Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie)

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) Les interactions médicamenteuses entre les antiépileptiques sont fréquentes. Ces interactions sont de deux types : pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Les interactions pharmacocinétiques sont les plus fréquentes, mais il n en demeure pas moins qu il est indispensable de connaître les interactions pharmacodynamiques. Les interactions pharmacocinétiques les plus importantes sont celles qui impliquent les isoenzymes du cytochrome P450. Parmi les antiépileptiques traditionnels, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone induisent le métabolisme de plusieurs antiépileptiques. À l inverse, les nouveaux agents antiépileptiques, tels que la gabapentine, la lamotrigine, le lévétiracetam, la prégabaline, la tiagabine, le topiramate, le vigabatrin et le zonisamide n ont pas d effet inducteur sur les autres antiépileptiques. Dans cette deuxième partie, nous discuterons brièvement des principes de base des interactions ainsi que de la pharmacocinétique des antiépileptiques. Nous mettrons également en lumière plusieurs interactions significatives entre les différents antiépileptiques. La compréhension des principes fondamentaux qui contribuent aux interactions médicamenteuses peut aider le clinicien à anticiper une réponse thérapeutique et aidera au mieux-être du patient épileptique. Texte rédigé par Josée Delisle, B. Pharm., M. Sc., Hôpital de l Enfant- Jésus. Texte original soumis le 15 novembre 2004. Texte final remis le 25 janvier 2005. Révision : Richard Desbiens, MD, FRCPC, professeur adjoint et directeur du programme de neurologie, Université Laval, membre du service de neurologie, CHAUQ; et Stéphanie Caron, B. Pharm. M. Sc. Introduction Le traitement à long terme avec des agents antiépileptiques est une réalité incontournable pour la majorité des patients atteints d épilepsie. Un seul antiépileptique suffit habituellement pour maîtriser efficacement les manifestations cliniques de l épilepsie. Malheureusement, une certaine proportion des patients aura besoin de recevoir un régime composé de multiples antiépileptiques. En plus, la polythérapie peut être nécessaire pour traiter une maladie concomitante 1. Les interactions pharmacocinétiques entre les antiépileptiques représentent un problème clinique. La plupart des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques impliquent la modification du métabolisme du médicament. La propension des antiépileptiques à causer des interactions dépend de leurs caractéristiques métaboliques et de leur action sur les systèmes enzymatiques 2. La variabilité de la maîtrise de l épilepsie a deux sources. D une part, des patients qui ont une épilepsie en apparence identique peuvent réagir différemment à une même concentration plasmatique. D autre part, les nombreuses différences inter et intra patients amènent une grande variabilité de la réponse aux antiépileptiques. Des facteurs tels que la génétique, l environnement, le régime alimentaire, l état de santé, la médication concomitante, le sexe et l âge exercent des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique 3. Les variabilités pharmacocinétiques rendent difficiles l obtention et le maintien des concentrations sériques cibles et elles peuvent affecter la maîtrise des convulsions ou exposer le patient à des effets indésirables 2,3. La mesure sélective des concentrations sériques des antiépileptiques, associée à une bonne connaissance de la pharmacocinétique et des interactions des antiépileptiques, permettent au clinicien de débuter et de maintenir plus efficacement le traitement 3. Cette revue portera sur les antiépileptiques de première génération (la phénytoïne, la carbamazépine, l éthosuximide, le phénobarbital, la primidone et l acide valproïque) ainsi que sur les nouveaux agents (la gabapentine, la lamotrigine, le topiramate, le vigabatrin, la tiagabine, la fosphénytoïne, l oxcarbazépine, le lévétiracetam, la prégabaline et le zonisamide). La plupart de ces médicaments sont accessibles ailleurs dans le monde. Le vigabatrin n est pas approuvé aux États-Unis. Le zonisamide est offert depuis 10 ans en Europe, au Japon ainsi qu aux États-Unis et l oxcarbazépine est offerte depuis plusieurs années en Europe et récemment au Canada 4. Principes des interactions médicamenteuses Dans plusieurs circonstances, les interactions médicamenteuses sont compliquées et problématiques. Par exemple, les interactions impliquant les métabolites actifs de deux molécules administrées en concomitance ne sont pas toujours évidentes si la concentration sérique des métabolites n est pas cliniquement mesurable. Il n est pas courant de surveiller les concentrations plasmatiques du métabolite. Aussi, l ignorance de l interaction ou l impossibilité d effectuer la surveillance de la concentration sanguine du métabolite peuvent conduire à des interventions inadéquates. On observe ce type d interaction problématique entre autres avec la carbamazépine-époxyde, le métabolite pharmacologiquement actif de la carbamazépine 1. On Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 241

Les interactions pharmacocinétiques les plus significatives médicalement sont les interactions métaboliques. peut diviser les interactions en deux groupes. Les interactions pharmacocinétiques sont associées à un changement de la concentration sanguine de chaque médicament ou de leur(s) métabolite(s) ou des deux 1,5,6. Les interactions pharmacodynamiques se produisent au niveau du site d action du médicament et font varier l efficacité ou la toxicité d autres médicaments sans affecter leur concentration plasmatique 1,3,6,7. Interactions pharmacocinétiques Les interactions pharmacocinétiques peuvent survenir à n importe quelle étape de la disposition du médicament, c est-à-dire durant l absorption, la distribution, le métabolisme ou l excrétion. Elles sont associées à des changements de la concentration sanguine du médicament dans le compartiment périphérique et central 1,3,8,9. Les interactions pharmacocinétiques les plus significatives médicalement sont les interactions métaboliques. Les meilleurs exemples en sont l inhibition et l induction du système hépatique d enzymes du cytochrome P450. L induction implique la synthèse de nouvelles enzymes et exige la synthèse de protéines. Avec ce type d interaction, plusieurs jours peuvent s écouler avant que l induction soit complète et que l on observe un métabolisme accru du médicament, des concentrations plasmatiques réduites et un effet pharmacologique atténué (si aucun métabolite actif n est présent). Le processus s inverse au moment où l inducteur est retiré avec une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament et, par conséquent, un potentiel accru d effets indésirables et même toxiques. L inhibition, elle, résulte