ANTIFONGIQUES Intérêt des associations Patricia Pavese 02/05/2007
Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre C krusei et C glabrata++ C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole Aspergillose invasive aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle corticothérapie au long cours Arsenal thérapeutique réduit amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole effets secondaires++, interactions, résistances Ré-émergence de nouveau agents fongiques
Classification des champignons pathogènes Champignons filamenteux Levures Hyphes non septées Hyphes septées - Candida sp - Cryptococcus sp Zygomycètes Dematiés Moisissures "hyalines" Mucorales Mucor Absidia Rhizopus Dermatophytes Champignons dimorphiques Moisissures - Trichophyton - Microsporum - Histoplasma sp - Penicillium marneffei - Aspergillus sp - Fusarium sp - Acremonium
Historique des antifongiques
4 grandes classes d antifongiques Polyène Amphotéricine B Nystatine Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques 5 fluorocytosine Azolés Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Posaconazole Échinocandines caspofungine
Mode d action des antifungiques ECHINOCANDINE - AMPHOTERICINE B et tous les polyènes Membrane cellule fongique glucane (1,3) béta-d-glucane synthase - C14-α-déméthylase TRIAZOLES
Colombo. ICAAC 2002 Johnson. ICAAC 2002 ICAAC 2005 Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Amphotéricine B Caspofungine Posaconazole C albicans S S S S à R S S S C tropicalis S S S S S S S C parapsilosis S S S S S S - S C glabrata S-DDà R S-DD à R S S S S S C krusei R S-DD à R S I à R S S S C lusitaniae S S S S S S S A fumigatus R S S R S S S A terreus R S à R S- R S à R S- S Fusarium R S- S- R S S- S Mucor R R R R S R S
Posaconazole Triazolé Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2 EI : céphalées et nausées Spectre Aspergillus : tous y compris terreus Fusariose Zygomycètes : mucor, scedosporium, Coccidioidomycose Candida : tous
02/05/2007 CANDIDEMIES
Infection à Candida : facteurs de risque Antibiotiques Intervention chirurgicale Sévérité IS Patient Durée e de séjours colonisation Alimentation parentérale rale Procédures invasives - cathéters ters vasculaires - sonde vésicalev - intubation Hémodialyse
Infection systémique Infection locale Présence de candida Colonisation Transmission croisée
Infections et colonisation à Candida / 1000 hospitalisations Candidémies 0,5 Infections site opératoire, urinaire, pulmonaire 3 Colonisations reconnues 200 Colonisations inconnues 600 Beck-Sague. JID. 1993; 167 : 1247-51
Dans certaines situations le traitement ne fait aucun doute. Prélèvement noble habituellement stérile sang : 1 seule hémoculture positive abcès LCR, valves
Probabilité de survie (Kaplan-Meier) après la première hémoculture positive à Candida selon le temps écoulé entre la candidémie et le début du traitement antifongique 500 réa 46 candidémies Nolla-Sallas. Intensive Care Med. 1997; 23: 23-30
Candidémies chez les patients cancéreux Survie en fonction des espèces de Candida 100 Survie (%) 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 jours C. parapsilosis C. albicans C. krusei C. tropicalis C. glabrata Viscoli. Clin Infect Dis 1999.
Candidémies : signes cliniques (1) Louria, Medicine 1962. (2) Klein, Am J Med 1979. Patient à risque(s) avec Chez l'immunodéprimé, fièvre souvent isolée ne répondant pas (plus) aux antibiotiques (sauf si corticothérapie) Frissons : 24 % ; 15/29 avec hypotension (1) Obnubilation : 24 % des cas à phase initiale ± splénomégalie, pétéchies, embolies périphériques Parfois caractère insidieux Rechercher une atteinte ophtalmologique Incidence variable selon séries de non-neutropéniques jusqu'à 11/21 patients (2) Incidence moindre chez le neutropénique (confirmé dans modèle expérimental chez le lapin)
Parfois le traitement doit être discuté Candida sur matériel : cathéter, redon... Candidurie index de colonisation
Index de colonisation Nombre de sites colonisés par Candida Nombre total de sites testés > 0,5 Sensibilité 100% VPP 66% Pittet. Ann Surg. 1994 ; 220 : 751-8.
