Gammapathies monoclonales Myélome Multiple Pr G MARIT Université V Segalen Bx2 CHU Bordeaux
Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabete Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5000 N 3000, L 1700, plaq 250000 Créat 150 microm/l EPP: gammag 12g/l avec pic en EPP à 2g/l
Gammapathie monoclonale. Définition Prolifération plasmocytaire monoclonale au niveau de la moelle osseuse A B C Pic monoclonal (complet ou incomplet) D Electrophorèse
CAT devant une gammapathie monoclonale Pic «monoclonal» Chaine lourde G A M E D IgA lambda Chaine légère kappa lambda Electrophorèse des protides IEP/ Immunofixation
Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabete Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5000 N 3000, L 1700, plaq 250000 Créat: 150 microm/l EPP: gammag 12g/l avec pic en EPP à 2g/l IEP: IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux
CAT devant une gammapathie monoclonale CAT devant un pic à l IEP/IF Définition: taux élevé d une Ig monoclonale G, A, M, D, E ou BJ avec un seul type de chaine légère kappa ou lambda CAT différente selon le type de gammapathie Ig G, A, D, E, BJ : myélome / MGUS? IgM: Waldenström / myélome / MGUS?
P CRAB P Solitary Plasmocytoma 1 + 2 + All 3 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia.2009.23:3-9 23:3 9 MGUS 1 + 2 + All 3 Smoldering MM 1 et/ou 2 +All 3 Symptomatic MM 1 + 2 + one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) 0 < 30g >= 30g present (2) C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or B one (3) 1 IRM neg 2 g < normal N N geodes fractures patho
CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A,BJ, Bilan initial à visée diagnostic. BJH.2006.134:573 134:573-589589 Examen clinique organes lymphoides / os autres Examens biologiques Bilan protidique Electrophorèse + IF (sang + urines) Dosage pondéral des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, créatininémie, calcémie Myélogramme* (BOM) Bilan «radiologique» Radio standard squelette (scanner-irm) RP, échographie abdominale (scanner) * indiqué si pic>15g, de type IgA ou M, ratio CLL anormal, NFS, créat, Ca anormaux ou lésions radio du squelette
Cas clinique Femme de 66 ans ATCD: HTA, diabete Clinique: qq douleurs rachidiennes, RAS par ailleurs Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5000 N 3000, L 1700, plaq 250000 Créat: 150 microm/l, calcémie 2.3mM/l EPP: gammag 12g/l avec pic en EPP à 2g/l IEP: pic IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Rapport CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies (RP, echo abdo, squelette) normales Myélogramme 3% plasmocytes
CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A,BJ,... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée Définition Ne rentrent pas dans le cadre d une prolifération maligne lympho/plasmocytaire (MM, MDW) Décrites en 1944 par Waldenström Qualifiées de «bénignes» par opposition au MM et MDW (critiquable car mécanisme exact de leur production inconnu) Fréquence difficile à apprécier la prévalence augmente avec l âge 3.2% après 50 ans 53% 5.3% après 70 ans 7.5% aorès 85 ans Posent essentiellement un problème d ordre diagnostic patho maligne? mise en evidence d autres affections?
CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A,BJ,... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée Autres étiologies possibles Autres pathologies hématologiques syndromes lympho et myéloprolifératifs, cryoglobulinémie, maladie des agglutinines froides Affections hépatiques cirrhose hépatite (VHC) Maladies infectieuses virales (CMV, VIH, EBV) suppurations chroniques (Osler) Affections dermatologiques gq mucinose papuleuse, pyoderma gangrenosum, xanthome plan normochlesterolémique Cancers épithéliaux (digestifs, prostatiques) Maladies générales amylose, lupus, myasthénie, Gaucher, PAN, PAR Néphropathies glomérulaires / tubulaires (Fanconi) Neuropathies périphériques, POEMS syndrome
CAT devant une gammapathie monoclonale IgG,A,BJ,... Gammapathies monoclonales de signification indéterminée Bilans de surveillance (semestriel puis annuel) Clinique Bilan biologique NF-plaquettes Créatininémie, calcémie Electrophorèse des protides avec intégration du pic Protéinurie des 24h Bilan radiologique (ALD) Facteurs de risque de progression à 20 ans (non IgG, pic>15g, CLLs anormales) 58% si 3 37% si 2 21% si 1 5% si 0
Cas clinique Femme de 68 ans / ATCD: HTA, diabete /Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5000 N 3000, L 1700, plaq 250000 Créat: 150 microm/l, calcémie 2.3mM/l EPP: gammag 12g/l avec pic en EPP à 2g/l IEP: pic IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Rapport CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies du squelette normales Myélogramme 3% plasmocytes 2 ans après Clinique: qq douleurs articulaires NFS: Hb 11g/dl, GB 4000 N 2000, L 1400, plaq 150000 Créat: 160 microm/l, Ca: 2.3 mm/l EPP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l
MM en pratique... Préciser le diagnostic Evaluer la situation (extension, pronostic, terrain) Adapter le traitement
Bilan à visée diagnositic Clinique Bilan initial MM Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle (immunophénotypage) Beta2microglobuline, albumine, LDH, CRP Bilan préthérapeutique Ionogramme, uricémie, bilan hépatique, TP/TCA/fibrinogène Groupe (phénotype), RAI RP, ECG Sérologies virales
Cas clinique Femme de 68 ans / ATCD: HTA, diabete / Clinique: qq douleurs rachidiennes Biologie systématique: NFS: Hb 13g/dl, GB 5000 N 3000, L 1700, plaq 250000 Créat 150 microm/l, calcémie 2.3mM/l EPP: gammag 12g/l avec pic en EPP à 2g/ IEP: IgA Lambda 3g/l, IgM et IgG normaux Rapport CLL sériques normal Protéinurie négative Radiographies du squelette normales Myélogramme 3% plasmocytes 2 ans après Clinique: qq douleurs articulaires NFS: Hb 11g/dl, GB 4000 N 2000, L 1400, plaq 150000 Créat 160 microm/l, Ca 2.3 mm/l EPP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l IEP: IgA Lambda 32 g/l, IgM et IgG diminués Rapport CLL sériques inversé Protéinurie 0.45g/24h Radiographies du squelette: lacunes osseuses Myélogramme 30% plasmocytes
P CRAB P Solitary Plasmocytoma 1 + 2 + All 3 MM. Critères diagnostic IMWG Leukemia.2009.23:3-9 23:3 9 MGUS 1 + 2 + All 3 Smoldering MM 1 et/ou 2 +All 3 Symptomatic MM 1 + 2 + one 3 Plasmocytose (1) < 5% < 10% >= 10% >= 10% Pic serique (IgG, IgA) 0 < 30g >= 30g present (2) C alcium (3) N N N > 2.65 mmol R ein (3) N N N >177 μmol A nemie (3) N N N < 10 g or B one (3) 1 IRM neg 2 g < normal N N geodes fractures patho
Hémopathie maligne caractérisée par le développement d un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle osseuse Myélome. Définition sécrétant de façon anormale une Ig monoclonale complète ou incomplète Sang Urines
MM. Physiopathologie Envahissement de la moelle osseuse Insuffisance médullaire Lyse osseuse par stimulation des ostéoclastes libération de calcium osseux (hypercalcémie) destruction osseuse (lacunes) Production d Ig monoclonale (type unique de chaine lourde et/ou légère) Hyperprotidémie p hyperviscosité sanguine, hémodilution Atteinte rénale Troubles de la coagulation
MM. Caractéristiques cliniques Pathologie du sujet âgé Age médian au diagnostic = 65 ans Majorité entre 60 et 75 ans, pic d incidence: 68 ans Moins de 3% < 40 ans Incidence 4/100000 habitants/an Soit 2000 à 2500 nouveaux cas/an 1% des cancers 10 à 12% des hémopathies malignes
Circonstances de diagnostic biologie systématique (NFS, VS, EPP, ) complications liées à la infiltration plasmocytaire médullaire lyse osseuse hypercalcémie MM. Caractéristiques cliniques douleurs, fractures, compressions neurologiques, cytopénies asthénie,altération de l EG complications infectieuses production d Ig monoclonale syndrome d hyperviscosité troubles de la coagulation insuffisance rénale Examen clinique pauvre
MM en pratique... Préciser le diagnostic Evaluer la situation (extension, pronostic, terrain) Adapter le traitement
Bilan à visée diagnositic Clinique Bilan initial MM Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle (immunophénotypage) Beta2microglobuline, albumine Bilan préthérapeutique Ionogramme, uricémie, bilan hépatique, TP/TCA/fibrinogène Groupe (phénotype), RAI RP, ECG Sérologies virales
MM.Traitement < 65ans. Autogreffe OS en fonction du nb de f pronostiques péjoratifs (b2m 2.5 mg/l, D13) Survival 1.0 0.8 0.6 04 0.4 # factors O/N Survival time median ± se (month) 0 2/22 > 111 1 29/55 47.3 ± 4.6 2 22/33 25.3 ± 3.2 0.2 p < 0.0001 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Time from diagnosis (month)
Classification pronostique ISS PR.Greipp et al. International Staging System for MM. JCO.2005;23:3412-20 Stade Critères Survie médiane I 2-microglobulinémie < 3,5 mg/l 62 mois et albuminémie 35 g/l II Ni I ni III* 44 mois III 2 -microglobulinémie li i 55 5,5 mg/l 29 mois *Il y a deux catégories pour ce stade II, 2 -microglobulinémie < 3,5 mg/l mais albuminémie < 3,5 g/dl ou 2 -microglobulinémie de 3,5 à 5,5 mg/l sans tenir compte de l albuminémie.