d une compétition des antiépileptiques pour les mêmes enzymes métaboliques au niveau du foie. La concentration plasmatique de l antiépileptique affecté est augmentée et une réduction de la dose peut être nécessaire afin d éviter des effets toxiques. Un nouvel état d équilibre est atteint entre quatre à six demi-vies après l introduction de l inhibiteur. La potentialisation pharmacologique apparaît rapidement si l antiépileptique a une demi-vie courte et lentement s il a une demi-vie longue. On observera une potentialisation minimale après 4 jours pour la carbamazépine, 12 jours pour l éthosuximide, 14 jours pour la phénytoïne, 20 jours pour le phénobarbital, 5 jours pour la lamotrigine et 3 jours pour l acide valproïque 10. Lorsque l inhibiteur est retiré, la concentration plasmatique de l antiépileptique affecté diminue et on peut augmenter la dose. La comparaison des nouveaux antiépileptiques avec les agents traditionnels montre un contraste évident : les interactions pharmacocinétiques basées sur l induction de la biotransformation hépatique sont communes avec les anciens antiépileptiques (la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne), mais elles ont été largement évitées par la mise au point des nouveaux antiépileptiques 9. Il est important de comprendre ces processus afin d utiliser les antiépileptiques de manière optimale et d évaluer les facteurs qui influencent leurs concentrations plasmatiques 11. Absorption et disponibilité Les interactions médicamenteuses avec les antiépileptiques se produisent rarement pendant l absorption, toutefois on sait que les antiacides non systémiques réduisent l absorption de plusieurs d entre eux (p. ex. : la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et la gabapentine) en diminuant l acidité de l estomac et aussi par la formation de complexes insolubles 1,9. Le sucralfate et les gavages administrés via le tube nasogastrique peuvent affecter l absorption de la phénytoïne, entraînant une diminution des concentrations sériques. On propose aussi l hypothèse de la liaison aux parois du tube de gavage 8,11,12. La dissolution et l absorption sont influencées par la formule médicamenteuse utilisée, la grosseur du grain, la sorte d excipient, la voie d administration, la nourriture, la relation temporelle entre les repas et la prise de l antiépileptique ainsi que les troubles du tractus digestif 5. Il est préférable de surveiller les niveaux sériques avant et après chaque changement de formule 5,13. La biodisponibilité biologique de la plupart des antiépileptiques est linéaire. L exception est la gabapentine, pour laquelle l absorption, chez beaucoup de patients, diminue progressivement avec des doses dépassant 600 mg trois fois par jour. C est probablement en raison d une capacité saturable de l intestin (système de transport d acides aminés) 14. Distribution Ce que l on doit considérer principalement dans la distribution d un médicament est le degré de liaison aux protéines, qui affecte la pénétration au cerveau aussi bien que les interactions avec d autres médicaments 8,14. En termes quantitatifs, ces interactions sont peu significatives pour les médicaments liés à 70 % ou moins aux protéines plasmatiques, mais elles peuvent être importantes pour ceux qui sont liés à 90 % ou plus. La phénytoïne, l acide valproïque et la tiagabine font partie de cette catégorie 1,8,14. Une petite réduction de la proportion liée produit une grande augmentation transitoire de la concentration libre 9. Comme la fraction libre du médicament augmente, la clairance systémique totale augmente et il se produit une diminution de la concentration totale du médicament 1. Les implications du déplacement au niveau des protéines sont souvent mal comprises. En effet, c est uniquement la fraction libre du médicament qui est en équilibre avec les sites du récepteur et qui croise la barrière hématoméningée pour exercer l action pharmacologique désirée 8,14. En présence d interactions reliées aux liaisons protéiques, les effets thérapeutiques et toxiques peuvent apparaître avec des concentrations plasmatiques faibles du médicament. Il devient alors 242 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) intéressant de surveiller la concentration sérique du médicament libre 8. Le plus souvent, les concentrations sériques mesurées correspondent à celles du médicament total. Cette mesure fournit des informations fallacieuses sur l activité biologique du médicament pour lequel le rapport entre la fraction libre et la fraction liée a été changé 14. Élimination Les médicaments qui sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée sont plus susceptibles d être affectés lors du processus d excrétion, particulièrement lorsque l élimination implique des mécanismes de transport actif ou lorsque l état ionisé de la médication est hautement sensible au changement de ph. Les agents qui causent une alcalinisation de l urine augmentent l élimination du phénobarbital en réduisant la réabsorption de l acide au niveau tubulaire rénal. Cela peut expliquer la gravité de certains cas d intoxication aux barbituriques. Il n y a pas d autre exemple d interactions majeures dues à des changements au niveau de l excrétion rénale des antiépileptiques 1,8. Métabolisme La voie d élimination d un agent antiépileptique influence les interactions que ce dernier engendrera avec d autres médicaments et des modifications posologiques pourront s avérer nécessaires en présence de dysfonction d organe. En général, l excrétion rénale sans métabolisme hépatique est le mode d élimination le plus souhaitable. Lorsque c est le cas, les interactions médicamenteuses sont minimisées et l effet des ajustements de dose sont plus prévisibles parce qu ils sont basés sur le taux de clairance rénale plutôt que sur les propriétés hépatiques, qui sont difficilement quantifiables. La plupart des antiépileptiques sont métabolisés par le foie 4. Le lévétiracetam, la gabapentine et le vigabatrin constituent des exceptions, car ils sont excrétés presque exclusivement par les reins 14. Le topiramate et le zonisamide, quant à eux, sont éliminés par les voies rénale et hépatique. Dans certains cas, les métabolites peuvent avoir des propriétés antiépileptiques ou même représenter le composé antiépileptique primaire (p. ex., l oxcarbazépine), compliquant ainsi l interprétation de la pharmacocinétique. Il y a également la possibilité qu un métabolite provoque une toxicité, laquelle sera non attribuable au composé primaire. En outre, les voies métaboliques hépatiques sont influencées quantitativement entre individus en raison de facteurs génétiques, ce qui peut faire varier le seuil de toxicité d un médicament d une personne à l autre. Les variations de la liaison aux protéines ainsi que l administration concomitante d inducteurs ou d inhibiteurs des enzymes hépatiques influent