LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Mouna ZAHLANE Service de Médecine Interne CHU Mohammed VI - Marrakech
Introduction Large prescription des anticoagulants: préventif et curatif La iatrogénicité secondaire aux anti- vitamines K: 17 000 hospitalisations et 4000 morts/an selon Afssaps, surveillance INR contraignante Inconvénients des héparines: voie d administration, surveillance hémogramme, origine animale
Pourquoi de nouveaux anticoagulants? Molécules synthétiques Voie orale Absence de surveillance biologique Risque hémorragique moindre Meilleure efficacité
Historique des anticoagulants (1) 1916 Jay McLean Toronto, découverte de l héparine à partir d extraits de foie = hêpar Histoire des héparines: 1935 «Héparine standard» Jorpes Stockholm, développement et administration parentérale de «L héparine était l héparine efficace purifiée dans cette 1939 premiers essais en prévention de la indication mais MTEV qu un produit qui induirait 1976 moins Andersson d effets a fractionné indésirables l héparine «Héparine de bas poids standard et a démontré que l activité serait nettement préférable» moléculaire HBPM» Enoxaparine Aventis Nadroparine Sanofi- Synthélabo anti-xa était indépendante de la masse moléculaire
Extraction de l héparine à partir des intestins de porc
Historique des anticoagulants (2) 1921 fermiers de l Alberta Canada décès du bétail suite à un syndrome hémorragique Schofield: consommation de fourrage avarié à base de mélilot la coumarine 1943 Henrik Dam et Edouard Daisy : caractérisation de la vitamine K dont la carence est associée à des manifestations hémorragiques Découverte des anti-vitamines K (AVK): : : : 1948 «Raticide» 1954 «Anti-vitamines K» Karl Link: Warfarin «Winsconsin Alumni Research Foundation» + suffixe «coumarin» commercialisation de la warfarine Les dérivés coumariniques: warfarin coumadine, acenocoumarol sintrom Les dérivés de l indanedione: fluindione previscan
Historique des anticoagulants (3) Les antithrombines: «Nouveaux anticoagulants» 1884: découverte de l hirudine par Haycraft dans la salive de la sangsue En thérapeutique: hirudine recombinante obtenue par génie génétique Lépirudine Refludan Désirudine Revasc Les antithrombines directs non peptidiques: argatraban, ximélagatran
Cascade de la coagulation Anti IIa Héparine + AT Hirudine Dabigatran Anti Xa Héparine + AT Pentasaccharides Rivaroxaban apixaban A. Bura-Riviere. Revue de médecine interne 24 (2003) 738 744
Classification des nouveaux anticoagulants I.Jeffry. Chest 2008; 133;234S-256S
Les inhibiteurs du facteur Xa Indirects: Fondaparinux (Arixtra )/ Idraparinux Directs: Rivaroxaban (Xarelto ) /pixaban
Mécanisme d'action du fondaparinux AT AT AT C.G. Hejl et al. Pathologie Biologie 56 (2008): 97 103
Les inhibiteurs du facteur Xa Arixtra Fondaparinux Injection sous-cutanée Demi vie de 15 à 18 heures Elimination rénale (forme intacte) Absence de lien avec FP4 ni de réaction croisée avec les anticorps induits par l héparine Etude Matisse: dose fixe quotidienne 7,5 mg permet un traitement efficace des patients avec TVP ou EP en phase aiguë Bounameaux H. Lancet 2002;359:1710-1
Les inhibiteurs du facteur Xa Arixtra Fondaparinux L'étude de dose Pentathlon: Fondaparinux, à dose croissante (0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg, 6 mg, 8 mg) se comparait dès les plus faibles doses favorablement à l'énoxaparine (30 mg x 2) pour la prévention de la MTE après chirurgie de la PTH 2,5 mg/j en S/C, 6h du post-op, 5 à 9 jours Turpie AG. N Engl J Med 2001 ;344:619-25
Les inhibiteurs du facteur Xa Arixtra Fondaparinux l étude Oasis 5 : Dose de 2,5 mg randomisée contre l énoxaparine chez près de 20.000 patients coronariens aigus. Une efficacité comparable pour une meilleure tolérance Mehtasr et al. J Am coll cardiol 2007;50:1742-51
Les inhibiteurs du facteur Xa Arixtra Fondaparinux L anticoagulant injectable le plus puissant Risque hémorragique potentiellement élevé Alerte de l Afssaps a été rendue nécessaire en 2007 Intolérance: insuffisants rénaux, âgés de plus de 75 ans, un poids 50 kg Observation de thrombopénie! Warkentin TE. N Engl J Med 2007;356:2653-5
Les inhibiteurs du facteur Xa Pentasaccharide proche du fondaparinux Idraparinux Demi vie 135 h semaine Elimination exclusivement rénale une injection sc par Phase II: bonne tolérance dès les doses les plus faibles sans accident hémorragique Phase III: traitement de la thrombose veineuse et de l embolie pulmonaire,et dans l arythmie complète.