MM en pratique... Préciser le diagnostic Evaluer la situation (extension, pronostic, terrain) Adapter le traitement
MM. Bilan préthérapeutique Terrain ATCD autres pathologies Fonctions «vitales» Cardio-vasculaire Pulmonaire Hépatique Rénale Métaboliques Fonctions gonadiques
Bilan à visée diagnositic Clinique Bilan initial MM Radio standard du squelette (mesures en cms) (scanner / IRM) Biologie Myélogramme (BOM) Bilan protidique Electrophorèse et IF (sang et urines/24h) Dosages pondéraux des Ig et CLL sériques, protéinurie des 24h NFS, calcémie, créatininémie Bilan à visée pronostic Cytogénétique sur moelle (immunophénotypage) Beta2microglobuline, albumine, LDH, CRP Bilan préthérapeutique Ionogramme, uricémie, bilan hépatique, TP/TCA/fibrinogène Groupe (phénotype), RAI RP, ECG Sérologies virales
MM en pratique... Préciser le diagnostic Evaluer la situation (extension, pronostic, terrain) Adapter le traitement
MM. Approche thérapeutique Traitement t spécifique de la prolifération tumorale Chimiothérapie Immunothérapie Radiothérapie Traitement symptomatique des complications Osseuses Hématologiques Infectieuses Métaboliques,
MM.Traitement Moyens. Traitement spécifique de la prolifération tumorale Chimiothérapiei i Conventionnelle Intensive Immunothérapie Allogreffe Anticorps monoclonaux Radiothérapie
MM.Traitement Chimiothérapie RP (%) Drogues actives Alkylants (melphalan / cyclophosphamide) 40-60 Corticoïdes 40-500 Interféron alpha 20 Thalidomide 45 Lenalidomide 35-40 Bortezomib 35 Activité faible ou nulle Poisons du fuseau 10 Anthracyclines 10 Cytosine-A, MTX, taxol, analogues des purines 0
MM. Physiopathologie surveillance immune déficiente prolifération i plasmocytaire interactions avec cellules du stroma médullaire angiogénèse
MM. Traitement Objectifs des traitements Myélome Maladie de pronostic défavorable Incurable en dehors de l allogreffe Objectifs thérapeutiques Améliorer la survie des patients Prise en compte du rapport efficacité/toxicité Prise en compte de la qualité de vie
MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance MGUS ou Smoldering MM Abstention Surveillance MM symptomatique = traitement Age < 65 ans traitement de référence = séquence Chimiothérapie conventionnelle (de réduction tumorale) Chimiothérapie intensive avec autogreffe Entretien Age > 65 ans traitement de référence = ch conventionnelle (Melphalan / Prednisone / Thalidomide ou Bortezomib)
MM. Traitement < 65 ans Historique Chimiothérapie i i conventionnelle décevante Alexanian (JAMA 1969) médiane de survie: 2-3 ans Echec des polychimiothérapies (Alexanian 1994) Apport des traitements intensifs Mac Elwain (Lancet 1983) Melphalan (140 mg/m 2 ) (HDM) Efficace: RC/RP 66% chez des patients t réfractaires au melphalan l à dose conventionnelle Toxicité hématologique majeure : pnn<500/mm 3 = 42 jours (décés : 15 %) Barlogie (Blood 1986/1987) Réduction de la toxicité hématologique: réinjection d un greffon médullaire autologue Augmentation de l efficacité: adjonction d une ICT possibilité d appliquer cette stratégie aux patients de moins de 65 ans études pilotes testant la faisabilité et l efficacité
L autogreffe, un soutien hématopoïétique Leucocytes Melphalan HD (J3) Patient+CSP t Evolution CSP 500 PNN/mm 3 Aplasie Evolution spontanée Réinjection CSP J15 G-CSF J30 Temps
MM.Traitement < 65ans Autogreffe vs chimiothérapie 1 è ligne. IFM 90. NEJM.1996. OS HDT CC
MM. Traitement < 65ans Intensification thérapeutique avec autogreffe Bortezomib Dex x 3 à 4 cycles Chimiothérapie de réduction tumorale Melphalan 200 mg/m² (x2) Conditionnement (chimio intensive) Aplasie et reconstitution Cytaphérèses Réinjection = greffe CSP Congélation