également sur le métabolisme du médicament et sa concentration plasmatique 11. Interactions pharmacodynamiques Les interactions pharmacodynamiques peuvent prendre place directement au site d action du médicament (effet synergique ou antagoniste au récepteur cible) ou elles peuvent être indirectes en interférant avec d autres mécanismes physiologiques, ce qui crée une modification de l effet pharmacologique sans toutefois changer les concentrations du médicament dans le plasma ou dans le système nerveux central 1,8. Une interaction pharmacodynamique peut être utile lorsque l efficacité est additive et en l absence de toxicité 1. Par exemple, chez plusieurs personnes, l association de lamotrigine et d acide valproïque semble avoir une plus grande efficacité thérapeutique que l acide valproïque seul 9. On a rapporté une augmentation de l efficacité clinique lors de la coadministration de certaines associations d antiépileptiques (tiagabine et vigabatrin, vigabatrin et lamotrigine, lamotrigine et topiramate, acide valproïque et lamotrigine, carbamazépine et acide valproïque, carbamazépine et vigabatrin, lamotrigine et vigabatrin, lamotrigine et topiramate ainsi que lamotrigine et gabapentine) 1,8. L association d antiépileptiques possédant des mécanismes d action différents semble être pharmacodynamiquement plus avantageuse que l association d agents ayant les mêmes mécanismes. Malheureusement, notre compréhension des modes d action individuels des médicaments est insuffisante pour permettre une telle approche dans le traitement de l épilepsie. Les interactions pharmacodynamiques indésirables des antiépileptiques sont également possibles. Lorsqu une polythérapie est utilisée, les effets neurotoxiques peuvent être additifs sans l obtention d un gain appréciable au niveau de la maîtrise de l épilepsie (la carbamazépine avec l oxcarbazépine ou avec la lamotrigine). Dans cette situation, l avantage de réduire la dose est clairement documenté 8. Les interactions pharmacodynamiques sont plus difficiles à identifier et à quantifier que les interactions pharmacocinétiques 1,11. On les découvre souvent par défaut lorsque la possibilité d une interaction pharmacocinétique a été écartée 1. Relation entre les niveaux sanguins On doit effectuer un dosage chaque fois qu il y a modification de la posologie, présence de crises non maîtrisées, de crises récurrentes, de signes cliniques d intoxication, d un problème d adhérence au traitement, d un changement de dose ou de médicaments 11,15,16. L intérêt de cette surveillance est quadruple : ajustement posologique, compréhension des interactions, limitation des effets indésirables et vérification de l adhérence au traitement 15,17. Il existe par contre des limites à ce dosage. En effet, les paramètres pharmacocinétiques qui sont déterminés au niveau du sang ne reflètent pas la réalité de ce qui se passe dans le compartiment central (système nerveux central). De plus, seule la molécule mère est dosée, alors que les métabolites peuvent être actifs ou toxiques. La relation entre la con- De tous les antiépileptiques, la phénytoïne est l agent qui entraîne le plus d interactions médicamenteuses. Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 243

Cas no.1 A. D. est une femme âgée de 35 ans. Elle souffre d épilepsie depuis peu. Elle reçoit depuis six semaines de la carbamazépine CR à raison de 400 mg deux fois par jour. Une semaine après l initiation de cette dose, la concentration sérique de la carbamazépine juste avant la première dose de la journée était de 30 mcmol/l (17-34 mcmol/l). Aucune crise n a eu lieu pendant les quatre premières semaines de traitement et la patiente tolérait bien sa médication. Cependant, depuis quelque temps, elle a recommencé à faire des crises, et ce, à raison de une fois par semaine. Elle se présente à votre pharmacie. Elle est très inquiète et ne comprend pas pourquoi elle fait des crises. Elle vous demande votre avis. D après son dossier, elle est fidèle au traitement, il n y a pas d interaction médicamenteuse et elle ne consomme pas de médicaments en vente libre, sauf de l acétaminophène à l occasion. Que lui conseillez-vous? Concentration sérique centration plasmatique et l activité biologique est souvent complexe. Le dosage de la forme libre du médicament est a priori plus explicite 15. La surveillance des concentrations plasmatiques est un outil établi dans l optimisation de la dose des antiépileptiques traditionnels, particulièrement la phénytoïne. En ce qui concerne les nouveaux antiépileptiques, la relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n est pas aussi bien établie et il n y a pas d indication claire à effectuer le suivi des niveaux plasmatiques 17. Chez les patients épileptiques, la réponse au traitement et l absence d effets indésirables significatifs sont des paramètres plus importants que la concentration plasmatique pour déterminer la dose optimale du médicament. En effet, la marge thérapeutique peut Figure 1 : Pharmacocinétique des antiépileptiques 3,6,18,19 A : Pharmacocinétique non linéaire (type Michaelis Menten) : PHT, ZNS : Clairance diminue lorsque la dose augmente B : Pharmacocinétique linéaire : PB, VPA libre, ETS, LEV, OXC, PGB, PRM, VGB, TGB, TPM et ZNS : Clairance demeure constante lorsque la dose augmente C : Pharmacocinétique non linéaire : CBZ, LTG, VPA total : Clairance augmente lorsque la dose augmente GBP : Absorption diminue avec l augmentation de la dose Légende : PB : phénobarbital, PHT : phénytoïne, PRM : primidone, ETS : éthosuximide, CBZ : carbamazépine, VPA : acide valproïque, OXC : oxcarbazépine, LTG : lamotrigine, GBP : gabapentine, TPM : topiramate, TGB : tiagabine, LEV : lévétiracetam, ZNS : zonisamide, VGB : vigabatrin et PGB : prégabaline. A Dose journalière B C varier grandement d une personne à l autre. Les concentrations thérapeutiques des antiépileptiques seront davantage déterminées selon l expérience clinique plutôt que sur la base des données théoriques 11. Pharmacocinétique des antiépileptiques La carbamazépine, l acide valproïque et la phénytoïne ont une pharmacocinétique non linéaire 1. À l inverse, la plupart des nouveaux antiépileptiques tels que la lamotrigine, le lévétiracetam, l oxcarbazépine, la tiagabine et le topiramate ont des propriétés pharmacocinétiques linéaires, à l exception du zonisamide qui s associe à une saturation cinétique, à tout le moins chez quelques patients (voir figure 1) 1,3,6,17-19. De tous les nouveaux antiépileptiques, seule la gabapentine montre une pharmacocinétique non linéaire, en rapport avec une absorption intestinale dépendante d un système de transport actif, ce qui résulte en une absorption saturable et en une biodisponibilité orale réduite, à mesure que la dose augmente 17. Plusieurs agents de deuxième génération (p. ex., le vigabatrin, le lévétiracetam et la gabapentine) ne