisation de bêta-bloquants chez les chiens atteints de MVD. 62 2.2.1. Confrontation des effets du lisinopril et de l aténolol sur les variables hémodynamiques et la fonction de contraction du ventricule gauche sur des chiens présentant des régurgitations mitrales expérimentales...62 2.2.2. Effets du traitement au carvedilol sur des chiens atteints de MVD associée à une insuffisance cardiaque. 64 3. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la myocardiopathie hypertrophique féline (MCH)..67 3.1. Données récentes concernant l utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la MCH...68 3.2. Effets de l aténolol sur le NT-proBNP et la Troponine chez des chats asymptomatiques atteints de myocardiopathie hypertrophique 69 5

4. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement des sténoses aortiques et pulmonaires canines....73 4.1. Influence de l utilisation des bêta-bloquants sur la durée de survie des chiens atteints de sténoses aortiques sous-valvulaires. 73 4.2. Influence de l utilisation des bêta-bloquants sur la durée de survie des chiens atteints de sténoses pulmonaires.77 5. Utilisation des bêta-bloquants pour le traitement de l insuffisance cardiaque..79 5.1. Mise en évidence des modifications au sein du système sympathique lors d insuffisance cardiaque.. 79 5.2. Utilisation du metoprolol chez des chiens insuffisants cardiaques suite à une MCD ou une MVD..81 5.3. Effets du traitement au carvedilol sur des chiens insuffisants cardiaques suite à une MVD mitrale....83 6. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement des arythmies....85 6.1. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de la fibrillation atriale... 86 6.2. Utilisation des bêta-bloquants dans le traitement des arythmies ventriculaires..86 6.2.1. Comparaison des effets de quatre traitements anti-arythmiques pour la myocardiopathie arythmogène ventriculaire droite du Boxer....87 6.2.2. Intérêt de la bithérapie mexiletine-sotalol par rapport à l utilisation de mexiletine ou de sotalol seuls pour le traitement des arythmies ventriculaires familiales du Berger Allemand. 91 6.2.3. Comparaison de l association sotalol mexiletine au sotalol seul dans le traitement de chiens Boxer atteints d arythmies ventriculaires. 92 CONCLUSION...97 LISTE DES FIGURES.. 98 LISTE DES TABLEAUX.....99 BIBLIOGRAPHIE... 101 ANNEXES.....107 6

INTRODUCTION Grâce aux progrès réalisés ces dernières années en échocardiographie des carnivores domestiques, les différentes affections cardiaques de ces espèces sont de mieux en mieux connues, et diagnostiquées à la fois plus précisément, et plus précocement. En outre, ces avancées en imagerie médicale permettent d évaluer l efficacité des traitements mis en place : lors de suivis réguliers, les valeurs obtenues à partir des images échocardiographiques sont comparées aux valeurs mesurées avant l initiation de la médication. Ainsi, les traitements de ces cardiopathies ont également été largement explorés ces dernières années, afin d adapter au mieux le dosage des molécules employées, tout en tenant compte du stade d évolution de la maladie. Les traitements ayant une action neuro-hormonale ont été particulièrement étudiés ces dernières années, à la fois chez l homme et chez l animal. En effet, lors de cardiopathie chez le chien et le chat, le taux de survie à partir de l apparition des signes cliniques est souvent très court, malgré l utilisation des différents traitements à disposition : agents inotropes positifs, diurétiques, inhibiteurs calciques, etc. De plus, la progression d une cardiopathie (puis à terme d une insuffisance cardiaque) fait intervenir des modulateurs neuroendocrines, qui induisent des changements adaptatifs associés à une activation chronique du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système nerveux sympathique. Les traitements «neuro-hormonaux» ont donc pour objectif de diminuer voire de bloquer la production de certaines molécules du système neuroendocrinien, qui accélèrent l évolution des cardiopathies, et sont ainsi délétères pour l organisme. Il s agit en particulier des IECA (Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion de l Angiotensine), qui s opposent à l activation du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, de la spironolactone, antagoniste de l aldostérone, et des bêta-bloquants, qui empêchent la stimulation des systèmes noradrénergique et adrénergique. Chez l homme, l insuffisance cardiaque se caractérise notamment par des concentrations élevées en catécholamines circulantes. Il a été par ailleurs démontré que les catécholamines réduisaient la viabilité et la synthèse protéique de cardiomyocytes humains isolés. L utilisation de bêta-bloquants chez l homme permet ainsi d améliorer la fonction systolique du myocarde, d augmenter la capacité à l exercice physique et de prolonger la survie des patients. 7

Chez les carnivores domestiques, de nombreuses affections trouvent des indications dans l utilisation de bêta-bloquants. Chez le chien, il s agit en particulier des sténoses aortiques et pulmonaires, de la maladie valvulaire dégénérative et de la dysplasie mitrale, et de la myocardiopathie dilatée. Chez le chat, la principale cardiopathie pour laquelle les bêtabloquants sont à l étude est la myocardiopathie hypertrophique. De plus, les bêta-bloquants correspondent aux anti-arythmiques de classe II de la classification de Vaughan-Williams, ce qui constitue une indication supplémentaire à leur utilisation. Dans ce travail, nous nous attacherons à rassembler les données pharmacologiques obtenues chez les carnivores domestiques jusqu à ce jour, puis à faire une synthèse des études cliniques vétérinaires publiées au cours de ces dix dernières années sur cette thématique. 8

PREMIЀRE PARTIE : LES BÊTA-BLOQUANTS, ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE 9