Colombo. ICAAC 2002 Johnson. ICAAC 2002 ICAAC 2005 Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Amphotéricine B Caspofungine Posaconazole C albicans S S S S à R S S S C tropicalis S S S S S S S C parapsilosis S S S S S S - S C glabrata S-DDà R S-DD à R S S S S S C krusei R S-DD à R S I à R S S S C lusitaniae S S S S S S S A fumigatus R S S R S S S A terreus R S à R S- R S à R S- S Fusarium R S- S- R S S- S Mucor R R R R S R S
Candidémies : caspofungine NEJM 2002; 347: 2020-9 224 patients inclus de nov 1997 à juin 2001 dans 56 centres candidémies stratification selon niveau PNN 114 caspofungine & 125 amphotéricine B Efficacité supérieure de la caspofungine 73,4% versus 61,7% moins d effets secondaires 42,1 % vs 75,2%
Candidémies : intérêt des bithérapies Association amphotéricine B+ flucytosine Longtemps utilisée : seule synergie démontrée Flucytosine jamais en monothérapie, risque d émergence de résistance Quelques travaux dans la cryptococcose sévère, la candidémie avec localisations secondaires Toxicité très importante
Candidémies : intérêt des bithérapies 107 Fluco+placébo vs 112 fluco+ ampho B dx pour candidémies (hors krusei) Placébo : succès 56% + ampho B : succès 69% CID 2003; 36: 1221-28
02/05/2007 ASPERGILLOSE INVASIVE
Formes cliniques de l AI AI aiguë (leucémie, immunosuppression si intense et prolongée) Pulmonaire AI chronique SIDA, CGD, diabète, corticothérapie Aspergillose trachéobronchique nécrosante SIDA, transplanté pulmonaire, bronchopathie chronique AI sinusienne Aspergillose cutanée Greffe de moelle Neutropénie (association avec atteinte pulmonaire +++) - Pédiatrie, néonatalogie, enfants atteints de SIDA - Grands brûlés ou traumatisme délabrant - Forme pré mortem des AI disséminées Aspergillose cérébrale 10 à 20 % des AI Neutropénique - profonde immunosuppression autres
Signe du halo
Signe du croissant gazeux
Aspergillus : espèces et pouvoir pathogène Aspergillus fumigatus 90 % Aspergillus flavus niger 10 % terreus
Classification EORTC Aspergillose prouvée Histologie positive ou mycologie positive à partir d un site normalement stérile et pathologique Aspergillose probable 1 critère lié à l hôte +1critère microbiologique + 1 critère clinique majeur ou 2 mineurs Aspergillose possible 1 critère lié à l hôte +1critère microbiologique ou 1 critère clinique majeur ou 2 mineurs
NEJM 2002; 347 : 408-15
Aspergillose invasive : Protocole 019. ICAAC 2002 90 patients inclus de janvier 2001 à sept 2002 AI réfractaire ou intolérant aux traitements antifongiques conventionnels 64% AI certaines & 36% AI probables 86% AI réfractaires & 12 % AI intolérantes 83 patients ont reçu 1 dose de caspofungine réponse favorable 37/83 (45%) 11% 25% 16% Pathologies sous-jacentes 48% Kc hémato greffe moelle greffe organe autres Réponse favorable Aspergillose pulm N=64 Aspergillose disséminée N=13 Atteinte d un organe N=6 32 (50%) 3 (23%) 2 (33%) pourcentage de réponse 60 50 40 30 20 10 44,6 56,1 17 0 ensemble des patients Tt>7j cohorte historique
02/05/2007 Association d antifongiques
Association car : sites d action différents Triazolés Inhibition de l enzyme de synthèse de l ergostérol Accumulation de stérols toxiques Lésion de la membrane cytoplasmique Amphotéricine B Fixation de l AmB sur les ergostérols membranaires Formation de pores dans la membrane Fuite des constituants dont glucose et K+ Entrée de Na+ entraînant un œdème cellulaire Echinocandines Inhibition de la (1,3)-D-Glucane synthase Fragilisation de la paroi fongique Lyse cellulaire
Association car effet additif in vitro?? Évaluation in vitro de l effet d association d antifongique sur 35 souches d Aspergillus spp Effet additif dans 100% des cas pour caspo+vorico et caspo+ampho B Effet synergique pour caspo-flucytosine (62%) et caspo-flucytosineampho B (100%) Effet antagoniste pour vorico-flucytosine (93%)
Asssociations car éléments cliniques en faveur? Étude caspo-combo ICAAC 2004-abstract 3718 Prospectif, ouvert, multicentrique Caspofungine en association : sauvetage si échec ou intolérance à d autres traitements dans le cadre d AI probable ou prouvée 30 patients Caspo + AmB/L : 6 (20%) Caspo + itraconazole : 7 (23%) Caspo + voriconazole : 17 (57%) RESULTATS tous les patients 17/30 57% RESULTATS si tt >7 jours 16/23 70% Effets secondaires liés au tt 10/30 33% Effets secondaires biologiques liés au tt 6/30 20%
Asssociations car éléments cliniques en faveur? Aliff T. Cancer 2003; 97: 1025-32. New York Etude rétrospective entre mars et décembre 2001 Étude de toutes les associations ampho B (+/- L) + caspo 30 patients, 6 AI prouvées seulement 18 réponses favorables : 60%
Asssociations car éléments cliniques en faveur? Kontoyiannis DP Cancer 2003; 98: 292-9. Houston Étude rétrospective entre mars 2001 et décembre 2001 48 patients, 25 AI prouvées Ampho B (+/-L) + caspo 42% de réponse favorable mais 18% dans le groupe des AI documentées
Asssociations car éléments cliniques en faveur? Marr. CID 2004; 39: 797-802 Étude rétrospective entre 1997 et 2001 Comparaison de deux cohortes historiques 2 protocoles qui se sont succédé au cours du temps Ampho B puis vorico si échec (n=31) Ampho B puis vorico+caspo si échec (n=16) 30 AI prouvées / 47
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington P=0.048 Meilleur pronostic si association RR 0,35-95% CI: 0,08-1,5
Viscoli. CID 2004; 39 : 803-5
Recommandations conférence de consensus pour AI
Alors indications des bithérapies? Certainement Localisation endocarditique, cérébrale, osseuse des aspergilloses Peut-être Échec monothérapie AI si pronostic hématologique correct Certains Aspergillus (terreus) Certains champignons plus résistants (scedosporium) Pour le reste À discuter au cas par cas En fonction du pronostic hématologique Contrat de bon usage..décret paru en aout 2005