sont pas métabolisés et/ou sont éliminés par voie rénale, résultant en des propriétés pharmacocinétiques moins variables et en un potentiel moindre d interactions médicamenteuses. De plus, plusieurs agents de la seconde génération (p. ex., la lamotrigine, le lévétiracetam, la gabapentine et le vigabatrin) n induisent ou n inhibent pas les enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme médicamenteux 1. Le tableau I présente un sommaire des principales caractéristiques pharmacocinétiques des antiépileptiques 1,3,7,11,12,14-17,19-21. Antiépileptiques traditionnels Acide valproïque (Depakene MD ) / Divalproex de sodium (Epival MD ) L acide valproïque est métabolisé par le foie. On a identifié au moins une dizaine de ses métabolites. Plusieurs d entre eux ont une faible activité anticonvulsivante et certains peuvent être responsables des effets indésirables, particulièrement le 4-ene-acide valproïque au niveau du foie (hépatotoxicité). La formation de ce métabolite est augmentée lorsque l acide valproïque est administré avec un inducteur enzymatique 22. La cinétique de l acide valproïque est non linéaire puisque les sites de liaison sont saturables : une augmentation de la dose entraîne une augmentation de la fraction libre ainsi que de la concentration plasmatique totale 1,3,6,11,22. La surveillance des concentrations plasmatiques libres est préférable en présence de concentration élevée puisque sa clairance augmente lors de cette situation. Les antiépileptiques qui sont fortement liés aux protéines peuvent déplacer l acide valproïque de ses sites de liaison. L acide valproïque inhibe fortement le métabolisme de la lamotrigine et il inhibe légèrement celui de la tiagabine et du zonisamide 14. 244 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) Carbamazépine (Tegretol MD ) Elle est métabolisée primairement par le cytochrome P450 3A4 14,22,23. La voie métabolique majeure est l époxydation en carbamazépine 10, 11-époxyde et l hydrolyse en carbamazépine 10, 11-trans-dihydrodiol 3,11,14. L époxyde pourrait être responsable d une partie de son efficacité et de sa toxicité 11,12. La carbamazépine et son métabolite actif expliquent un certain nombre d interactions significatives en clinique, car plusieurs antiépileptiques inhibent ou induisent le cytochrome P450 3A4 et l hydrolase époxyde 3. La concentration plasmatique de l époxyde peut changer sans faire varier la concentration plasmatique totale 22. La carbamazépine induit son propre métabolisme. On observe donc une augmentation de sa clairance et une diminution des niveaux sériques, la demi-vie sérique diminuant de 50 % durant les premières semaines de traitement 14,24. Les phénomènes d auto-induction débutent trois à cinq jours après le début du traitement et ils se stabilisent après 21 à 28 jours 6,12,21. À ce stade, il peut être nécessaire d augmenter la dose afin de maintenir une maîtrise adéquate des crises convulsives 11. Puisque l efficacité et les effets indésirables sont dépendants de la concentration, les interactions médicamenteuses avec la carbamazépine sont souvent significatives 22. Les concentrations plasmatiques de la carbamazépine peuvent diminuer lors de l administration concomitante de celle-ci avec d autres antiépileptiques inducteurs. L effet de la carbamazépine sur la clairance des autres antiépileptiques est variable 11. À titre d exemple, la clairance de l éthosuximide augmente significativement après 10 jours de traitement par la carbamazépine et sa demi-vie s en trouve diminuée 22,24. Éthosuximide (Zarontin MD ) Cette molécule est intensivement métabolisée, mais ses métabolites sont inactifs 22. Elle a peu d interactions avec les autres antiépileptiques et celles-ci sont généralement mineures puisque la liaison aux protéines est négligeable 11,18,25. Il y a augmentation de sa clairance lors de l administration concomitante avec un antiépileptique inducteur 11. Phénobarbital et primidone (Mysoline MD ) Le phénobarbital est métabolisé par le foie et son métabolite est inactif 3. La primidone est convertie rapidement en phényléthylmalonamide (PEMA) et plus lentement en phénobarbital 6,24. L action principale provient du dérivé phénobarbital. L effet clinique de la primidone ou PEMA est inconnu et controversé. Le phénobarbital est un inducteur puissant des enzymes hépatiques. Il est affecté par les inducteurs enzymatiques et peut, comme la carbamazépine, induire son propre métabolisme. Le phénobarbital peut également augmenter l élimination des antiépileptiques métabolisés par le cytochrome P450 et l uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 6. Son interaction avec la phénytoïne produit des résultats variables, alors que son élimination est réduite par l acide valproïque 6,11,22. Les interactions de la primidone sont similaires à celles décrites avec le phénobarbital 22. Les niveaux plasmatiques de la primidone sont utiles pour surveiller son efficacité 6. Toutefois, plusieurs cliniciens préfèrent mesurer la concentration plasmatique du phénobarbital durant le traitement par la primidone 6,24. Phénytoïne (Dilantin MD ) De tous les antiépileptiques, la phénytoïne est l agent qui entraîne le plus d interactions médicamenteuses. Elle est un puissant inducteur du cytochrome P450 et elle est fortement liée aux protéines plasmatiques, mais facile à déplacer. Son élimination est de type Michaelis-Menten (le métabolisme change de l ordre premier à l ordre zéro) en raison du système enzymatique saturable 6. Lorsque le système enzymatique est saturé, n importe quel changement de la dose produit un changement disproportionné des concentrations sériques 6,11. La phénytoïne altère les niveaux plasmatiques de plusieurs antiépileptiques. Elle diminue entre autres les concentrations plasmatiques de la carbamazépine, de l éthosuximide, de la primidone, de la tiagabine et du phénobarbital. Les niveaux sanguins de Tableau I : Principales caractéristiques pharmacocinétiques des antiépileptiques 1,3,7,11,12,14-17,19-21 Médicaments Acide valproïque Liaison aux protéines (%) Élimination T 1/2 (heures) Métabolite actif 60-95 100 % hépatique 6-18 Oui (plusieurs) Carbamazépine 70-90 100 % hépatique 5-27 10,11-époxyde Éthosuximide 0 80 % hépatique 20 % rénale 20-60 Non Gabapentine 0 100 % rénale 5-9 Non Lamotrigine 55 100 % rénale 15-60 Non Lévétiracetam < 10 66 % rénale (forme inchangée) Oxcarbazépine MHD 67 35-40 Hépatique 70 % hépatique 4-8 Non 5-15 MHD Phénobarbital 45-60 75 % hépatique 40-144 Non Phénytoïne > 90 100 % hépatique 9-60 Non Prégabaline 0 Rénale 6,3 Non Primidone < 25 Hépatique et rénale 4-18 Phénobarbital PEMA Tiagabine 96 100 % hépatique 4-13 Non Topiramate 15-30 30-70 % rénale 13-20 Non Vigabatrine 0 85 % rénale 4-8 Non Zonisamide 40-60 50-70 % hépatique 50-80 Non Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 245