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1. Etude générale des bêta-bloquants 1.1. Organisation fonctionnelle du système nerveux ([48]) Le système nerveux périphérique peut être subdivisé en deux entités distinctes : le système nerveux cérébro-spinal et le système nerveux végétatif (figure 1). Le système nerveux cérébro-spinal, ou somato-moteur, assure l innervation des muscles striés squelettiques. Il est soumis à une commande volontaire. Le système nerveux végétatif, appelé aussi système nerveux autonome, assure l innervation des viscères, c'est-à-dire des muscles lisses, des glandes, et du cœur. Sa commande n est pas volontaire. Son activité est contrôlée par différents centres en interaction, qui ajustent son activité en fonction de nombreuses influences émanant de différentes structures du système nerveux central. L organisation périphérique de ces deux systèmes est un élément clé de leur distinction. Ainsi, dans le système cérébro-spinal, les motoneurones émanant de la substance grise de la moelle épinière gagnent sans relai synaptique les fibres musculaires qu ils commandent. Ces neurones à conduction rapide possèdent une gaine de myéline. La partie périphérique du système nerveux végétatif est, quant à elle, bi-neuronale. Ainsi, le neurone émanant de la substance grise de la moelle épinière, dit neurone pré-ganglionnaire, rejoint un ganglion où il établit un contact synaptique avec un second neurone, dit postganglionnaire, qui gagne les cellules effectrices. Le neurone pré-ganglionnaire est myélinisé, le neurone post-ganglionnaire est non-myélinisé. Figure 1 : Organisation périphérique du système nerveux cérébro-spinal et du système nerveux (SN) végétatif, d après Richard et Orsal, [52] 11

Les systèmes nerveux cérébro-spinal et végétatif se distinguent également par les neurotransmetteurs et les récepteurs qu ils utilisent (figure 2). Ces différences revêtent une très grande importance en pharmacologie comme en thérapeutique. Au niveau des jonctions neuro-musculaires, en revanche, le neurotransmetteur est le même pour le système nerveux cérébro-spinal et pour le système nerveux végétatif : il s agit de l acétylcholine. Son récepteur est dit nicotinique car il est activé par cette substance. Figure 2 : Représentation schématique des systèmes nerveux cérébro-spinal et végétatif d après Pilot-Storck, [48] 1.1.1. Le système nerveux végétatif Le système nerveux végétatif a pour rôle de maintenir l homéostasie durant les périodes où l activité physique ou émotionnelle est modifiée, en participant aux adaptations du corps à ces situations de stress. Les synapses effectrices du système nerveux végétatif présentent des différences, qui révèlent en réalité deux sous-unités au sein du système nerveux végétatif : le système nerveux orthosympathique et le système nerveux parasympathique. Ces deux systèmes assurent notamment un contrôle modulateur du fonctionnement d organes qui ont une activité automatique, comme le cœur et l intestin. Les rôles des systèmes sympathique et parasympathique sont le plus souvent opposés, mais sont parfois distincts ou complémentaires. 12

1.1.1.1 Organisation du système nerveux sympathique (ou orthosympathique) ([48]) Le système nerveux sympathique périphérique émerge de la moelle épinière, entre le premier segment thoracique et le troisième segment lombaire. Les corps cellulaires des neurones pré-ganglionnaires sont situés dans la corne latérale de la moelle épinière, et ces neurones émergent par la racine ventrale de la moelle épinière (figure 3). Les neurones pré-ganglionnaires gagnent ensuite la chaîne ganglionnaire paravertébrale par un rameau communicant blanc. Ces neurones pré-ganglionnaires sont myélinisés. Là, ils peuvent établir un relai synaptique avec un neurone post-ganglionnaire qui rejoindra le nerf spinal via un rameau communicant gris (les neurones post-ganglionnaires ne sont pas myélinisés). Ce nerf spinal est dit mixte car il renferme à la fois des fibres motrices du système nerveux cérébro-spinal et des fibres orthosympathiques. Figure 3 : Représentation des trajets nerveux au sein du système sympathique d après Richard et Orsal, [52] Cependant, tous les neurones pré-ganglionnaires n établissent pas de relai synaptique dans le ganglion paravertébral correspondant à leur site d émergence. En particulier, en région crâniale et caudale, des neurones pré-ganglionnaires traversent la chaine ganglionnaire paravertébrale et rejoignent un ganglion plus volumineux, correspondant à la fusion de plusieurs ganglions. C est le cas en région antérieure des ganglions cervical crânial et moyen et du ganglion cervico-thoracique, et en région postérieure des ganglions coeliaque, mésentérique crânial et mésentérique caudal (figure 4). Là, les neurones pré-ganglionnaires établissent un contact synaptique avec des neurones post-ganglionnaires qui rejoignent leurs cellules cibles via un nerf orthosympathique propre. 13

Figure 4 : Représentation schématique du système nerveux sympathique, d après Richard et Orsal, [52] La glande médullosurrénale est un cas particulier dans l organisation du système nerveux sympathique. Elle est en effet l équivalent d un ganglion de la chaîne paravertébrale, tant d un point de vue fonctionnel qu embryologique. Elle reçoit ainsi une innervation préganglionnaire. Ses cellules, dites chromaffines, sont équivalentes à des neurones postganglionnaires, mais ce sont des cellules endocrines qui suite à une stimulation par des neurones pré-ganglionnaires vont déverser dans la circulation sanguine une hormone : l adrénaline. Cette hormone est proche structuralement de la noradrénaline, qui est le neurotransmetteur des neurones sympathiques post-ganglionnaires. 14

