Comment lire une courbe de survie?

Comment lire une courbe de survie? Silvy Laporte Unité de pharmacologie clinique, Groupe de recherche sur la thrombose (EA3065), CHU de Saint-Étienne, Hôpital Bellevue, 42055 Saint-Étienne cedex 02 <silvy.laporte@chu-st-etienne.fr> L analyse des données de survie s attache à l analyse du délai de survenue d un événement. Sa particularité est que tous les patients ne vont pas présenter l événement pendant la période de suivi, le délai d apparition de l événement est alors inconnu chez ces patients. Pour ces derniers, le temps de survie est dit censuré, c est-à-dire que la période d observation a été interrompue avant que l événement ne survienne. L analyse de ce type de données requiert des méthodes adaptées simplement parce que les patients n ont pas tous présenté l événement sur un délai d observation variable d un patient à l autre.il nous semblait important de réaliser une fiche méthodologique pour expliquer le principe de l analyse de survie, l établissement d une courbe de survie, le test de comparaison de deux courbes, et la prudence nécessaire à l interprétation de ce type d analyse. Mots clés : courbe de survie, analyse de survie mt Tirésàpart:S.Laporte La spécificité de l analyse de survie La variable étudiée au cours de l analyse des données de survie est le délai de survenue de l événement au cours du suivi. L analyse serait simple si tous les patients présentaient l événement pendant le suivi, car il suffirait de présenter les délais moyens, médians... pour résumer les données. La particularité des données de survie est qu à la fin de la période de suivi, l événement d intérêt n a pas été observé chez tous les patients. Imaginons que nous réalisions sur deux ans une cohorte prospective de patients consécutifs présentant une embolie pulmonaire, afin d évaluer leur risque de mortalité. La durée de suivi peut être variable d un patient à l autre : la probabilité d événement est supérieure chez les patients ayant une durée d observation plus longue, c est-à-dire les patients inclus en début de cohorte, et au contraire très faible si le recul est court (derniers patients inclus). Paradoxalement, les patients décédés peuvent avoir une survie observée plus longue que ceux encore en vie! Pourtant, on ne peut pas dire qu un patient en vie à 2 mois vit plus longtemps qu un patient qui décède à 4 mois... Ainsi, pour un patient vivant en fin de suivi, nous ne savons pas quand il aurait présenté l événement, mais seulement que l événement ne s est pas produit pendant le suivi. Ce type d analyse n est pas propre au domaine médical, malgré le mot «survie». On peut s intéresser à la durée de vie d un lave-vaisselle et évaluer le délai de survie de l appareil. L événement «fin de vie» devrait se produire pour toutes les machines, mais pas forcément pendant le délai d observation si celui-ci est trop court... On va donc analyser le délai de survenue d un événement qui ne s est pas produit pour tous les patients. Le temps de survie est dit censuré, indiquant que la période d observation a été interrompue avant que l événement ne survienne. 419

Encadré 1 Cas d un critère combiné Lorsque le critère d évaluation est un critère combiné, comme c est souvent le cas par exemple dans le domaine cardiovasculaire, si l on s intéresse au critère mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC non fatal. C est le premier événement qui apparaît qui est compté comme échec au traitement, même si l événement suivant est plus sévère. Le premier domaine médical ayant utilisé de façon universelle ce type d analyse est la cancérologie, domaine pour lequel les premières thérapeutiques permettaient essentiellement d augmenter l espérance de vie. Le terme «analyse des données de survie» est resté, même si d autres événements que la mort peuvent être analysés par ce type d approche : on peut s intéresser par exemple à la survie sans récidive dans une maladie chronique, ou à la survie sans échec en termes de prévention d un événement aigu (encadré 1). L analyse des données au cours du temps L analyse des données de survie, contrairement aux analyses classiques, ne se contente pas d un classement des patients entre échecs (événements), succès au traitement (pas d événement) ou manquants (perdus de vue). Imaginons par exemple que dans notre cohorte prospective de 100 patients embolie pulmonaire, 9 soient décédés pendant le suivi et 3 patients sont perdus de vue. Dans une analyse «classique» s intéressant au taux d événements, on aurait 9/97 soit 9,3 %. Dans une analyse des