plusieurs médicaments sont réduits par la phénytoïne avec, comme conséquence, la nécessité d une surveillance particulière et d un ajustement de la dose. La carbamazépine et le phénobarbital ont des effets variables et imprévisibles (augmentation ou diminution) sur les niveaux plasmatiques de la phénytoïne puisque les deux sont des inducteurs enzymatiques et compétitionnent pour les enzymes hépatiques 6. La surveillance des niveaux plasmatiques est extrêmement importante lorsqu on utilise ces associations d agents antiépileptiques 25. Afin d éviter que les concentrations plasmatiques de la phénytoïne ne s accroissent exagérément, on augmentera les doses par paliers de 25 à 50 mg, plutôt que d un seul coup 11,21. On pourra effectuer un dosage sérique après quatre à six demi-vies. Nouveaux antiépileptiques Fosphénytoïne (Cerebyx MD ) Elle est une prodrogue de la phénytoïne, c est-à-dire qu elle est complètement convertie en cette dernière suivant l administration parentérale 23,26. La conversion de la fosphénytoïne en phénytoïne prend environ 8 à 15 minutes. Elle est métabolisée par le foie et sa demi-vie est de 26 heures. Après l administration de fosphénytoïne, on ne recommande pas la surveillance des concentrations de phénytoïne avant que la conversion en phénytoïne soit essentiellement complète (délai de deux heures après la perfusion intraveineuse et de quatre heures après l injection intramusculaire) 26. Gabapentine (Neurontin MD ) Son absorption n est pas linéaire, car elle s effectue selon un processus actif et saturable au niveau du tube digestif 1. La biodisponibilité suit la cinétique saturable et elle est dépendante de la dose : 60 % d absorption avec la dose de 300 mg par jour, 35 % avec la dose de 4800 mg par jour (1600 mg trois fois par jour) 11,21. La biodisponibilité est augmentée lorsque la fréquence d administration est plus élevée 11. Elle n est pas liée aux protéines ni métabolisée et n a pas d interaction pharmacocinétique 6,23. Lamotrigine (Lamictal MD ) La lamotrigine est extensivement métabolisée au niveau du foie par l UGT. Son métabolite est pharmacologiquement inactif. La lamotrigine n inhibe ni n induit les enzymes hépatiques. La propension de cet agent à causer des interactions pharmacocinétiques est faible puisque cette molécule n interfère pas avec le métabolisme des autres antiépileptiques. Sa demi-vie peut être réduite jusqu à 50 % en présence d antiépileptiques inducteurs 22. En effet, elle est d environ 24 heures si la lamotrigine est utilisée en monothérapie, mais elle varie de 14 à 16 heures en présence d inducteurs et peut augmenter jusqu à 60 heures en présence d un inhibiteur comme l acide valproïque 6,18,27,28. Conséquemment, des doses supérieures de lamotrigine sont nécessaires lorsqu elle est donnée avec un inducteur enzymatique (p. ex., l oxcarbazépine), alors que de plus petites doses sont requises si elle est administrée avec l acide valproïque 26. De plus, la lamotrigine peut augmenter les taux de carbamazépineépoxyde de façon significative dans certains cas; une réduction de la dose de la carbamazépine peut donc s avérer nécessaire 18. La lamotrigine peut aussi potentialiser la toxicité de l oxcarbazépine et de la carbamazépine par une interaction pharmacodynamique 20. Lévétiracétam (Keppra MD ) Le lévétiracétam est éliminé majoritairement par voie rénale 1,3,22. Il n est pas un inducteur ou un inhibiteur du cytochrome P450, de l UGT ou du système enzymatique époxyde hydrolase 22. Il n est pas lié aux protéines plasmatiques 6. On a rapporté des interactions pharmacodynamiques nuisibles avec la carbamazépine et le topiramate 29. On n a identifié aucune autre interaction pharmacocinétique significative 6,14,29. Oxcarbazépine (Trileptal MD ) L oxcarbazépine est métabolisée rapidement en son métabolite actif, le 10-monohydroxy (MHD) 6,12,21. Ce métabolite est responsable des effets pharmacologiques 6,17. La transformation s effectue au foie et aucun époxyde n est formé, ce qui diminue nettement le potentiel d interactions médicamenteuses 6,30. L oxcarbazépine peut toutefois diminuer les concentrations sériques de la lamotrigine, suggérant l induction des isoenzymes UGT. Les inducteurs augmentent la clairance du MHD et diminuent sa concentration sérique 22. L oxcarbazépine n altère pas le métabolisme de l acide valproïque. L acide valproïque n affecte pas le métabolisme de l oxcarbazépine ou du MHD 31. Topiramate (Topamax MD ) Les métabolites du topiramate n ont pas d action antiépileptique 6. Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations sériques du topiramate approximativement de 40 % à 50 % en accélérant son élimination 6,18,22,23. De plus, le topiramate peut modestement augmenter la clairance de l acide valproïque, bien que la signification de cette observation soit incertaine 22,28. Généralement, en polythérapie, le topiramate n affecte pas les concentrations à l équilibre des autres médicaments. Toutefois, les niveaux plasmatiques de la phénytoïne peuvent augmenter occasionnellement, ce qui peut justifier un ajustement à la baisse de ses doses 6. En outre, un ajustement de la dose de topiramate est parfois nécessaire lorsqu on ajoute ou retire un inducteur comme la phénytoïne ou la carbamazépine 26. Globalement, il y a peu d interactions significatives avec le topiramate 28. Vigabatrin (Sabril MD ) Sa cinétique est linéaire aux doses thérapeutiques. Il n y a ni métabolisme, ni liaison aux protéines, ni induction enzymatique 18,31. Les interactions avec les 246 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) autres antiépileptiques ne sont pas significatives sur le plan clinique sauf avec la phénytoïne dont les niveaux sériques peuvent s abaisser de 20 % à 30 % après approximativement un mois de traitement 6,14,18,28. Antiépileptiques non commercialisés La prégabaline Elle n est pas liée aux protéines plasmatiques et elle est excrétée par la voie rénale. Il n y a pas de métabolisme hépatique et pas d induction ou d inhibition des enzymes hépatiques telles que celles du cytochrome P450 19. La tiagabine La tiagabine est extensivement métabolisée par le cytochrome P450 et aucun des métabolites n a d effet antiépileptique 6. Les antiépileptiques inducteurs augmentent la clairance de la tiagabine de deux tiers et réduisent sa demi-vie 6,18,21,22,30. L acide valproïque déplace la tiagabine des sites protéiques plasmatiques. Elle n entraîne pas d induction ou d inhibition de la fonction enzymatique hépatique et ses interactions avec les autres antiépileptiques ne sont pas significatives sur le plan clinique 3,20. Le zonisamide (Excegran MD ) Le zonisamide est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 32. Les métabolites de ce médicament ne sont pas biologiquement actifs 6. Il peut être nécessaire d ajuster Cas no.2 G. R. est un homme de 24 ans qui souffre d épilepsie. Lors de sa visite à la clinique d épilepsie, il