1.1.1.2. Organisation du système nerveux parasympathique ([48]) Le système parasympathique émerge du système nerveux central en deux sites : un site très crânial au niveau du tronc cérébral, et un site très caudal, allant du deuxième au quatrième segment sacré (figure 5). Les neurones pré-ganglionnaires du parasympathique crânien participent ainsi aux nerfs crâniens III, VII, IX et X. Les trois premiers se distribuent localement à l œil, aux glandes salivaires et lacrymales. Le nerf X, appelé nerf vague, a une distribution très vaste puisqu il innerve tous les viscères du tronc (encolure, thorax et abdomen), à l exception des viscères pelviens. Il innerve ainsi le cœur, les bronches et le tube digestif à l exception de ses portions les plus distales. Les neurones pré-ganglionnaires du parasympathique sacré forment le nerf pelvien qui innerve les viscères pelviens, notamment la portion distale du gros intestin, la vessie et les organes génitaux. Figure 5 : Représentation du système nerveux parasympathique, d après Richard et Orsal, [52] 15

Contrairement aux neurones pré-ganglionnaires sympathiques qui établissent un relai synaptique à distance de leurs cellules cibles, les neurones pré-ganglionnaires parasympathiques établissent un relai synaptique à proximité de leurs cellules cibles, voire dans la paroi des organes-cibles (figure 6). Les neurones post-ganglionnaires parasympathiques sont donc très courts. Figure 6 : Représentation schématique des relations pré et post-ganglionnaires des fibres efférentes parasympathiques et sympathiques, d après Riviere, [55] SNC : Système Nerveux Central ACh : Acétylcholine NE : Norépinéphrine (= Noradrénaline) 1.1.2. Rôles du système nerveux végétatif ([55]) La plupart des viscères sont innervés à la fois par le parasympathique et l orthosympathique, qui produisent le plus souvent des effets opposés sur une même structure (figure 7). Par exemple, la stimulation des fibres parasympathiques du nerf vague provoque une baisse de la fréquence cardiaque, tandis que celle des nerfs cardiaques sympathiques accélère la fréquence cardiaque. Les voies du système sympathique et la médullosurrénale, étroitement associés, sont souvent désignés comme l axe sympatho-surrénalien. Cet axe est extrêmement actif. Son activité varie subtilement d un instant à l autre, en fonction des besoins de l organisme. Ainsi, les changements requis pour le maintien de l homéostasie ont lieu en permanence. L axe sympatho-surrénalien peut aussi mettre en place des actions massives sur toutes les structures innervées par le système sympathique. Ceci se produit, par exemple, en réponse à une peur intense. Par conséquent, l activité cardiovasculaire est accélérée : une augmentation de la fréquence cardiaque, de la force de contraction myocardique, du débit cardiaque, et de la pression artérielle se produit. Le sang est redistribué des territoires splanchnique et cutané vers les muscles squelettiques volontaires, les pupilles se dilatent, la concentration de glucose sanguin augmente. L organisme est ainsi préparé à réagir efficacement au stimulus ayant provoqué cette réaction, contrôlée par le système sympathique. 16

Inversement, le système nerveux parasympathique fonctionne principalement pour réguler des changements localisés à un organe, et n est pas organisé pour des actions massives. Tandis que l activation sympathique aboutit à une dépense d énergie, le parasympathique agit pour générer et épargner cette énergie biologique. Par exemple, la digestion des nutriments est augmentée par une stimulation de l activité parasympathique intestinale. La consommation en oxygène du myocarde et l utilisation de l énergie sont diminuées par une stimulation vagale, par l intermédiaire d une baisse de fréquence cardiaque et de la force de contraction cardiaque. Figure 7 : Représentation des innervations par le système nerveux végétatif, d après Pilot-Storck, [48] 17

1.2. Transmission de l information au sein du système sympathique 1.2.1. Les catécholamines endogènes Les catécholamines sont les amines agissant directement sur le système sympathique, en activant les récepteurs des cellules effectrices. Par conséquent, les nerfs adrénergiques ne sont pas indispensables à leurs effets. La noradrénaline, l adrénaline et la dopamine sont les catécholamines endogènes : ce sont les transmetteurs nerveux et humoraux sympathiques de la plupart des mammifères. La noradrénaline et la dopamine transmettent des informations dans des régions spécifiques du système nerveux central, mais la noradrénaline est aussi le neurotransmetteur de la plupart des jonctions neuro-effectrices sympathiques périphériques. L adrénaline est l hormone principale libérée par la médullosurrénale. Les catécholamines sont stockées sous une forme inactive à l intérieur de structures granulaires dans les terminaisons nerveuses et les cellules chromaffines. Ces deux substances, ainsi que la dopamine, sont synthétisées à partir de la tyrosine (figure 8). La dernière étape de la synthèse, produisant de l adrénaline à partir de la noradrénaline, n a lieu que dans la glande médullo-surrénale. Figure 8 : Synthèse des catécholamines, d après Pilot-Storck, [48] 18

L information est transmise d un nerf à l autre, et d un nerf à l organe effecteur, par un processus appelé transmission neuro-hormonale (figure 9). Ce processus implique la libération par une terminaison nerveuse d un neurotransmetteur chimique, qui interagit avec des récepteurs spécialisés de la cellule innervée. L activation du récepteur initie des réponses physiologiques caractéristiques dans la cellule effectrice. Le neurotransmetteur de tous les ganglions (à la fois sympathiques et parasympathiques) et de la plupart des jonctions neuro-effectrices du parasympathique est l acétylcholine. La noradrénaline est le transmetteur libéré dans la majorité des jonctions neuro-effectrices du système sympathique, et est considéré comme le neurotransmetteur du sympathique. Figure 9: Transmission de l information au sein d une jonction neuro-effectrice sympathique, d après Combrisson, [14] 1.2.2. Les catécholamines exogènes ou molécules sympathomimétiques L activité sympathomimétique d une molécule dépend de l analogie de sa structure avec celle des médiateurs adrénergiques endogènes. La noradrénaline et l adrénaline ont en commun le fragment β-phenylethylamine, qui correspond à un cycle benzène et une chaine latérale éthylamine. Une substitution peut se faire sur le cycle aromatique, sur les carbones de la chaine latérale, ou sur le fragment amine. L isoproterenol est une catécholamine qui ne se trouve pas de manière physiologique dans le corps ; elle est synthétisée chimiquement. De subtiles différences pharmacologiques peuvent être mises en évidence en comparant les effets cardiovasculaires de l isoproterenol avec ceux de l adrénaline et de la noradrénaline. 19