données de survie, le délai de survenue de l événement par rapport à la date d inclusion est essentiel : il suffit alors de prendre un point de repère pour tous les patients : date d inclusion dans un essai randomisé, une cohorte, une entrée à l hôpital, etc. et d enregistrer la date de l événement pour calculer le délai. La difficulté vient du fait que tous les patients ne vont pas présenter l événement pendant le suivi, et que la durée de suivi peut être variable d un patient à l autre. Ceci explique pourquoi, dans ce type d analyse, il sera nécessaire d avoir la même information que pour une analyse classique, mais aussi les dates de survenue des événements et des dates de dernières nouvelles pour les patients perdus de vue. Comme le suivi est variable d un patient à l autre, et que tous les patients n auront pas présenté l événement pendant le suivi, il faut prendre en compte les malades pour lesquels l information est incomplète (événement non encore survenu). En fin de suivi, plusieurs états sont possibles : Le patient est vivant, l événement ne s est pas produit : le délai de survenue du décès est manquant. Le patient est décédé pendant le suivi, il a présenté l événement d intérêt. Le patient est perdu de vue. Dans les deux derniers cas, le patient est censuré sur l intervalle de temps considéré, soit en échec lorsqu il est décédé de l événement d intérêt, soit en succès lorsqu il est perdu de vue (il est vivant jusqu à preuve du contraire...) (encadré 2). Les perdus de vue regroupent les patients qui ont changé de médecin, qui ont déménagé, qui n ont pas été recontactés pas l investigateur (plus de la moitié des perdus de vue, ce qui est difficilement acceptable et nuit à la qualité de ces études), mais incluent aussi les patients qui ont présenté un événement compétitif lorsque le critère étudié n est pas la mortalité globale. Ainsi, si on réalise une étude évaluant l efficacité d une statine dans la prévention de la mortalité cardiovasculaire (critère principal ou événement d intérêt de l étude), et qu un patient décède d un cancer, son suivi est interrompu alors même que ce patient n aura pas présenté l événement d intérêt (mort cardiovasculaire), il sera considéré comme succès au traitement jusqu à la date du décès, puis perdu de vue pour la suite du suivi (donc censuré). Il existe donc trois états possibles dans ce type d analyse : les patients considérés comme sans événement pendant tout le suivi, les patients ayant présenté l événement pendant le suivi, et les patients sans événement jusqu à une certaine date puis censurés ensuite du fait de l interruption du suivi. Il faut donc des techniques d analyse spécifiques pour prendre en compte les observations censurées quand l événement ne s est pas produit chez tous les patients. Encadré 2 Les patients censurés Dans une analyse classique, le nombre de patients «exposés», c est-à-dire le dénominateur permettant de calculer le taux d événements, reste constant tout au long de l étude. Le dénominateur n évolue pas même s il existe des patients perdus de vue. Dans une analyse de données de survie, le nombre de patients «exposés», et donc le dénominateur, évolue en fonction des échecs sur le critère d évaluation et en fonction des perdus de vue. Un patient censuré signifie qu il ne fait plus partie des patients exposés : soit parce qu ayant déjà présenté l événement d intérêt, et dans ce cas il ne fait plus partie des patients chez qui on va regarder si apparaît l événement d intérêt ; le patient sera compté au dénominateur tant qu il ne présente pas l événement, puis en échec par la suite ; soit parce qu étant perdu de vue, on ne peut plus observer la survenue de l événement d intérêt chez ce patient. Le patient sera compté au dénominateur jusqu à sa date de dernières nouvelles, mais ne sera jamais compté en échec. 420

Estimation de la fonction de survie Deux analyses principales sont à distinguer : la méthode de Kaplan-Meier et la méthode actuarielle. Elles consistent toutes les deux à estimer la probabilité de survie sur un intervalle de temps, en d autres mots, la probabilité d être vivant en fin d intervalle si on l était en début d intervalle. Il s agit alors de calculer le nombre de patients présentant l événement sur cet intervalle divisé par le nombre de patients exposés au risque d événement pendant cet intervalle. Ainsi le dénominateur évolue au cours du temps puisqu un patient perdu de vue ne fait plus partie des patients exposés, et qu un patient décédé est exclu également des patients encore exposés. La survie