28/11/2013 HELLET-TORREGROSA Aurélien L3 Tissu Sanguin Professeur Morange Relecteur 10 8 pages Tissu Sanguin Pharmacologie des médicaments de l'hémostase Pharmacologie des médicaments de l'hémostase Plan A. Les antiplaquettaires I. L'aspirine II. Les inhibiteurs des récepteurs à l'adp a) Les thyénopyridines b) Le ticagrelor III. Les anti-gpiib/iiia B. Les anticoagulants I. L'héparine a) L'héparine non fractionnée b)l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) c) Le pentasaccharide II. Les antivitamines K III. Les nouveaux anticogulants oraux C. Les thrombolytiques Les questions seront simples et concerneront le mode d'action et les familles des différents produits. Parmi les antithrombotiques on trouve : - les antiplaquettaires (utilisés en thrombose artériel), - les anticoagulants (utilisés en maladie thrombo-embolique veineuse). A. Les antiplaquettaires Rappel :Une plaquette est une cellule anuclée issue de la fragmentation des Mégacaryocytes. Dans la circulation, elle a une forme discoïde, non active. On en retrouve 150 à 400 x 10 9 /L de sang. VPM : 7-11 fl Son rôle majeur est : - en physiologie : maintien de l'intégrité vasculaire, - en pathologie : formation de thrombose, risque hémorragique. En physiologie, lors d'une brèche de l'endothélium, il y a mise à nu du sous-endothélium auquel les plaquettes se fixent, s'activant et changeant de forme. Elles s'étalent et libèrent de l'adp et du Tromboxane A2 ce qui permet de recruter de nouvelles plaquettes. C'est la formation du thrombus blanc. 1/8
I. L'aspirine (Per Os) Tissu Sanguin Pharmacologie des médicaments de l'hémostase L'aspirine est le médicament le plus consommé et le plus connu du monde. La molécule, l'acide acetylsalicylique est synthétisée en 1897, à partir de salicyline extraite d'une décoction d'écorces de saule. C'est un antalgique, antipyrétique et anti-inflammatoire. C'est aussi un antithrombotique par son action antiplaquettaire. L'action de l'aspirine est simple, il y a inhibition dans les plaquettes de la voie de l'acide arachidonique via l'inhibition de la Cyclo Oxygénase 1. Les plaquettes ne peuvent donc pas libérer de Thromboxane A2. L'aspirine agit très vite, elle est utilisée par exemple en cas de syndrome coronaire aigu. L'effet de l'aspirine débute dans les 10 minutes après sa prise, l'effet maximum est atteint à 25 minutes. Cet effet s'accompagne d'une diminution du thromboxane A2 dans le sérum. L'efficacité antiplaquettaire de l'aspirine se fait à des doses plus faibles que les doses utilisées pour l'analgésie (500 mg à 1g). Le Kardégic contient par exemple seulement 60 à 65 mg d'aspirine. L'aspirine a une durée de vie dans le plasma de l'ordre de 30 minutes, mais il inhibe de manière irréversible les plaquettes qui ont une durée de vie circulante de 10 jours. Il faut donc attendre environ 5 jours après une prise d'aspirine afin de retrouver une hémostase normale en cas de chirurgie prévue. On peut vérifier biologiquement la prise d'aspirine via : - une absence d'agrégation plaquettaire en présence d'acide arachidonique, - le dosage du métabolite inactif du thromboxane A2, le thromboxane B2, - le dosage des salicylates circulants, - l'allongement du temps de saignement. Les contre indications de l'aspirine sont : - les maladies hémorragiques, - l'ulcère gastroduodénale, - l'association aux autres anticoagulants, - l'insuffisance hépatique, - l'allergie à l'aspirine. La prise d'aspirine est déconseillée en cas d'allaitement. Les principales indications sont: - l'infarctus du myocarde à la phase aiguë, - la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde ou de l'avc lié a l'athérosclérose. Les posologies varient de 75 à 325 mg/j. 2/8
II. Les inhibiteurs des récepteurs à l'adp a) Les thyénopyridines (Per Os) Cette famille contient 3 molécules : le Ticlopidine, le Clopidogrel et le Prasugrel. Les thyénopyridines sont des produits administrés sous forme de prodrogue, ils agissent indirectement sur le récepteur à l'adp car ils vont subir une métabolisation hépatique pour avoir la formation de dérivés thiol lesquels bloquent le récepteur ADP à la surface plaquettaire. Le Ticlopidine est découverte en 1972, c'est le chef de file des Thyénopyridines. Il n'est aujourd'hui quasiment plus utilisé au profit du Clopidogrel, pour les raisons qui suivent : Ticlopidine: 500mg/j ; métabolites actifs en 2 jours ; neutropénie sévère dans 0,9% des cas. Clopidogrel : 75 mg/j ; métabolites actifs en 2 H ; neutropénie sévère dans 0,1% des cas. On peut vérifier biologiquement la prise de thyénopyridine via une absence d'agrégation plaquettaire en présence l'adp. Les contre indications sont les mêmes que pour l'aspirine. Les thyénopyridines sont en plus déconseillés pendant la grossesse. Les principales indications sont : - la prévention secondaire de l'avc lié a l'athérosclérose, - les artériopathies des membres inférieurs, - l'allergie ou l'intolérance à l'aspirine, - la récidive d'avc ou d'infarctus du myocarde sous aspirine, - la pose d'un stent endocoronaire. Le Prasugrel est un thiénopyridine de 3 ème génération. Il a la particularité d'avoir une étape de métabolisation hépatique en moins ce qui permet d'avoir plus de résidus thiol et donc de bloquer plus efficacement les récepteurs ADP à la surface plaquettaire. b) Le ticagrelor (Per Os) Ce n'est pas une prodrogue, le Ticagrelor va bloquer directement le récepteur à l'adp sans subir d'activation métabolique. C'est une inhibition rapide du récepteur P2Y. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire est plus forte qu'avec le Clopidogrel. La liaison au récepteur est réversible, Le degré d'inhibition reflète la concentration plasmatique de Ticagrelor. La récupération de la fonction plaquettaire est plus rapide qu'avec le Clopidogel. III. Les anti-gpiib/iiia (IV) La Glycoprotéine IIbIIIa est présente à la surface des plaquettes. Lorsque celles-ci s'activent, elles permettent l'agrégation des plaquettes entre elles grâce au fibrinogène. Les anti IIb/IIIa inhibent l'interaction entre le fibrinogène et la glycoprotéine IIbIIIa et s'opposent donc de façon très sélective à la voie commune finale de l'agrégation plaquettaire. On peut vérifier biologiquement la prise d'anti-gpiib/iiia via une agrégation plaquettaire de type Glanzman. Les contre indications sont les risques hémorragique. 3/8
Il faut évaluer le rapport bénéfice/risque au cas par cas. La principale indication est la prévention des complications thrombotiques chez les patients faisant l'objet d'une intervention coronaire percutanée. Les effets secondaires peuvent être saignements et thrombopénie. Une NFS 2 à 4h et 24h après le début du traitement est obligatoire. B. Les anticoagulants Ce sont les plus utilisés. Ils sont utilisés au long cours pour la fibrillation auriculaire chez le sujet âgé. La fibrillation auriculaire entraîne une stase sanguine, puis des caillots migrent dans le cerveau et sont responsables des AVC. Il faut bien connaître ces produits qui sont responsables de iatrogénie I. L'héparine (IV) 1916 : Découverte de l héparine (= héparine non fractionnée) 1938 : Première utilisation en pathologie 1968 : L Héparine agit via l Antithrombine 1980 : Fractionnement et début des HBPM = héparine à bas poids moléculaire 1981 : Le pentasaccharide est l unité active de l héparine C'est le plus ancien anticoagulant, il provient de matière animale dont des boyaux de porc, il agit de manière indirecte via la modification conformationnelle de l'antithrombine. L'antithrombine inhibe 2 facteurs clés de la coagulation : le facteur Xa et IIa (=thrombine). L'héparine est un traitement d'urgence lorsqu'un effet anticoagulant rapide est attendu : - traitement curatif en phase aiguë de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, - traitement préventif, - on privilégie les HBPM, - les héparines ne passent pas la barrière placentaire, l'utilisation est possible pendant la grossesse. a) L'héparine non fractionnée L'héparine non fractionnée augmente d'un facteur 1000 l'effet de l'antithrombine sur ces 2 facteurs. L'héparine non fractionnée est autant anti IIa qu'anti Xa. Il y a des limitations à l'héparine non fractionnée : - l'effet anticoagulant est dose-dépendant et non linéaire, - la demi-vie est variable et courte (90 ± 30 minutes), - l'élimination se fait par voie endothéliale rapide et saturable et par voie rénale plus lente et saturable, - la réponse inter-patient est très variable - il y a nécessité de suivre le traitement par tests biologique : TCA (Temps de céphaline activée) et héparinémie, - il y a un risque de thrombopénie immuno-allergique à l'héparine, qui est paradoxalement une thrombopénie associée à un risque thrombotique. 4/8
b) L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) = héparine fractionnée Les chaînes d'héparine sont plus petites et plus homogènes. Cette diminution de taille entraîne une différence pharmacologique très importante : les HBPM sont plutôt anti Xa qu'anti IIa. Cette HBPM a des avantages : - sa demi-vie est indépendante de la dose, - meilleur biodisponibilité que l'héparine non fractionnée donc injection moins fréquentes. Elle a aussi des inconvénients : - son origine animale, - son élimination est dépendante de la fonction rénale, - sa purification peut être imparfaite, - il y a une variabilité entre les diverses préparations, - le risque de thrombopénie induite à l'héparine persiste. Cependant l'hbpm ne nécessite pas de surveillance systématique de l'efficacité biologique. Cette surveillance sera utile (via héparinémie) en cas de poids extrême, d'insuffisance rénale ou de sujet âgé. c) Le pentasaccharide En 1981 on identifie la partie de la chaîne d'héparine responsable de l'effet anticoagulant. C'est un pentasaccharide qui permet la fixation a l'antithrombine. Ce pentasaccharide est un produit de synthèse encore plus petit que l'hbpm. Il a une activité anti Xa pur. II. Les antivitamines K ou AVK (Per Os) C'est un mécanisme anticoagulant indirect. On va bloquer la vitamine K, cofacteur de la vitamine K époxyde réductase qui a pour mission de permettre la maturation des facteurs de la coagulation vitamine K dépendant (II, VII, IX, X). Ces facteurs pour se fixer à la surface membranaire des plaquettes doivent avoir à leur surface des domaines GLA (gamma-carboxyglutamiques). Ces résidus GLA sont dépendants de la vitamine K. Les facteurs de coagulation vitamine K dépendant non gamma carboxylé sont appelés PIVKA, ils ne peuvent pas se fixer aux surfaces membranaires des plaquettes. 5/8