MM.Traitement < 65ans Questions futures. Nouvelles stratégies de traitement Chimiothérapie Autogreffe Entretien d induction Bortezomib Dex Melphalan Melphalan Thalidomide 200 mg/m 2 200 mg/m 2 Lenalidomide-Dex Bortezomib Mini-Allogreffe Lenalidomide
MM. Traitement Critères de mise en place et stratégies thérapeutiques Plasmocytome solitaire Traitement local Surveillance MGUS ou Smoldering MM Abstention Surveillance MM symptomatique = traitement Age < 65 ans traitement de référence = séquence Chimiothérapie conventionnelle (de réduction tumorale) Chimiothérapie intensive avec autogreffe Entretien Age > 65 ans traitement de référence = ch conventionnelle (Melphalan / Prednisone / Thalidomide ou Bortezomib)
MM. Traitement > 65ans Traitements conventionnels MP :untrès tè vieux classique depuis plus de 30 ans MP = longtemps «Gold Standard» thérapeutique des patients > 65 ans ou non candidats à une intensification + autogreffe MP = Melphalan l + Prednisone PO 4 à 7 jours, toutest les 4 à 6 semaines Meilleur compromis efficacité/tolérance/coût Alexanian A. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969; 208: 1680 16851685 Pas de bénéfice à la polychimiothérapie: méta-analyse Augmentation des taux de réponse Pas d amélioration de la survie globale VAD : efficacité plus rapide chez très symptomatique Myeloma Trialists Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. JCO 1998; 16: 3832-3842
MM.Traitement > 65ans Questions futures. Nouvelles stratégies de traitement Chimiothérapie Autogreffe? d induction Melphalan Prednisone Melphalan 100 mg/m2 (x2) Thalidomide Bortezomib
MM.Traitement > 65ans Protocole IFM 9906 (65-75ans) T. Facon et al. Lancet 2007. 370.1209-1818 1 Traitement O/N Survie médiane (mois) ) 0.8 MP MP-T MEL100 97/196 43/125 66/126 32.2 ± 4.2 53.6 ± 5.2 38.6 ± 34 3.4 0.6 0.4 Survie globale 0.2 0 0 12 24 36 48 60 mois 72
MM. Traitement sujet > 65ans.1è ligne MPV vs MP / Essai Vista. ASH 2008. Abs 650 Overall survival Percentag ge of subjec cts w/o eve ent (%) 100 VMP MP 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median follow-up 25.9 months VMP: median OS not reached (75 deaths); 3-year OS rate = 72% MP: median OS not reached (111 deaths); 3-year OS rate = 59% HR = 0.644, p = 0.0032 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Time (months) 45% of MP patients received bortezomib upon progression Analysis Bortezomib>4 cycles: OS at 1 & 2 years: 98,5% & 89% Treatment-related death: 1% with VMP vs 2% with MP
MM.Traitement > 65ans Questions futures. Nouvelles stratégies de traitement Chimiothérapie Entretien? d induction Melphalan Prednisone Lenalidomide Thalidomide Bortezomib Lenalidomide
Femme de 69 ans / ATCD: HTA, diabete 2 ans après découverte de la gammapathie Cas clinique Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 11g/dl, GB 4000 N 2000, L 1400, plaq 150000 Créat 160 microm/l, Ca 2.3 mm/l EPP: gammag 35 g/l avec pic à 31 g/l IEP: IgA Lambda 32g/l, IgM et IgG diminués Rapport CLL sériques inversé Protéinurie 0.45g/24h Radiographies du squelette: lacunes osseuses Myélogramme 30% plasmocytes MP Thal 12 cures Bilan de fin de traitement Clinique: qq douleurs rachidiennes NFS: Hb 10g/dl, GB 4300 N 1500, L 1000, plaq 120000 Créat 160 microm/l, Ca 2.3 mm/l EPP: gammag 5 g/l avec pic à 3 g/l Protéinurie 0.02g/24h Radiographies du squelette: lacunes osseuses stables