globale est le produit des différentes probabilités de chaque intervalle. La différence entre les deux méthodes réside dans le choix de l intervalle. La méthode de Kaplan-Meier consiste à réaliser une estimation de la probabilité d événement à chaque fois qu un événement se produit. Ceci revient généralement à choisir par exemple une journée comme taille d intervalle et, pour la simplification des calculs, on ignore les jours où rien ne s est produit, car la probabilité serait de 1. Bien sûr, les intervalles doivent être plus courts (une heure par exemple) en cas de dénouements rapides ou plus longs (mois) pour les suivis très longs. Un exemple simple de calcul est donné en encadré 3. Cette méthode sous-entend que l événement se produit bien à la date enregistrée. Si le moment exact d apparition de l événement est incertain et que seule la période de temps est connue, la méthode actuarielle est plus adéquate : elle consiste à estimer la probabilité de survie par intervalle de temps fixé a priori, et à considérer les événements comme apparaissant en milieu d intervalle. Quelle que soit la méthode utilisée, l estimation de la fonction de survie est valide à condition de poser deux hypothèses : La première hypothèse sous-jacente à l interprétation de ce type d approche concerne les perdus de vue : Encadré 3 Exemple de calcul d une fonction de survie par la méthode Kaplan-Meier Reprenons nos 100 patients présentant une embolie pulmonaire et suivis pendant 3 mois. Utilisons par simplicité le mois comme intervalle. Le 1 er mois, 92 patients survivent. La probabilité en fin du 1 er intervalle est de 0,92 (ou 92 %). Sur les 92 patients suivis sur le 2 e intervalle, survivent, soit une probabilité sur le second mois de /92 soit 0,87. Conditionnellement au fait d être en vie au premier mois, la survie à 2 mois est de 0,92 0,87 soit 0, (ou %). Si à trois mois aucun événement ne s est produit, la probabilité de survie sur le 3 e mois est de 1. Conditionnellement aux probabilités précédentes, la probabilité de survie à 3 mois est de 1 0, soit 0,. leur pronostic est supposé être le même que celui des patients restant dans la cohorte. Cette hypothèse paraît correcte si les raisons qui expliquent que les patients sont perdus de vue sont indépendantes de la pathologie (déménagement du patient par exemple), mais est incorrecte si le patient est perdu de vue (censuré) du fait d un événement compétitif, comme un décès pour une autre cause, puisque l on censure un patient à risque, en tout cas plus à risque d un patient qui a déménagé... Si cette hypothèse ne semble pas évidente dans l essai clinique que vous étudiez, l estimation du risque d évènement peut être biaisée (sous-estimation du taux). La seconde hypothèse importante sous-entend une probabilité de survenue d événements constante au cours du temps car le suivi des patients peut être plus ou moins long en fonction des patients, et plus long chez les patients inclus il y a très longtemps... Pourriez-vous affirmer que la probabilité de décès après embolie pulmonaire est la même depuis 15 ans si on avait construit une cohorte depuis 1990? Du fait des innovations thérapeutiques, cette hypothèse est souvent difficile à admettre et mérite d être vérifiée si la puissance de l étude le permet. Par contre, ce problème disparaît lorsque l on compare deux courbes de survie au cours d un essai randomisé. Les paramètres estimés à partir de la fonction de survie L estimation de la fonction de survie assortie de son intervalle de confiance est aujourd hui réalisée par ordinateur. Devant les logiciels de statistique qui se démocratisent, si tout semble simple en cliquant sur la touche OK, votre esprit critique est nécessaire. En effet, les paramètres statistiques sont calculés de façon automatique, comme par exemple la médiane de survie : c est le temps à partir duquel 50 % des patients ont présenté l événement. Une médiane de 18 mois signifie que, à 18 mois de suivi, 50 % des patients sont décédés. Il est ici aisé de comprendre que si moins de 50 % d événements sont observés dans notre cohorte, la médiane de survie est incalculable... Pour autant, tous les logiciels vous rendront une valeur, qui correspond souvent à la valeur maximale du suivi... prudence. Quant à la moyenne du délai de survenue de l événement, elle ne peut être établie uniquement si l événement est observé chez tous les patients. Il faut donc attendre la disparition entière de la cohorte pour fournir un tel résumé statistique. Certains logiciels fournissent cette moyenne, mais elle ne concerne que les patients décédés : parmi les patients décédés au cours du suivi, le délai d apparition de décès est en moyenne de 3 mois. À ne pas confondre avec l espérance de vie... 421