Les inhibiteurs du facteur Xa L étude Van Gogh: Idraparinux TVP: idraparinux 2,5mg/s héparine+avk EP: récidive 3,4% à J+92 contre 1,6% Buller HR & al. N Engl J Med 2007;357:1094-104 ACFA: arrêtée à 10 mois hémorragies majeures (intracrânienne) Bousser MG & al. Lancet 2008;371:315-21
Les inhibiteurs du facteur Xa Idraparinux avec résidu biotine Forme nouvelle d idraparinux qui permet de neutraliser le complexe idraparinux biotinilé avec de l avidine Le concept est original et intéressant Risque allergique de l avidine! Etudes en cours
Les inhibiteurs du facteur Xa oraux Rivaroxaban (Xarelto Xarelto ) Dérivé de l oxazolidone Demi-vie de 9 à 13 heures Elimination aux deux tiers par le rein Etude RECORD 3: 10 mg de rivaroxaban / 40 mg d énoxaparine chez 2 500 patients opérés d'une PTG : réduction de 49% d ETEV sans augmenter le risque hémorragique Lassen MR. IST H; 2007; Geneva; 2007
Les inhibiteurs du facteur Xa oraux Anti-Xa direct réversible actif par voie orale Demi-vie oscille entre 10 et 15 heures, Apixaban 2 prises par jours Elimination à seulement 25 % rénale et 75 % par métabolisme hépatobiliaire et par excrétion intestinale AMM 2009 pour la prévention de la MTEV
Les inhibiteurs du facteur IIa lépirudine (Refludan ) / desirudine (Revasc )/ Ximegalatran (Exanta ) dabigatran (Pradaxa )
Les inhibiteurs directs de la thrombine Lefkovits. Circulation 1994;90:1522-1536.
Les inhibiteurs du facteur IIa Lépirudine (Refludan ) Desirudine (Revasc ) En cas de TIH Risque hémorragique Réanimateurs Ximegalatran (Exanta ) Retirée de marché en 2006 Hépatites sévères
Les inhibiteurs du facteur IIa dabigatran (Pradaxa Pradaxa ) Dabigatran étexilate résorbée par l intestin après administration orale et convertie en forme active: dabigatran Inhibiteur compétitif réversible de la thrombine libre et liée Demi-vie 12 à 14 heures Elimination essentiellement rénale Aucune surveillance
Les inhibiteurs du facteur IIa dabigatran (Pradaxa Pradaxa ) AMM européenne en janvier 2008 pour la prévention en chirurgie orthopédique Etude de dose (BISTRO II): la zone d efficacité se situe entre 100 et 300 mg, patients opérés de la hanche et du genou Autres études en cours: thrombose veineuse, embolie pulmonaire, arythmie
Perspectives d avenir
Inhibiteurs de l initiation de la coagulation Tifacogin: Forme recombinante de l inhibiteur du facteur tissulaire Courte demi-vie PIV continue Phase III: patients avec pneumonies communitaires sévères compliquées de sepsis
Inhibiteurs de la propagation de la coagulation Otamixabon: Demi vie de 2 à 3 h PIV continue Phase II d essai: angioplastie coronaire Razaxabon: Forme orale Phase II: arthroplastie du genou
Les inhibiteurs du facteur Va Drotercogin Alfa: Forme recombinante de la protéine C activée AMM: sepsis sévère en PIV Formes sc en phase II pour autres indications
Les inhibiteurs de la fibrinoformation Flovagatran: Inhibiteur réversible de la thrombine Patients en IR Phase II: Altérnative chez les hémodialysés TIH Pegmusirudin: Dérivé chimique de l hirudine PIV de 60 min avant l hémodialyse anticoagulation persistante entre les séances
Conclusion PATIENCE