prend 400 mg par jour de phénytoïne. Le dosage sanguin est de 80 mcmol/l (40 à 80 mcmol/l). Il présente des convulsions malgré la phénytoïne. Le médecin décide d introduire progressivement, sur une période de trois semaines, de l acide valproïque jusqu à 1000 mg deux fois par jour pour ensuite sevrer la phénytoïne. Lors de son suivi à la clinique d épilepsie, deux semaines après l atteinte de 2000 mg par jour d acide valproïque, le médecin note la présence d un nystagmus et le patient se plaint d étourdissements. la dose du zonisamide pour maintenir des niveaux thérapeutiques lorsqu il est administré avec certains antiépileptiques 32. Les inducteurs enzymatiques augmentent sa clairance et réduisent sa demi-vie entre 27 et 38 heures 6,21. La demi-vie du zonisamide en présence de l acide valproïque est de 46 heures 18. Le zonisamide n affecte pas les niveaux plasmatiques des autres antiépileptiques 6,21,32. Les interactions entre antiépileptiques Les antiépileptiques interagissent par des mécanismes complexes. On doit accorder une attention particulière lorsqu un antiépileptique est ajouté ou retiré d un régime médicamenteux. Plusieurs interactions sont peu significatives cliniquement, alors que d autres nécessitent un suivi étroit ou requièrent un ajustement de dose 22. Le tableau II montre les effets attendus selon les particularités pharmacocinétiques des antiépileptiques 12,18,22. Le tableau III montre les changements à prévoir au Tableau II : Effets attendus selon les particularités pharmacocinétiques des antiépileptiques 12,18,22 Médicament Effet sur les autres médicaments Effet des autres médicaments Acide valproïque Inhibiteur du 2C9, 3A4, UGT Peut déplacer des liaisons protéiniques Peut être inhibé/induit, peut être déplacé des sites protéiniques Carbamazépine Inducteur 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 et UGT Peut être inhibé/induit, métabolite actif Éthosuximide Aucun Peut être inhibé/induit Gabapentine Aucun Aucun Lamotrigine Aucun, inducteur faible UGT Peut être inhibé/induit Lévétiracetam Aucun Aucun Oxcarbazépine /MHD Inducteur faible du 3A4, inhibiteur faible du 2C19 et UGT Prodrogue, peut être induit Phénobarbital/primidone Inducteur 2B, 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4 et UGT Peut être inhibé/induit Phénytoïne Inducteur 1A2, 2B, 2C9, 2C19, 3A4 et UGT Peut être inhibé/induit, peut être déplacé des sites de liaison protéinique, l absorption peut être altérée Tiagabine Fortement liée aux protéines Peut être induit/inhibé et déplacé des sites de liaison protéinique Topiramate Inhibiteur faible 2C19, inducteur faible 3A4 Peut être induit Vigabatrine Aucun Aucun Zonisamide Aucun Peut être inhibé/induit UGT : uridine diphosphate glucuronosyltransférase, MHD : dérivé monohydrate Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 247

Cas no.2 (suite) On réduit la dose de phénytoïne à 330 mg par jour, les concentrations plasmatiques diminuent à 60 mcmol/l et le nystagmus disparaît. Toutefois, le patient se plaint encore d étourdissements. Les niveaux sanguins de phénytoïne et de l acide valproïque sont dans la zone thérapeutique et l albumine sérique est normale. Le médecin vous appelle afin d éclaircir le problème. S agit-il d une interaction entre l acide valproïque et la phénytoïne? Si tel est le cas, comment devrait-on gérer cette interaction? niveau des concentrations plasmatiques lorsqu un antiépileptique est nouvellement introduit 8,10-12. Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives La section qui suit portera sur les interactions les plus significatives parmi celles qui existent entre les différents agents antiépileptiques, c est-à-dire celles qui sont susceptibles d affecter le suivi clinique des patients (voir tableau IV) 1,8,10-12,24. Notez que cette liste n est pas exhaustive. L acide valproïque et les antiépileptiques inducteurs Le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine, lorsque administrés avec l acide valproïque, la lamotrigine, le topiramate, la tiagabine ou l oxcarbazépine, induisent le métabolisme de ces derniers et, par conséquent, diminuent leur demi-vie 1,20. Par exemple, la concentration plasmatique de l acide valproïque est réduite à 76 % de sa concentration originale lorsqu il est administré avec le phénobarbital, à 49 % si associé avec la phénytoïne et à 66 % lorsqu utilisé en association avec la carbamazépine 1. Il peut alors être nécessaire d augmenter la dose de l anti-épileptique affecté afin de Tableau III : Changements attendus des concentrations plasmatiques lorsqu un antiépileptique est ajouté à un régime préexistant 8,10-12 AE préexistant AE ajouté PB PHT PRM ETS CBZ VPA OXC LTG GBP TPM TGB LEV ZNS VGB PB PHT NA ETS CBZ VPA MHD LTG TPM TGB ZNS PHT PB PRM PB ETS CBZ VPA MHD LTG TPM TGB ZNS PHT PRM NA PHT ETS CBZ VPA? LTG TPM TGB ZNS ETS NE VPA NE NE NE NE NE NE CBZ PHT PRM PB VPA PB PHT* PB PRM ETS VPA MHD LTG TPM TGB ZNS NE ETS CBZ LTG TPM NE OXC PB PHT?? CBZ LTG??? NE LTG NE NE NE NE NE NE GBP NE NE NE NE NE NE NE NE TPM PHT NE VPA???? NE TGB NE NE NE NE NE NE LEV NE NE NE NE NE NE ZNS NE NE CBZ? NE NE NE VGB PB PHT PRM NE PB CBZ NE NE NE NE NE * : Concentration plasmatique totale de la phénytoïne AE : antiépileptique, PB : phénobarbital, PHT : phénytoïne, PRM : primidone, ETS : éthosuximide, CBZ : carbamazépine, VPA : acide valproïque, OXC : oxcarbazépine, MHD : 10-monohydroxy, LTG : lamotrigine, GBP : gabapentine, TPM : topiramate, TGB : tiagabine, LEV : lévétiracetam, ZNS : zonisamide et VGB : vigabatrine. NE : Non étudié, NA : non applicable : aucun changement : diminue : diminution marquée : augmente : augmentation marquée : peut augmenter ou diminuer 248 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) maintenir l efficacité clinique 1,20. À l inverse, si l antiépileptique inducteur est cessé, on doit réduire la dose de l agent utilisé en association afin d éviter la toxicité 1. La lamotrigine avec l acide valproïque Comme l acide valproïque est un inhibiteur enzymatique, lorsqu il est administré avec la lamotrigine, il y a une inhibition du métabolisme de cette dernière, avec, comme conséquence, une augmentation de sa demi-vie (de 30 à 59 heures) et de sa concentration plasmatique. On doit réduire la dose de lamotrigine afin d éviter la survenue d effets toxiques, en particulier le rash cutané 1. En pratique, on doit introduire avec précaution la lamotrigine chez un patient prenant déjà de l acide valproïque, en effectuant un titrage plus lent de la lamotrigine et en visant une dose cible réduite. Il peut également s avérer nécessaire de réduire la dose des deux agents afin de diminuer le risque de toxicité, qui peut se manifester par des tremblements des membres par exemple 1,8,24. Il n y a pas de risque de rash si l acide valproïque est introduit chez un patient déjà stabilisé par la lamotrigine 1. À noter que ces agents