Patients à risque 100 90 70 50 Patients perdus de vue 0 5 10 15 20 25 30 118 107 96 57 26 11 6 Figure 1. Représentation classique d une courbe de survie avec l évolution du nombre de patients à risque au cours du suivi. Lecture d une courbe de survie Encadré 4 Synthèse des pièges On ne peut pas calculer de médiane de survie si moins de 50 % des patients sont décédés. L espérance de vie ne peut être déterminée par la moyenne, celle-ci étant surestimée par les valeurs extrêmes qui rallongent artificiellement l espérance de vie. Les fins de courbe avec des marches d escalier brutales sont souvent dues à un dénominateur petit et non à une augmentation de la mortalité... 1 patient qui décède sur 100 patients exposés équivaut à un risque de décès de 1 % alors que 1 patient qui décède sur seulement 2 patients encore exposés équivaut à 50 % de risque de décès sur cet intervalle... Comme pour les statistiques classiques, n oubliez pas qu un intervalle de confiance se cache autour de chaque courbe de survie. Comme les perdus de vue sont censurés dans les analyses des données de survie, souvent on n en connaît pas le nombre ; pourtant ils existent. L analyse de données de survie ne permet pas de parer à une étude de mauvaise qualité ayant enregistré un nombre important de perdus de vue. En réalisant des comparaisons de taux de survie à différents temps, on a de grandes chances de trouver une différence significative au seuil de 5 %. Plus on lance le dé, plus on a des chances de faire 6... La comparaison de la survie entre les répondeurs et les non-répondeurs au traitement montre seulement que les répondeurs ont un meilleur pronostic, et non que le traitement a amélioré la survie. La courbe de survie est la représentation graphique de la fonction de survie, c est-à-dire de la probabilité de survie en fonction du temps (figure 1). Au début de la courbe, 100 % des patients sont vivants (probabilité de 1). Il s agit d une courbe en escalier avec une marche correspondant à chaque événement. La hauteur de la marche est proportionnelle au nombre d événements sur l intervalle. Les perdus de vue sont représentés par des barres verticales. Si les censures sont trop nombreuses et entachent le graphique, elles ne sont pas représentées. La courbe de survie par définition retrace la probabilité de survie au cours du temps, mais on peut tout aussi bien représenter la probabilité de décès au cours du temps (1 fonction de survie). Tout dépend du critère étudié et de la fréquence de l événement. Lorsque la pathologie est sévère et la mortalité importante, on présente souvent les succès, c est-à-dire la survie. Lorsque l on s intéresse à un événement qui n est pas la mortalité, et surtout en cas d événements peu fréquents, on représente de préférence les échecs au traitement pour un problème de lisibilité graphique, mais aussi pour une traduction clinique immédiate. Imaginons une population de patients présentant un événement thromboembolique suivie pendant 1 an, afin d estimer le taux d embolies pulmonaires fatales. On préfère parler de risque d embolies fatales estimé à 2 % plutôt que de survie sans embolie estimé à 98 %... Si la courbe de survie résume bien les choses, le lecteur n est pas forcément à l abri des pièges d interprétation (encadré 4). La première mise en garde concerne l intervalle de confiance : on ne le fait pas toujours figurer car il surcharge la représentation graphique. Mais comme tout estimateur, la précision dépend du nombre de patients disponibles, et donc ici, à chaque temps, du nombre de patients encore exposés au risque (non décédés, non perdus de vue). La seconde mise en garde concerne l interprétation des fins de courbe : lorsqu il reste 2 patients exposés au risque dans une cohorte, le décès de l un d eux fournit une probabilité d événement sur cet intervalle de 50 %! Graphiquement, cela se traduit par une grande marche d escalier en fin de courbe, qui peut artificiellement faire conclure à une chute brutale de la survie au-delà d un certain temps. Comparaison de deux courbes de survie Un exemple classique de comparaison de courbes de survie est présenté à la figure 2. En réalisant une lecture rapide de cette figure, la majorité des lecteurs pourront extraire l information essentielle de l essai quant à la mortalité : la survie de A est meilleure que celle de B car la courbe est au-dessus ; il existe une différence significative en faveur de A car p est < 0,05 ; la chance de survie à 12 mois avec A est de 90 %, ou le risque de décès est de 10 %. Pour comparer deux courbes de survie, il y a deux possibilités : la première consiste à comparer les taux à un temps t. Les taux sont ceux estimés par la méthode de 422