Les molécules sympathomimétiques ou adrénergiques sont donc des substances à l origine de réponses physiologiques similaires à celles provoquées par les médiateurs adrénergiques endogènes : leurs effets pharmacologiques miment l activité du système nerveux sympathique. Les effets pharmacologiques des molécules sympathomimétiques passent par l activation des récepteurs adrénergiques, situés sur des cellules effectrices innervées par le système nerveux sympathique. Des adrénorécepteurs non innervés sont aussi présents sur certains types de cellules. L adrénaline, la noradrénaline, et l isoproterenol ont un groupe hydroxyle sur les 3 e et 4 e carbones du noyau benzène (figure 10). Le 3,4-dihydroxybenzène étant aussi nommé catéchol, les catécholamines correspondent aux amines sympathomimétiques contenant ce noyau. Figure 10 : Structure chimique des principales molécules adrénergiques, d après Wang et al. [70] Noradrénaline Adrénaline Isoproterenol 1.2.3. Les récepteurs adrénergiques ([55]) Les récepteurs adrénergiques sont des macromolécules localisées à la surface de la membrane des cellules innervées par des neurones adrénergiques (et certaines cellules non innervées). Ils ont pour fonction de reconnaître les médiateurs adrénergiques endogènes : la noradrénaline et l adrénaline, et d interagir avec. Cette interaction déclenche une série d événements intracellulaires complexes, qui provoquent des modifications spécifiques de l activité de la cellule effectrice. 1.2.3.1. Classification des récepteurs adrénergiques La toute première séparation des récepteurs adrénergiques en deux principales classes, α et β (Ahlquist, 1948), était fondée sur les capacités relatives de la noradrénaline, de l adrénaline et de l isoproterenol à provoquer des effets excitateurs ou inhibiteurs sur une série de tissus (cœur, vaisseaux, poumons). Les réponses excitatrices étaient le plus souvent associées aux récepteurs α, et les réponses inhibitrices, aux récepteurs β. Les récepteurs cardiaques β excitateurs constituent l exception principale de cette règle, et ont mené à la distinction de différents types de récepteurs β, nommés β1 et β2 (Lands et al. 1967). Plus tard, les récepteurs α furent également séparés en sous-types α1 et α2. 20

Depuis, chaque type de récepteur a été partagé en de nombreuses sous-classes, aux profils pharmacodynamiques distincts. 1.2.3.2. Localisations des récepteurs adrénergiques De nombreux tissus contiennent à la fois des récepteurs α1 et α2, ou β1 et β2 dans différentes proportions, qui varient notamment selon les espèces (Sun et al. 2002). Le plus souvent, un sous-type domine, et confère au tissu ou organe sa classification fonctionnelle. 1.2.3.2.1. Les récepteurs de sous type α1 et α2 Les récepteurs α1 et α2 se localisent en particulier au niveau des fibres musculaires lisses des viscères et de l endothélium des vaisseaux. La stimulation de ces récepteurs provoque une contraction de ces fibres, et donc notamment une vasoconstriction des artérioles et veines systémiques. Les récepteurs α1 sont ceux situés sur les cellules effectrices, tandis que les récepteurs des terminaisons nerveuses sont appelés α2. Les récepteurs α1 sont donc ceux des vaisseaux innervés, tandis que les α2 sont principalement localisés aux régions extra-synaptiques des fibres musculaires lisses vasculaires et à certains types de cellules non innervées. 1.2.3.2.2. Les récepteurs β1 cardiaques Le récepteur fonctionnellement prédominant dans le myocarde des mammifères est de sous-type β1. Ce récepteur est activé, par ordre de puissance, par l isoproterenol, puis de manière équivalente par l adrénaline et la noradrénaline (l isoproterenol est 10 à 20 fois plus actif sur le cœur que l adrénaline et la noradrénaline). L activation des récepteurs β1 cardiaques engendre une réponse sympathomimétique caractéristique, avec des effets inotrope, chronotrope, dromotrope, bathmotrope et tonotrope positifs. L augmentation de la fréquence et de la contractilité cardiaques est à l origine d une augmentation de la consommation en oxygène du myocarde, et d une vasodilatation coronarienne métabolique. 1.2.3.2.3. Les récepteurs β2 pulmonaires et des muscles lisses vasculaires Les récepteurs β adrénergiques des poumons et de la vascularisation périphérique sont principalement de sous-type β2. Ces récepteurs sont activés fortement par l isoproterenol et l adrénaline, mais faiblement par la noradrénaline. Les récepteurs β2 pulmonaires provoquent une relaxation des muscles lisses bronchiolaires et par conséquent une bronchodilatation. Les récepteurs β2 des muscles lisses vasculaires sont présents dans différents tissus, où ils produisent une vasodilatation et réduisent la résistance vasculaire. Bien que cela soit encore 21