travaillent en synergie via une interaction pharmacodynamique 20. L acide valproïque avec le phénobarbital Lorsque l acide valproïque est coadministré avec le phénobarbital, le métabolisme de ce dernier est réduit par l inhibition du CYP2C9 et on observe une réduction de 30 % à 50 % de la clairance du phénobarbital 1,22. Cette interaction pharmacocinétique est importante puisqu elle apparaît chez plusieurs patients et peut occasionner de la sédation et de la somnolence 1. Conséquemment, il peut être nécessaire de réduire la dose de phénobarbital afin d abaisser le risque de toxicité 1,25. La surveillance de la concentration plasmatique du phénobarbital est nécessaire lorsqu on débute ou arrête l acide valproïque 1. Il est à noter que cette interaction peut avoir un résultat très variable selon les patients et cela peut dépendre de la concentration plasmatique du phénobarbital 1,8,24. La phénytoïne avec l acide valproïque On observe fréquemment des interactions médicamenteuses avec la phénytoïne parce que celle-ci possède plusieurs caractéristiques uniques. D abord, elle est liée aux protéines plasmatiques, mais elle demeure facile à déplacer. Elle est aussi métabolisée de façon extensive par le cytochrome P450. Ces deux caractéristiques rendent la phénytoïne vulnérable au déplacement concurrentiel et aux processus métaboliques inhibiteurs. En plus, le métabolisme est saturable aux concentrations plasmatiques associées à la maîtrise de l épilepsie. Par conséquent, une inhibition faible du métabolisme peut mener à une augmentation disproportionnée de la concentration plasmatique et à un risque accru de toxicité. L acide valproïque peut déplacer la phénytoïne de ses sites protéiniques et inhiber faiblement son métabolisme hépatique. Paradoxalement, cette interaction complexe résulte en une réduction des concentrations plasmatiques totales de la phénytoïne. Elle ne requiert toutefois pas l ajustement de la dose de la phénytoïne puisque la concentration libre n est pas affectée 4. Cependant, chez plusieurs patients, l ajout d acide valproïque à la phénytoïne peut élever les concentrations plasmatiques totales et libres de la phénytoïne causant ainsi une intoxication 1,25. Si un patient présente des symptômes de toxicité, on doit alors réduire la dose de la phénytoïne qui doit être guidée par la mesure des concentrations libres dans le plasma 1. La carbamazépine avec l acide valproïque L acide valproïque augmente la concentration plasmatique du métabolite époxyde de la carbamazépine en inhibant l hydrolase époxyde. Ainsi, les concentrations sanguines de la carbamazépine sont inchangées, mais celles de l époxyde sont élevées 1,22,25. La coadministration de l acide valproïque avec la carbamazépine peut résulter en une augmentation jusqu à huit fois des concentrations plasmatiques de l époxyde et, fréquemment, une toxicité clinique peut apparaître. Une diminution de la dose de la carbamazépine peut s avérer nécessaire 1. La carbamazépine avec le phénobarbital L administration concomitante d un antiépileptique inducteur tel que le phénobarbital et de la carbamazépine augmente le métabolisme de cette dernière et réduit ses concentrations plasmatiques. La conséquence de cette interaction est la réduction de l efficacité de la carbamazépine 1. Lorsque la primidone est coadministrée avec la carbamazépine, une diminution des concentrations plasmatiques de la carbamazépine et une augmentation des concentrations plasmatiques de l époxyde (le métabolite pharmacologiquement actif de la carbamazépine) résulte en une diminution de l efficacité 1,25. Un ajustement à la hausse de la dose de la carbamazépine peut s avérer nécessaire et peut être guidé par la surveillance des concentrations plasmatiques du métabolite époxyde 1. La carbamazépine avec la lamotrigine La demi-vie de la lamotrigine est réduite d environ 50 % en présence d un inducteur. Dans cette situation, il peut être nécessaire d augmenter la dose de la lamotrigine 22. De plus, cette association thérapeutique peut produire une interaction pharmacodynamique avec, comme conséquences, des symptômes neurotoxiques incluant des céphalées, des nausées, des étourdissements et de l ataxie 1,22. Si la toxicité apparaît, il peut s avérer nécessaire de réduire la dose de la carbamazépine 1. Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 249

La phénytoïne avec le topiramate Le topiramate réduit la clairance de la phénytoïne chez plusieurs patients et peut augmenter la concentration plasmatique et la toxicité de la phénytoïne. Si les patients expérimentent des symptômes de toxicité, on doit considérer une réduction de la dose de la phénytoïne 1. La phénytoïne avec l oxcarbazépine L oxcarbazépine inhibe l isoenzyme CYP2C19. Conséquemment, son association avec la phénytoïne conduit à une diminution de la clairance de celle-ci ainsi qu à une augmentation de sa concentration plasmatique ( 40 %) avec possibilité d apparition d effets indésirables, particulièrement chez les patients recevant des doses élevées d oxcarbazépine. Il sera nécessaire d ajuster à la baisse la dose de phénytoïne chez ces patients 1. L éthosuximide avec l acide valproïque Les interactions avec l éthosuximide sont rarement importantes. Cependant, l acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de l éthosuximide chez plusieurs patients. En retour, l éthosuximide peut diminuer la concentration plasmatique de l acide valproïque. Il peut être nécessaire de réduire la dose des deux agents. Des données cliniques limitées suggèrent que l éthosuximide et l acide valproïque travaillent en synergie par le biais d une interaction pharmacodynamique 1. Le phénobarbital avec la phénytoïne Le phénobarbital et la phénytoïne sont métabolisés par le même système enzymatique. Chaque molécule peut inhiber le métabolisme de l autre. Cette interaction médicamenteuse bidirectionnelle est complexe et peut mener à des changements imprévisibles dans les concentrations plasmatiques de l un ou de l autre des deux médicaments. Des petites doses de phénobarbital induisent le métabolisme de la phénytoïne, réduisant ainsi sa concentration plasmatique. Cependant, des doses élevées de phénobarbital inhibent de façon compétitive le métabolisme de la phénytoïne et augmentent les concentrations plasmatiques de celle-ci. En un mot, il faut surveiller les concentrations plasmatiques des deux médicaments et ajuster les doses en conséquence 1. Tableau IV : Interactions cliniquement significatives entre les antiépileptiques 1,8,10-12,24 Antiépileptique primaire Antiépileptique inducteur enzymatique Antiépileptique secondaire Antiépileptique métabolisé par les enzymes hépatiques Mécanisme de l interaction médicamenteuse métabolisme hépatique et demi-vie de l antiépileptique secondaire. [] de l anti-épileptique secondaire. Lamotrigine Acide valproïque Acide valproïque inhibe le