DPNI en pratique Alexandra Benachi Hôpital Antoine Béclère. Clamart France 42 ème Colloque National des Biologistes des Hôpitaux Strasbourg, 1 4 octobre 2013
ACNBH ODPC N 1495 42 ème Colloque National des Biologistes des Hôpitaux Strasbourg, 1 4 octobre 2013 DECLARATION D INTERET DANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION REALISEES POUR L ACNBH Pr Alexandra Benachi Exerçant au CHU Antoine Béclère, Université Paris Sud déclare sur l honneur ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.
Diagnostic prénatal Quels prélèvements? Biopsie de trophoblaste (11SA) Amniocentèse (15SA) Sang fœtal Quels risques? Fausse couche Prématurité Hémorragie Infection 1% Fausse couche
ADN fœtal circulant et grossesse
Etat des lieux Dépistage de la T21 Information des patientes sur la pathologie et leur risque individuel de T21 Offrir un test de dépistage avec une bonne sensibilité afin de sélectionner un groupe à risque Offrir à ce groupe un test invasif avec caryotype qui, avec une précision (proche) de 100%, détecte ou exclu une T21 Dans certains pays qpcr ou FISH seuls Verweij EJ, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012
Dépistage de la trisomie 21 Depuis 1997 Juillet 2009 Mesure de la CN entre 11 +0 et 13 +6 SA Marqueurs sériques du 1 er T entre 11 +0 et 13 +6 SA ß hcg libre PAPP A Dépistage combiné Seuil 1/250 Détection environ 86% de diagnostic de T 21 pour un taux de faux positif de 5% Moins de fausse couche IMG plus précoce
Anomalies découvertes sur marqueurs avec risque >1/250 Anomalies chromosomiques détectées 1er trimestre Séquentiels intégrés Marqueurs sériques avec risque >=1/250 2ème trimestre Test inconnu Total Trisomie 21 532 54 185 29 800 Trisomie 18 34 3 3 2 42 Trisomie 13 18 0 6 2 26 Syndrome de Turner et syndromes associés 34 5 10 3 52 Syndrome de Klinefelter et syndromes associés 12 3 10 1 26 Trisomie X 17 0 6 0 23 47 XYY et Autres dysgonosomies 10 2 4 1 17 Triploïdies 16 0 3 0 19 Autres anomalies déséquilibrées 64 4 25 3 96 Total anomalies déséquilibrées 737 71 252 41 1101 Anomalies a priori équilibrées 57 15 70 12 154 Nombre total de caryotypes effectués 8912 2063 9928 1272 22175 3,6% 4,9% Rapport ABM, 2012
Dépistage de la T21 Nombre total de marqueurs sériques: 679491 Taux >1/250: 4,5% (mais environ 25% de ces patientes décline le prélèvement) Prélèvements effectués: 22175 3,1 % de faux positifs Fausse couche théoriques: 110 220 VPP du dépistage 1/20 Trisomie 21: 800 (3,6%) Autres anomalies que T 21, 13 et 18: 208 (0,2%) Rapport ABM, 2012
Etat des lieux Auteurs Type d études N T21 Se/SP Pas de résultat Technique Palomaki 2011 Multicentrique 1971 212 98,6/99,8 0,8% MPS Ehrich 2011 Prospective 480 39 100/99,7 6,4% MPS Chiu 2011 Evaluation 753 86 100/97,9? MPS Bianchi 2012 Prospective 532 89 100/100 5,8% MPS Ashoor 2012 Cas/Témoins 400 50 100/100 1% Targeted MPS Norton 2012 Prospective 3228 81 100/99,97 4,6% Targeted MPS Dan 2012 Prospective 11105 143 100/99,96% 1,5% MPS Nicolaides 2012 Prospective 2049 8 100/99,9% 4,9% Targeted MPS Fairbrother 2013 Prospective 289 0 100/? 1,4% MPS Population à risque Mixte Population générale
Diagnostic non invasif des aneuploïdies par MPS: quels laboratoires? Laboratoire Type de test Terme mini Résultat Chromosomes étudiés Sequenom (USA) Whole genome (MaterniT21 Plus) 12SA POS/NEG 13.18.21.X.Y Verinata (USA) Whole genome (Verifi) 12SA POS/NEG 13.18.21.X.Y Lifecodexx (Allemagne) Whole genome (Praenatest) 12SA POS/NEG 13.18.21 Natera (USA) Targeted (Panorama) 11SA Risque 13.18.21.X.Y Arioso (USA) Targeted (Harmony) 12SA Risque 13.18.21.X.Y