incertain, il semblerait que la plupart des récepteurs β2 vasculaires soient non innervés, et, comme pour les récepteurs β2 pulmonaires, ils dépendraient principalement de l adrénaline circulante pour l activation et le tonus adrénergique basal. Il est important de signaler que la classification α1-α2 et β1-β2 des récepteurs est une simplification à l extrême, et qu il existe de nombreuses divisions en sous-types (Alberts 1993, Feldman 1993, Barnes 1993, Westfall et Westfall 2006). Il existe notamment des récepteurs β3 et β4. Cependant, la pertinence clinique de ces divisions en médecine vétérinaire n est pour le moment pas avérée. 1.2.3.3. Caractéristiques des différents types de récepteurs et de leurs agonistes Tableau 1 : Caractéristiques des principaux types de récepteurs adrénergiques, d après Reiter, [51] Récepteurs Localisations majoritaires Effet prédominant Récepteurs β1 Récepteurs β2 Cardiaque, Post-synaptique Vascularisation périphérique, Bronches, Extra et présynaptique Augmentation de fréquence cardiaque et de contractilité Vasodilatation, Bronchodilatation Agoniste prédominant Noradrénaline = Adrénaline Adrénaline Récepteurs α1 Post-synaptique Vasoconstriction Noradrénaline Récepteurs α2 Extra et présynaptique Vasoconstriction Adrénaline L adrénaline est un puissant stimulant α, et est également très active sur les récepteurs β (tableau 1). Elle provoque donc à la fois une vasodilatation dans les vaisseaux contenant des récepteurs β2 (ex : muscles squelettiques), et une vasoconstriction dans les vaisseaux où les récepteurs α sont prédominants (ex : viscères abdominaux). Le flux sanguin est donc augmenté dans certaines régions en réponse à la vasodilatation, et diminué dans les zones où la vasoconstriction prédomine. L isoproterenol est un agoniste β sélectif. Il provoque une vasodilatation, une chute de la pression artérielle diastolique, une baisse des résistances périphériques, et une augmentation du flux sanguin dans les zones contenant des récepteurs β. Le cœur est activé par l adrénaline, la noradrénaline, et l isoproterenol. L isoproterenol est le plus puissant des trois, et provoque une augmentation importante de la force contractile du myocarde, de la fréquence cardiaque, et du débit cardiaque. La noradrénaline augmente aussi la force contractile du myocarde, mais provoque une bradycardie à son pic d effet, du fait d une augmentation du tonus vagal. De plus, la vasoconstriction périphérique induite par la noradrénaline est susceptible de diminuer le retour veineux, limitant ainsi l augmentation du débit cardiaque, malgré l activation du cœur. 22

La noradrénaline a une affinité plus grande pour les récepteurs β1 que pour les β2; l adrénaline a approximativement la même affinité pour les deux types de récepteurs (figure 11). Figure 11 : Organisation périphérique schématique du système orthosympathique, d après Pilot-Storck, [48] 1.3. Conséquences de l activation des récepteurs bêta-adrénergiques Les récepteurs β-adrénergiques sont des récepteurs à sept passages transmembranaires, couplés à l adenylcyclase par une protéine G (figure 12). Leur stimulation induit la formation d AMP cyclique (à partir d ATP), second messager qui par une cascade d activations engendre les effets. 23

Figure 12 : Schéma de la stimulation d un récepteur couplé à une protéine G, d après Jaspard, [23] 1.3.1. Effets de l activation des récepteurs bêta sur la pression artérielle La noradrénaline administrée par voie intraveineuse provoque une augmentation dosedépendante de la pression artérielle systolique et diastolique, du fait de son effet vasoconstricteur. Le pouls est peu modifié. L adrénaline, quant à elle, induit en général une chute de la pression artérielle diastolique, accompagnée ou non d une faible augmentation de la pression systolique. Ceci est dû à son effet vasodilatateur. Cependant, l injection d une grande quantité d adrénaline (1-3 µg/kg) en bolus provoque une augmentation prononcée de la pression artérielle. L isoproterenol augmente l intensité du pouls en abaissant la pression diastolique, par son effet vasodilatateur. 1.3.2. Effets myocardiques de l activation des récepteurs bêta L isoproterenol, l adrénaline et la noradrénaline sont de puissants stimulants myocardiques. Ils augmentent la force de contraction du cœur et élèvent la fréquence cardiaque. Ces effets sont provoqués par l activation des récepteurs β du myocarde et des cellules pacemaker. Les récepteurs β myocardiques dominants sont les récepteurs β1. L effet inotrope positif observé avec ces trois agents concerne à la fois les atria et les ventricules. L inotropisme positif de l ensemble du cœur est caractérisé par une éjection systolique plus rapide et plus puissante. L intervalle systolique est raccourci, tout comme la relaxation diastolique. La consommation en oxygène est accentuée dans une mesure proportionnelle à l augmentation du travail cardiaque. Par conséquent, le rendement cardiaque est amoindri, au prix d une augmentation de la contractilité cardiaque produite par les catécholamines. 24