métabolisme de lamotrigine, prolonge la demi-vie et [] de lamotrigine. Acide valproïque Phénobarbital Acide valproïque inhibe le métabolisme du phénobarbital, prolonge la demi-vie et [] du phénobarbital. Phénytoïne Acide valproïque Acide valproïque déplace la phénytoïne des protéines plasmatiques et inhibe le métabolisme de la phénytoïne [] totale de la phénytoïne. Carbamazépine Acide valproïque Acide valproïque inhibe le métabolisme du carbamazépine-époxyde. Recommandation dose de l antiépileptique secondaire sera nécessaire. Dose de départ plus faible de lamotrigine. Peut nécessiter une des doses des deux agents. Réduire la dose du phénobarbital. Le patient doit être suivi en surveillant les [] libres de la phénytoïne. [] carbamazépine-époxyde. Si toxicité, dose de carbamazépine. Carbamazépine Phénobarbital Phénobarbital le métabolisme, la [] carbamazépine. dose carbamazépine. Carbamazépine Lamotrigine Interaction pharmacodynamique peut résulter en symptômes neurotoxiques. Phénytoïne Topiramate Topiramate la clairance de la phénytoïne qui peut les [] de la phénytoïne. Phénytoïne Oxcarbazépine Oxcarbazépine la clairance de la phénytoïne donc [] de la phénytoïne. Si toxicité, dose de carbamazépine. Si toxicité, dose de phénytoïne. Si toxicité, la dose de phénytoïne. Éthosuximide Acide valproïque L acide valproïque peut [] éthosuximide chez plusieurs patients, éthosuximide [] de l acide valproïque Interaction pharmacodynamique possible. 250 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005 Peut être nécessaire de les doses des deux agents. Phénobarbital Phénytoïne Inhibition bidirectionnelle du métabolisme, [] variable. Surveiller [] des deux médicaments et ajuster les doses. [] : concentration plasmatique

Épilepsie : pharmacocinétique et interactions (2 e partie) Prévention et suivi des interactions antiépileptiques Les professionnels de la santé doivent connaître les principales interactions médicamenteuses impliquant les agents antiépileptiques et comprendre les mécanismes impliqués afin d effectuer les actions correctives appropriées. Il faut éviter l association d antiépileptiques ayant des profils d effets indésirables similaires 8. On doit surveiller la réponse clinique à tout nouvel agent ou celle associée au retrait d un agent. Des réponses imprévues à un changement dans le régime thérapeutique peuvent découler d une interaction médicamenteuse. En cas de doute, on peut vérifier la concentration plasmatique du médicament affecté et effectuer un ajustement de la dose, si nécessaire 3,8. identifier le problème et les interactions pharmacocinétiques non prévues. La mesure des concentrations plasmatiques peut aussi servir de guide pour le clinicien afin d ajuster la dose de façon appropriée et d obtenir un résultat thérapeutique optimal pour le patient. Il est à noter que les interactions dont nous avons discutées dans cet article peuvent ne pas apparaître chez tous les patients recevant une association d antiépileptiques. Quant aux interactions entre les agents antiépileptiques et les autres médicaments, la meilleure approche reste encore de les éviter lorsque possible. Conclusion Les interactions médicamenteuses sont un problème majeur lors de l utilisation d associations thérapeutiques d antiépileptiques. Bien que l on connaisse plusieurs facteurs prédisposant aux interactions, en pratique, il est toujours difficile de prédire exactement la réponse clinique des patients. En situation de polythérapie avec des agents antiépileptiques, la surveillance des concentrations plasmatiques peut aider à Références 1. 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Formation continue Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 282 9) Quel énoncé est faux? A Une acidification de l urine diminue la clairance rénale du phénobarbital et augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital. B Les limites d un dosage sont les suivantes : les paramètres pharmacocinétiques sont déterminés au niveau du sang et ne reflètent pas la réalité de ce qui se passe dans le compartiment central (système nerveux central). C Les interactions pharmacodynamiques apparaissent au niveau du site d action du médicament et affectent les concentrations plasmatiques du médicament. D Seule la fraction libre d un médicament peut pénétrer la barrière hématoméningée. E Il est préférable de surveiller les niveaux sériques de la phénytoïne avant et après un changement de formule entérique. 10) Quel énoncé est vrai? A La gabapentine a une absorption linéaire. B Les antiacides contenant des cations divalents, tels le sucralfate, et les gavages administrés par le tube nasogastrique peuvent affecter l absorption de la phénytoïne, résultant en une diminution des concentrations sériques. C Le dosage sanguin de la forme libre d un antiépileptique est moins informatif que le dosage sanguin total. D Pour la seconde génération des antiépileptiques, un suivi des niveaux plasmatiques s avère nécessaire afin d ajuster les doses. E Lorsque la fraction libre du médicament augmente, la clairance systémique totale diminue et une augmentation de la concentration totale du médicament survient. 12) Quel énoncé est vrai? A La co-administration de la carbamazépine et de l acide valproïque résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. B L acide valproïque, le phénobarbital et la carbamazépine sont des inducteurs. C L époxyde carbamazépine pourrait être responsable d une partie de l efficacité et de la toxicité de la carbamazépine. D La primidone est convertie rapidement en phénobarbital. E La demi-vie de la lamotrigine est diminuée lorsqu on l administre avec l acide valproïque. 13) Quel énoncé est vrai? A Il y a un risque de rash si l acide valproïque est introduit chez un patient déjà stabilisé par la lamotrigine. B Les interactions avec l éthosuximide sont rarement importantes. C Les antiépileptiques de seconde génération induisent ou inhibent les enzymes impliquées dans le métabolisme médicamenteux. D La carbamazépine et l oxcarbazépine exhibent une autoinduction. E Lorsque la lamotrigine est ajoutée à l acide valproïque, il y a une augmentation de la concentration sérique de la lamotrigine. 11) Quel énoncé est faux? A La phénytoïne est métabolisée par le foie et les métabolites formés sont actifs. B La phénytoïne suit une cinétique non linéaire, c est-à-dire qu au-dessus d un seuil de saturation donné, la concentration plasmatique s élève de façon brutale. C Lorsque l acide valproïque et la phénytoïne sont co-administrés, c est l acide valproïque qui déplace la phénytoïne de ses sites de liaison. D L interaction du phénobarbital avec la phénytoïne résulte en une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. E La carbamazépine, l acide valproïque et la phénytoïne sont associés à des pharmacocinétiques non linéaires. 252 Québec Pharmacie vol. 52, n o 4, avril 2005