La demi-vie du facteur X étant de 40 h et celle du facteur II étant de 60 h, il faudra plusieurs jours pour avoir une anticoagulation totale. Les AVK ne sont pas des traitements de la phase aiguë. Les AVK agissent aussi sur 2 inhibiteurs de la coagulation que sont la protéine C et la protéine S. En cas de déficit congénital en protéine C, ou en cas de relais héparine-avk, des précautions s'imposent vis à vis du risque de nécrose cutanée. En France il y a 2 AVK utilisés : Previscan et Coumadine, ils ont une demi-vie assez longue attention en cas de chirurgie, attendre de retrouver une hémostase normale. Les AVK présentent certains avantages : - pas d'injection, une prise unique per os par jour est possible, - absence de risque de thrombopénie induite à l'héparine, - surveillance biologique standardisée via INR (test de coagulation) - peu onéreux, Ils présentent aussi des inconvénients : - demi-vie longue et donc faible maniabilité, - latence d'effet en prophylaxie et en curatif, - variation interindividuelle des posologies, - interaction médicamenteuses, - INR «yoyo» fréquent, En France chaque année des milliers de patients sont hospitalisés suite à des complications hémorragiques dues aux AVK. Susceptibilité individuelle aux AVK due : - aux apports alimentaire : légumes riches en Vitamines K : choux, brocolis, épinards, - aux interférences médicamenteuses (laxatifs et antibiotiques diminuent la synthèse ou résorption intestinale de la vitamine K, d'autres antibiotiques accélèrent ou ralentissent l'élimination hépatique de l'avk), - aux interférences métaboliques : fièvre, hypothyroïdie, insuffisance hépatique. Lors de la prescription il faudra s'assurer de la compliance du patient et l'informer sur le risque hémorragique et les interactions médicamenteuse ainsi que respecter les contre-indications. 6/8
La surveillance biologique des AVK se fait par INR lequel doit être compris entre 2 et 3. < 2 --> risque thrombotique > 3 --> risque hémorragique (sauf en cas de prothèse valvulaire mécanique ou d'embolies systémiques récidivantes auquel cas l'inr est compris entre 3 et 4,5). En cas de surdosage en AVK (INR > 5), l'on donne de la vitamine K ou du PPSB = concentré de facteurs vitamine K dépendants. III. Les nouveaux anticogulants oraux Ce sont des inhibiteurs directs de la coagulation - les anti thrombines directs inhibent le facteur IIa directement (Dabigatran etexilate), - Rivaroxaban, Apixaban et Edoxaban inhibent directement le facteur Xa. Ce sont des médicaments de la phase aiguë, la demi-vie est courte. 48H après la prise du médicament, il n'y a plus d'activité anticoagulante. Le dabigatran etexilate est une prodrogue, métabolisé par des estérases plasmatique en sa forme active, le dabigatran. Ils sont utilisés en : - prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie orthopédique, -prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant un ou plusieurs facteurs de risque - traitement de la maladie thromboembolique veineuse (Rivaroxaban uniquement) C. Les thrombolytiques (pas de questions mais à savoir quand même) Thrombolytique ou Fibrinolytique = lyse de la fibrine = activateurs du plasminogène. Ce sont des activateurs directs ou indirects du plasminogène en plasmine, véritable agent fibrinolytique. On compte parmi ces thrombolytiques : - Streptokinase : mécanisme d'action indirect et inconnu de transformation du plasminogène en plasmine. - Urokinase : isolé de l'urine humaine. - Altéplase : recombinant. La thrombolyse est indiquée en cas : - d' AVC, - d' infarctus du myocarde, - d'embolie pulmonaire grave, - de thrombose de prothèse valvulaire, - d'occlusion artérielle lors de traitement endovasculaire, - de thrombose des shunts artérioveineux. Elle est contre indiquée lorsque les agents thrombolytiques disponibles sont incapables de faire le tri entre caillot occlusif et hémostatique et dans toute situation potentiellement à risque hémorragique ou associée à une lésion vasculaire. 7/8
Les contre-indications absolues sont : - la dissection aortique, - la péricardite, - les saignements, - les pathologies cérébrales : hémorragies ou anomalies vasculaires, tumeurs. Les diapos sont sur l'ent. 8/8