L accélération de fréquence cardiaque (effet chronotrope positif) induite par les catécholamines est due à des modifications de l activité des cellules pacemaker. Le processus de dépolarisation spontanée est accéléré dans le nœud sino-atrial : la vitesse du potentiel d action est accrue dans ces cellules et d autres cellules du système de conduction. Les fibres de Purkinje sont affectées de manière similaire par l adrénaline et la noradrénaline. Des cellules latentes ou normalement inactives sont activées par ces agents ; elles deviennent plus excitables et se dépolarisent plus facilement, voire même spontanément. La période réfractaire est diminuée. La noradrénaline, l adrénaline et l isoproterenol augmentent l excitabilité du myocarde, conduisant à de graves tachyarythmies, particulièrement chez des animaux sensibilisés ou à fortes doses. 1.3.3. Autres effets liés à l activation des récepteurs bêta Les récepteurs β sont également présents sur d autres organes que le cœur, et sont à l origine de divers effets, synthétisés dans le tableau 2. Tableau 2 : Principaux effets de l activation des récepteurs β1 et β2 adrénergiques, d après Riviere et al. [55] Effets β1 Effets cardiaques : - Chronotrope positif (fréquence) - Inotrope positif (contractilité) - Dromotrope positif (conduction) - Bathmotrope positif (excitabilité) - Tonotrope positif (tonus) - Lusitrope négatif (compliance) Effets métaboliques : - Augmentation de la lipolyse Effets β2 Effets sur les fibres musculaires lisses : Relaxation des fibres musculaires lisses : vaisseaux (vasodilatation), bronches (bronchodilatation), utérus, intestins (diminution du péristaltisme) Effets métaboliques : - Augmentation de la glycogénolyse (hépatique et musculaire) et de la néoglucogenèse (hépatique) - Augmentation de la libération d insuline Effets rénaux : - Augmentation de la sécrétion de rénine par l appareil juxtaglomérulaire 25

1.3.4. Conséquences d une stimulation excessive des récepteurs β1 : la régulation négative ou «down regulation» Chez l homme, l installation d une insuffisance cardiaque congestive s accompagne de modifications caractéristiques dans la physiologie des récepteurs β-adrénergiques, la principale étant la régulation négative des récepteurs β1 («down regulation»). Dans le cœur humain sain, la proportion des récepteurs β avoisine les 75% de β1 pour 25% de β2. Néanmoins, lors d insuffisance cardiaque, cette distribution change, et approche les 60% de récepteurs β1 pour 40% de récepteurs β2. A ces modifications du nombre de récepteurs β s ajoutent des altérations de la sensibilité de ces récepteurs, qui correspondent à une inhibition partielle des couplages avec les protéines G ([51]). Chez les carnivores domestiques, ces mécanismes protecteurs de la fonction cardiaque sont moins bien connus, mais se produisent également ([9]). 1.4. Les antagonistes bêta-adrénergiques (bêta-bloquants) 1.4.1. Découverte des bêta-bloquants ([55]) En 1906, Dale exposa que le traitement préalable des chats avec des alcaloïdes de l ergot de seigle empêchait certains des effets hémodynamiques de l adrénaline. Ces études constituent la première mise en évidence de l action des molécules désormais connues comme bloquantes du système adrénergique. Ces molécules exercent leurs effets pharmacologiques en occupant le site de fixation des récepteurs adrénergiques. Ainsi, les agonistes adrénergiques ne peuvent plus se lier à leurs récepteurs, et les effets agonistes sont abolis ou notablement diminués. Les effets bloquants adrénergiques des alcaloïdes de l ergot ont pu être mis en évidence uniquement sur les récepteurs désignés comme α par Ahlquist (1948). Cependant, Powell et Slater (1958) et Moran et Perkins (1958) ont démontré que le 3,4-dichlorophenyl, analogue de l isoproterenol, inhibait sélectivement les réponses transmises par les récepteurs β décrits par Ahlquist. Cette molécule, le dichloroisoproterenol, bloquait la vasodilatation, la stimulation cardiaque, et les effets relaxants sur les fibres musculaires lisses bronchiques des catécholamines, mais n avait pas d effet sur les effets α. L hydrochloride de propranolol fut par la suite identifié comme un agent bêta-bloquant, et servit de «prototype» pour l étude de ce groupe. 1.4.2. Structure chimique des bêta-bloquants Le dichloroisoproterenol fut la première molécule à démontrer un blocage spécifique des récepteurs bêta-adrénergiques. Comme il provoquait également une stimulation initiale de ces mêmes récepteurs, les études ultérieures furent dirigées vers l identification d autres agents bêta-bloquants, dépourvus de cette propriété agoniste. Le propranolol est structurellement apparenté à ce précurseur mais a quant à lui très peu d effets agonistes. 26

Le propranolol et les antagonistes β apparentés ont une structure légèrement semblable à l agoniste β isoproterenol. Ces composés ont une amine secondaire isopropyl-substituée sur la chaine carbonée latérale : ce fragment semble important pour une interaction efficace avec le récepteur β. Un grand nombre de bêta-bloquants furent découverts comme présentant des actions pharmacodynamiques diverses, suggérant l existence de nombreux sous-types de récepteurs β (Gauthier et al. 2000, Ignarro et al. 2002, Maggioni et al. 2003). Les antagonistes β présentent des ressemblances structurales avec les agonistes β (figure 13). Les sept régions transmembranaires des récepteurs β-adrénergiques forment une structure cylindrique, à laquelle les agonistes, comme les antagonistes, peuvent se lier. Figure 13 : Structure chimique des principaux bêta-bloquants, d après Tian et al. [64] Isoproterenol (agoniste β) Propranolol (antagoniste) Aténolol Metoprolol Carvedilol Sotalol 27