100 90 70 50 0 5 10 15 20 25 30 Patients A 118 107 96 57 26 11 6 à risque B 137 105 87 53 24 3 2 A B P = 0,005 100 40 20 0 0 5 10 15 20 25 B A Logrank p = 0,045 Khi-2 p = 0,90 Figure 2. Représentation de deux courbes de survie dans un essai randomisé comparant deux traitements A (118 patients) et B (137 patients). Kaplan-Meier, et le temps t doit être déterminé a priori, c est-à-dire avant l essai. En effet, compte tenu du nombre de comparaisons possibles à chaque temps de suivi, il sera toujours possible a posteriori de trouver un temps t pour lequel une différence significative entre les deux courbes pourra être mise en évidence simplement du fait du hasard... N oublions pas que même en l absence d effet du traitement, avec un seuil de 5 %, en réalisant 100 comparaisons à des temps différents, le risque de trouver des différences significatives est d environ 5%! La seconde possibilité consiste à comparer toute la courbe : on retrouve ici le test du Logrank, basé sur la comparaison, tout au long du suivi, des risques d événements dans chaque groupe par rapport au taux que l on devrait avoir s il n y avait pas de différence entre les groupes. Ce test est approprié si les survies respectent le principe des risques proportionnels. Pour vérifier grossièrement cette hypothèse, il suffit de s assurer que les courbes de survie de chacun des groupes ne se croisent pas. D autres tests sont parfois utilisés, notamment le test de Gehan-Wilcoxon permettant de réaliser une pondération en fonction de l effectif disponible, en donnant moins d importance à la différence lorsque le nombre de patients à risque diminue dans le temps. Ce test règle en partie le problème des fins de courbe. Peut-on avoir un test du Logrank comparant deux courbes de survie qui soit significatif alors même qu un test classique du khi-2 comparant les taux d événements en fin de suivi est non significatif? Cette situation est possible dès lors qu un des traitements rallonge la survie sans modifier le taux de survie en fin de suivi, surtout lorsque le suivi est long. Par exemple, dans un essai évaluant deux chimiothérapies en phase IIIb ou IV du cancer du poumon non à petites cellules, la survie est d environ 15 % à 2 ans quel que soit le traitement (test du Figure 3. Représentation de deux courbes de survie observées avec deux traitements fournissant tous deux le même taux d événements en fin de suivi (test du Khi-2 non significatif), mais avec des délais d apparition plus tardifs avec le traitement A (test du Logrank significatif). Khi-2, p = 0,90) alors que la médiane de survie a pu être rallongée pour un des traitements (test du Logrank, p = 0,045). Ce type de comparaison est illustré en figure 3. Avant de conclure cet article, il est important de dire un mot sur une erreur classique de comparaison, celle consistant à comparer la survie des répondeurs à celle des non-répondeurs dans les études réalisées en oncologie, afin de conclure à l efficacité du traitement. La comparaison des courbes de survie entre répondeurs et nonrépondeurs ne prouve pas le lien entre le traitement et le décès, et une survie prolongée chez les répondeurs ne préjuge pas de l efficacité du traitement. La réponse peut être liée aux facteurs pronostiques des patients. En regroupant les répondeurs, on sélectionne ceux qui auraient survécu plus longtemps même en l absence de traitement efficace. Enfin, comme il est possible de déterminer les facteurs pronostiques d un événement par régression logistique multivariée, il est possible de déterminer les facteurs agissant sur le moment de survenue d un événement par analyse multivariée : on retrouve alors le modèle de Cox, mais le développement de ce modèle dépasse le cadre de cet article. Références Piedboids P, Buyse M. Établissement d une courbe de survie. Rev Prat 1996;46:1190-3. Deuffic S. Comparer la survie entre deux groupes. STV 1998 ; 10(8) : 515-20. Boelle PY. Méthodes multivariées (3) : la régression de Cox. STV 1999 ; 11(1) : 45-50. Bland JG, Altman DG. Time to event (survival) data. Br Med J 1998 ; 317 : 468-9. Bland JG, Altman DG. Survival probabilities (the Kaplan-Meier method). Br Med J 1998 ; 317 : 1572-. Bland JG, Altman DG. The logrank test. Br Med J 2004 ; 328 : 1073. 423