Dépistage ou Diagnostic Non Invasif? Dépistage Test offert à une population sans risque connu Diagnostic Test offert à une population avec des symptômes ou à risque Ce n est pas la précision (sensibilité et spécificité) du test qui en fait un test de dépistage ou de diagnostic En dépistage on privilégie la sensibilité (identifier correctement ceux qui ont la maladie) et en diagnostic la spécificité (identifier ceux qui n ont pas la maladie)
Dépistage ou Diagnostic? Tout dépend Du risque accepté De la prévalence de l anomalie dans la population étudiée De la nécessité d un test de contrôle Une spécificité à 99% = 1 faux positif /100 Prévalence de la T21 dans les populations générales=1/400 et à risque 1/40 Actuellement une amniocentèse est indispensable
DPNI et T21 Test supplémentaire améliorant l évaluation du risque En remplacement de l actuel test de dépistage En remplacement de l actuel test diagnostic En remplacement des deux Test intermédiaire entre évaluation du risque et diagnostic invasif pour les patientes à haut risque Avec une sensibilité de 100%, spécificité à 99,7%, et une prévalence à 1/500, la VPP d un test sera environ de 40%
Echographie ou DPNI? Echographie + DPNI Echographie Datation Multiples Morphologie Col Placenta Doppler L échographie T1 est indispensable
Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l indication du prélèvement 2008 2009 2010 2011 Indications de prélèvement Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées N % N % N % N % N % N % N % N % Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2% Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1886 2,3% 28 0,7% 1640 2,1% 38 0,9% 1654 3,0% 39 1,0% 1623 3,6% 31 0,8% Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j 4951 5,9% 853 21,6% 5359 6,8% 937 23,3% 4307 7,8% 1147 29,0% 3628 8,1% 1119 28,2% Autres signes d'appel échographiques 12117 14,5% 1659 42,0% 12140 15,3% 1647 41,0% 12017 21,6% 1516 38,3% 11404 25,3% 1508 38,0% Signes d'appel biologiques total : risque >=1/250 34513 41,3% 621 15,7% 33135 41,9% 616 15,3% 28199 50,7% 989 25,0% 22175 49,2% 1101 27,7% Autre 1482 1,8% 37 0,9% 1665 2,1% 44 1,1% 1983 3,6% 52 1,3% 2002 4,4% 57 1,4% Age maternel isolé ou sans motif médical 27884 33,4% 707 17,9% 24378 30,8% 655 16,3% 6615 11,9% 159 4,0% 3385 7,5% 66 1,7% Total 83596 3948 79105 4016 55568 3957 45043 3971 Rapport ABM, 2012
Ne seront pas détectés Les anomalies chromosomiques sans manifestation échographiques 0,2 % d anomalies autres que T21,18,13 Les triploïdies Certaines mosaïques Microdélétions et duplications Seront détectés Les anomalies confinées au placenta Les mosaïques maternelles Les tumeurs maternelles Les vanishing twins
Risque > 1/250 et CN< 95eP DPNI 2 4% Pas de résultat Résultat positif Négatif BT ou Amnio Résultat Suivi Population des 2 4 %: quel risque? Anomalies échographiques Suivi
As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2 week follow up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS. Prenat Diagn 2013
As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2 week follow up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS. Prenat Diagn 2013
Paris, le 29 janvier 2013
Evaluation des coûts 95% 99% Song K, J Mater Fetal Neonat Med, 2013
Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l indication du prélèvement 2008 2009 2010 2011 Indications de prélèvement Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées Caryotypes fœtaux Anomalies déséquilibrées N % N % N % N % N % N % N % N % Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2% Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1886 2,3% 28 0,7% 1640 2,1% 38 0,9% 1654 3,0% 39 1,0% 1623 3,6% 31 0,8% Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j 4951 5,9% 853 21,6% 5359 6,8% 937 23,3% 4307 7,8% 1147 29,0% 3628 8,1% 1119 28,2% Autres signes d'appel échographiques 12117 14,5% 1659 42,0% 12140 15,3% 1647 41,0% 12017 21,6% 1516 38,3% 11404 25,3% 1508 38,0% Signes d'appel biologiques total : risque >=1/250 34513 41,3% 621 15,7% 33135 41,9% 616 15,3% 28199 50,7% 989 25,0% 22175 49,2% 1101 27,7% Autre 1482 1,8% 37 0,9% 1665 2,1% 44 1,1% 1983 3,6% 52 1,3% 2002 4,4% 57 1,4% Age maternel isolé ou sans motif médical 27884 33,4% 707 17,9% 24378 30,8% 655 16,3% 6615 11,9% 159 4,0% 3385 7,5% 66 1,7% Total 83596 3948 79105 4016 55568 3957 45043 3971 Rapport ABM, 2012
Nombre de femmes ayant fait un prélèvement pour caryotype fœtal 100000 90000 80000 92594 89739 83596 79105 70000 60000 55568 N 50000 45043 40000 30000 20000 10000 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2014 Rapport ABM, 2012
Mise au point Evaluation technique et économique PHRC STIC HAS 3 ans 2 ans CNAM 2013 2016 2018 2013? Diagnostic de Rh D Saisine Février 2007 STIC 2007 2011 Impact of non invasive fetal RhD genotyping on management costs of rhesus D negative patients: results of a French pilot study Benachi A, Costa JM. Eur J Obstet Gynecol, 2012
Etude SEHDA* 26 CPDPN + Belgique et Monaco 907 patientes *SEquençage à Haut Débit et Aneuploïdies (projet SEHDA) Titre long : Diagnostic non invasif des aneuploïdies fœtales chez les patientes à haut risque par analyse de l ADN fœtal circulant dans le plasma maternel au cours de la grossesse
Prestataire de Service Partenariat Protocole de recherche Hôpital Américain de Paris Conseil génétique à Paris Envoi tubes aux USA Résultats 10j CERBA Transfert technologique Acquisition compétence en bioinformatique Mise au point technologique permanente Tests faits en France Accessibilité territoriale Evaluation sur 850 patientes à risque Suivi des issues SAFE 21 Technique mise au point sur faible effectif (PHRC SEQ 21) Transfert d une technologie réalisée dans un labo non agréé DPN Essai randomisé Possibilité test à grande échelle?
Hopital Américain Belgique Si bras prélèvement Londres Ariosa Suisse Patiente française Octobre 2013 Necker SAFE 21 Allemagne Rep. Tchèque Espagne CERBA Nov 2013
Dépistage de la T21 en France depuis 1997 Politiques de dépistage mises en œuvre au nom du bien être des individus Prise en charge collectivement par l assurance maladie Le DPNI améliore la qualité du dépistage en diminuant le nombre de gestes invasifs et le nombre de pertes fœtales d enfants sains
Tant qu un prélèvement de contrôle est nécessaire ne sera pas un test diagnostic Non Invasive Prenatal Testing (NIPT) Pourrait remplacer les marqueurs sériques En détectant plus de T21 Si possible avant 13SA En générant 90% en moins de prélèvements inutiles car moins de faux positif Mais au prix d une perte d information et d un coût élevé Facile à expliquer (pas certain ) Nécessité de mettre en place ce test en France afin d éviter une inégalité d accès aux soins
Nature Reviews Genetics, 2009