1.4.3. Propriétés pharmacocinétiques des bêta-bloquants ([51]) Les agents bêta-bloquants diffèrent considérablement les uns des autres par leurs propriétés pharmacocinétiques (absorption, biodisponibilité, métabolisme, liaison aux protéines, volume de distribution, liposolubilité, demi-vie, activité de métabolites ) (tableau 3). Cela introduit une véritable complexité dans la sélection d un agent bêta-bloquant. Il existe deux grandes catégories de bêta-bloquants d un point de vue métabolique. Les agents éliminés par un métabolisme hépatique (ex : propranolol, métoprolol) ont tendance à être liposolubles, et ont des biodisponibilités variables avec des demi-vies courtes (nécessitant des administrations plus fréquentes). Les molécules éliminées inchangées, majoritairement par voie rénale (comme l aténolol, le sotalol ) ont tendance à être hydrosolubles avec des biodisponibilités moins variables et des demi-vies longues. Les bêta-bloquants restent non-ionisés ou seulement partiellement ionisés au ph physiologique. La biotransformation enzymatique change un composé liposoluble en un composé hydrosoluble et ses métabolites excrétables (peu actifs ou inactifs). Elle a lieu dans le foie. Les médicaments métabolisés par le foie connaissent un métabolisme substantiel avant la distribution vasculaire généralisée, conduisant le plus souvent à une différence de dose efficace lorsque l administration intraveineuse et l administration orale sont comparées pour la même molécule (effet de premier passage). Bien que requérant une adaptation du dosage, les insuffisances rénales et hépatiques ne provoquent pas de différences cliniques notables dans la réponse à l administration des molécules bêta-bloquantes. Tableau 3 : Récapitulatif des données pharmacocinétiques de quelques bêta-bloquants chez l homme, d après Bomassi [9], et Moïse [38] (adapté du Braunwald s Heart Disease 8 e édition, 2008) Propranolol Aténolol Métoprolol Carvedilol Sotalol Puissance = 1* Puissance = 1 Puissance = 1 Puissance = 1 Puissance = 0,3 Blocage β1 et β2 Blocage β1** Blocage β1** Blocage β1** Blocage β1 et β2 T1/2 = 1 à 2h T1/2 = 4,5h T1/2 = 3h T1/2 = 1h T1/2 = 4,8h biodisponibilité augmentant avec une administration orale chronique (10 à 60%) Elimination hépatique, agent lipophile biodisponibilité de 80% biodisponibilité > 50% biodisponibilité de 10 à 50% Elimination rénale, agent Elimination hépatique, agent Elimination hépatique, agent hydrophile lipophile lipophile * Puissance : comparée à celle du propranolol, auquel a été attribuée une puissance de 1 ** Blocage β1-sélectif à dose faible, qui devient non sélectif à forte dose biodisponibilité de 90% Elimination rénale, agent hydrophile 28

1.4.4. Propriétés pharmacodynamiques des bêta-bloquants 1.4.4.1. Cardiosélectivité ([51]) Les utilisations cliniques des antagonistes β reposent sur le blocage des récepteurs de soustype β1. De ce fait, une molécule provoquant un blocage sélectif β1 offre les mêmes possibilités thérapeutiques que les bloquants non sélectifs, mais avec un risque réduit de voir apparaître des effets indésirables liés à la perte des effets bénéfiques de la stimulation β2. Ceci est particulièrement intéressant chez les patients diabétiques insulinodépendants et les patients présentant une sensibilité au niveau des voies respiratoires. Les bêta-bloquants plus actifs sur les récepteurs β1 que sur les β2 sont dits cardiosélectifs, car l élément principal de leur utilisation clinique correspond à l antagonisme des récepteurs β1 cardiaques. Le premier agent bêta-bloquant étudié fut le propranolol, agent non sélectif, ayant une affinité similaire pour les récepteurs β1 et β2. Les bêta-bloquants de seconde génération furent par la suite introduits, antagonistes sélectifs β1 par rapport aux récepteurs β2 (tableau 4). Cependant, la sélectivité n est pas absolue, et dépend en particulier de la dose utilisée : par exemple, le carvedilol est un agent légèrement sélectif, mais il devient rapidement non sélectif à des doses plus élevées. 1.4.4.2. Activité agoniste partielle (ou activité sympathomimétique intrinsèque : ASI) L ASI correspond au fait que certains agents bêta-bloquants exercent des effets d agonisme partiel. De ce fait, ils maintiennent une stimulation basale des récepteurs β, tout en empêchant, par leur activité antagoniste, l activation d autres récepteurs par des catécholamines endogènes ou administrées. Un premier avantage de l ASI est que le tonus basal des récepteurs β1 et des récepteurs pulmonaires β2 pourrait prévenir une dépression cardiaque et une bronchoconstriction. L autre avantage de cette stimulation β de faible ampleur pourrait être de réduire la tendance à la régulation positive («up-regulation») du nombre de récepteurs β, que peut engendrer une thérapie au long cours avec des antagonistes β. L interruption d un traitement par un bêta-bloquant, quel qu il soit, doit de ce fait être progressive si le traitement a été durable, pour éviter une sensibilité accrue aux agonistes, secondaire à cette régulation positive. 29