MM.Surveillance Critères de réponse (f des cibles initiales) Clinique (douleurs osseuses) Biologiques gq pic monoclonal sérique et/ou urinaire myélogramme si NS fonction rénale calcémie NFS Lésions «radiologiques» Surveillance (efficacité / tolérance) Clinique Bilan biologique NF-plaquettes Créatininémie, calcémie, uricémie, ionogramme Electrophorèse des protides, CLL sériques, protéinurie des 24h Myélogramme si RC à confirmer Imagerie (radiologie / IRM / scanner)
Apparition / aggravation de signes d insuffisance médullaire (anémie) de lésions osseuses d une insuffisance rénale d une hypercalcémie MM. Rechute. Critères diagnostic Blade et al. BJH.1998.102.1115 102 1115-23 Patients en RC: réapparition du pic d une plasmocytose médullaire Patients en RP: augmentation >25% à 2 contrôles successifs de la plasmocytose médullaire (au moins 10%) du plus bas composant monoclonal observé (d au moins 5g/l ou 200mg/24h si BJ)
Pas de traitement standard Thalidomide per os MM. Traitement de la rechute Options thérapeutiques adaptées avec nouvelles molécules possibles Indication : MM en 1 ère ligne (en association avec MP) ou réfractaires et/ou en rechute après au moins une ligne de traitement thérapeutique ayant comporté des alkylants (AMM) Toxicité : somnolence, constipation, neuropathie périphérique, thrombose veineuse, tératogène: Lénalidomide Revlimid* (analogue structural du Thalidomide) per os Indication: MM réfractaires et/ou en rechute (AMM) Toxicité essentiellement hématologique gq Bendamustine IV Indication: MM réfractaires et/ou en rechute (ATU de cohorte) Toxicité essentiellement hématologique Bortézomib Velcade* IV Indication : MM en rechute (AMM) Troubles digestifs, hématologique (plaquettes), neuropathie périphérique
MM. Approche thérapeutique Traitement spécifique de la prolifération tumorale Chimiothérapie Immunothérapie Radiothérapie Traitement symptomatique des complications Osseuses Hématologiques Infectieuses Métaboliques,
MM.Traitements associés Douleur antalgiques (morphiniques ) traitement t étiologique i Complications rénales Hydratation Contrôle des tr métaboliques Complications infectieuses (immunoglobulines) Anémie transfusions EPO Complications osseuses radiothérapie localisée (si pas de TBI) chirurgie (laminectomie, ostéosynthèse) biphosphonates h cimentoplastie,cyphoplastie
MM.Traitements associés Complications: insuffisance rénale Fréquence variable dans le temps 20% au diagnostic 50% au cours de l évolution selon le type IgG/A/D 24 / 31/ 100 % BJ 52 % Mécanismes non univoques tubulopathies myelomateuses: 80% sur PBR pour IRA hypercalcémie: 30% amylose AL: 7-10% syndrome de Randall: 5% syndrome de Fanconi: exceptionnel
MM.Traitements associés Complications: insuffisance rénale Correction des causes réversibles déshydratation hypercalcémie, hyperuricémie arrêt des néphrotoxiques En cas de tubulopathie myélomateuse diminution de la production des CLL diminution de la concentration plasmatique des CLL Prévention boissons abondantes éviter néphrotoxiques (notamment AINS si douleur) traitement des diarrhées sévères
MM.Traitements associés Douleur antalgiques (morphiniques ) traitement t étiologique i Complications rénales hydratation contrôle des tr métaboliques Complications infectieuses (immunoglobulines) Anémie transfusions EPO Complications osseuses radiothérapie localisée (si pas de TBI) chirurgie (laminectomie, ostéosynthèse) biphosphonates h cimentoplastie,cyphoplastie
MM. IRM
MM.Traitements associés Cyphoplastie Réduction de la fracture et restauration de la hauteur du corps vertébral
MM.Traitements associés Cyphoplastie Réduction de la facture et restauration de la hauteur du corps vertébral