1.4.4.3. Caractéristiques des principaux bêta-bloquants Tableau 4 : Classification des principaux bêta-bloquants, d après Reiter, [51] ASI : Activité Sympathomimétique Intrinsèque Non sélectifs (β1 et β2) Sélectifs (β1) Avec ASI Sans ASI Avec ASI Sans ASI Alprenolol Penbutolol Pindolol Oxprenolol Carvedilol Labetalol Nadolol Propranolol Sotalol Timolol Acebutolol Celiprolol Aténolol Bisoprolol Metoprolol Nebivolol Esmolol 1.4.4.4. Autres propriétés de certains bêta-bloquants Les bêta-bloquants possèdent par ailleurs des propriétés individuelles pouvant être intéressantes dans certaines situations cliniques, et susceptibles de déterminer le choix de l une ou l autre de ces molécules. Par exemple, le labetalol et le carvedilol sont également bloquants des récepteurs α- adrénergiques ; le bucindolol et le nebivolol possèdent des propriétés vasodilatatrices. Le propranolol est doté d effet stabilisateur de membranes à très fortes concentrations, par blocage des canaux sodiques. Enfin, le sotalol fait partie des molécules anti-arythmiques de classe III, que nous détaillerons dans la seconde partie. 1.4.5. Effets pharmacologiques cardiovasculaires des bêta-bloquants Les molécules bêta-bloquantes produisent leurs effets bénéfiques sur la fréquence et le rythme cardiaque par une action indirecte, en inhibant les effets du système nerveux adrénergique, ou de molécules adrénergiques exogènes (noradrénaline, adrénaline, isoproterenol, dopamine, dobutamine). Tous les composés possédant une activité bloquante des récepteurs β adrénergiques font partie des molécules anti-arythmiques de classe II. Le degré d activité du système nerveux végétatif à un moment donné joue un rôle important dans la détermination du niveau d effets pharmacologiques que va produire un agent bloquant adrénergique. Par exemple, l administration d une molécule bêta-bloquante à un patient au calme provoque des effets cardiovasculaires très modérés, car au repos, le cœur n est pas soumis à une influence sympathique prononcée. Lors d un exercice physique, au contraire, une augmentation de la fréquence, de la force contractile et du débit cardiaque se produit, résultant de l augmentation de l activité du système nerveux sympathique. Si le patient est soumis à un exercice durant un traitement au propranolol, ces réponses cardiaques caractéristiques ne sont pas obtenues, car les récepteurs β-adrénergiques du cœur sont bloqués par cette molécule. Cette molécule empêche les effets inotrope et chronotrope positifs des catécholamines sur le cœur, en bloquant les récepteurs β1, et antagonise l action arythmogène des catécholamines. 30

Dans les conditions physiologiques, les récepteurs β2 vasculaires ne participent que d une manière limitée à la régulation homéostatique. Par conséquent, les agents bêta-bloquants affectent la pression artérielle davantage par leurs effets sur le débit cardiaque que sur les effets vasculaires périphériques. La vasodilatation produite par l isoproterenol ou l adrénaline est bloquée par le propranolol, cependant, et la réponse vasoconstrictrice à l adrénaline (réponse α) pourrait en être accentuée. Les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline ou autres agonistes α ne sont pas bloqués par le propranolol. Les voies aériennes bronchiolaires sont sous dominance sympathique, ce qui entretient un état actif de relaxation des muscles lisses bronchiolaires. En bloquant les récepteurs β2, le propranolol inhibe l activité bronchodilatatrice sympathique et provoque une bronchoconstriction. Cet effet est particulièrement néfaste an cas de réactions allergiques et d asthme bronchiolaire. Un blocage β1-β2 non sélectif est contre-indiqué dans ce contexte. Les agents sélectifs, comme les agents non-sélectifs, ont des effets chronotrope et inotrope négatifs. Parce que les agents sélectifs ont moins d effet inhibiteur sur les récepteurs β2 (qui provoquent une dilatation artériolaire et bronchique), ils ont moins de risques de provoquer une vasoconstriction périphérique ou une bronchoconstriction que les agents non-sélectifs. L administration à court terme de bêta-bloquants diminue le débit cardiaque. Le flux sanguin vers la plupart des organes autres que le cerveau est réduit : le débit de filtration glomérulaire peut être légèrement abaissé (sans conséquences pour un patient dont la fonction rénale est normale). Avec un blocage non sélectif, le blocage β2 induit une augmentation des résistances périphériques ; lors d utilisation à long terme, la résistance périphérique totale retrouve sa valeur initiale. Les antagonistes β abaissent la fréquence cardiaque sinusale, particulièrement lorsque le contrôle sympathique de cœur est dominant, diminuent le taux de dépolarisations spontanées par des foyers ectopiques, ralentissent la conduction atriale et du nœud atrioventriculaire, et augmentent la période réfractaire du nœud atrio-ventriculaire. Bien qu il ait été supposé que ces effets soient dus exclusivement au blocage des récepteurs β1, les récepteurs β2-adrénergiques pourraient eux aussi être impliqués. La libération de rénine par l appareil juxta-glomérulaire est facilitée par la stimulation sympathique. Les bêta-bloquants inhibent donc le système rénine-angiotensine-aldostérone, et réduisent par ailleurs la conversion de la pro-rénine en rénine. 1.4.6. Effets indésirables décrits des bêta-bloquants ([15]) Chez l homme, les effets bénéfiques rapportés de l utilisation des bêta-bloquants ne sont pas immédiats après la mise en place du traitement. Chez les patients cardiopathes, les performances cardiaques peuvent dépendre de la dominance accrue de l activité sympathique, qui fait partie des mécanismes compensateurs pour le maintien des paramètres hémodynamiques. 31

Le blocage de l influx sympathique sur les récepteurs β1 cardiaques, particulièrement s il a lieu brutalement, peut précipiter une décompensation cardiaque ou une insuffisance cardiaque. A court terme, les propriétés inotrope et chronotrope négatives de ces agents font donc de la décompensation un risque majeur, qui impose une mise en place progressive du traitement, associée à un protocole de dosages réguliers. Chez l homme, par exemple, dans le cas de l insuffisance cardiaque due à une myocardiopathie dilatée, une dose initiale faible est administrée oralement afin de déterminer si le patient peut tolérer l effet inotrope négatif de la molécule à court terme. Si le patient ne décompense pas suite à cette dose faible, celle-ci est progressivement augmentée, par paliers d environ 50 à 100% chaque semaine, chacun associé à un titrage, et ce sur un à trois mois. Finalement, les dosages peuvent atteindre jusqu à quinze fois la dose initiale administrée. 32