Thrombopathie et insuffisance rénale chronique Olivier Morel, MD, PhD Pôle d activité Médico-chirurgicale Cardio-vasculaire Université de Strasbourg U. 770 INSERM, Le Kremlin-Bicêtre, France
Thrombopathie et insuffisance rénale chronique 30 à 40% des SCA ont un DFG < 60 ml/min/1.73 m2 Saignement + Risque ischémique et thrombotique +++
Prévalence de l insuffisance rénale chronique En fonction de l âge chez les patients traités par angioplastie coronaire TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Complication thrombotiques et hémorragiques Après angioplastie coronaire en fonction de la sévérité de l atteiente rénale TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Complication thrombotiques et hémorrgiques Après angioplastie coronaire en fonction de la sévérité de l atteinte rénale IRC en HD: Décès X 5, MI X 4, Saignement X3 TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Pourcentage d études en pathologie cardiovasculaire Excluant les insuffisants rénaux Charytan D Kidney Int 2006;70:2021-2030
Adhésion aux recommandations (BASIC) et Insuffisance rénale Lahoz C Am J Cardiol 2008; 101:1098-1102
Inhibition des fonctions plaquettaire et IRC? Altération des fonctions plaquettaires si Cl Creat < 20 ml/min Allongement du temps de saignement Inhibition de la synthèse du PAF Augmentation des fragments du fibrinogène : inhibition compétitive de la liaison du Fg à la GPIIbIIIa Pietrzak I, Am J Kidney Dis 38 S111-S114; 2001 Wratten ML, Blood Purif 17:134-141; 1999 Thekkedath UR Am J Hematol 81:915-926; 2006
Thrombopathies et IRC Basra JACC 2011 58 2263-9
Thrombopathies et IRC Allongement du temps de saignement chez le patient hémodialysé Absence d anomalie de l aggrégation plaquettaire Absence d anomalie de la force contractile des plaquettes (PCF) ou de la stabilité du caillot (CEM) Brophy Thrombosis Research 2006
Activation plaquettaire et IRC Polyphosphates Activated Platelet P2Y 12 12 Gi - Adenylate cyclase Gp IIb/IIIa activation - camp Inactive GPIIbIIIa conformation VASP - PKA VASP-P
Effets inhibiteurs des polyphosphates sur l agrégation à l ADP Chang Thrombosis Research 2010 125 159-65
Activation plaquettaire et IRC modérée Diminution de la synthèse de NO Augmentation de la libération de MPs plaquettaires Augmentation de la libération de P-Sélectine Augmentation du turn-over plaquettaire P-Sel P-Sel P-Sel P-Sel α P2Y 12 12 Gi Adenylate cyclase Coagulation Inflammation ROS, Ca++, NO Activation Plaquettaire Degranulation δ P-Sel P-Sel Brunini TM cardiovasc Res 2007 73 359-367 Thijs A. Clin Nephrol 2006 70:325-331, Amabile N JASN 2005 216 3381-3388 Himmerfald Kidney Int 1997 51; 834:-839 Exposition d aminophospholipides procoagulants PMP PMP PMP Thrombine Serotonine PMP Epinephrine Collagène Libération de MPs procoagulantes
Biotransformation et mode d action des inhibiteurs P2Y12
Biotransformation et mode d action des inhibiteurs P2Y12 Diminution de 40% des taux de métabolites Actifs de prasugrel chez l IRC en hémodialyse Small DS Journal of Clinical Pharmacy and therapeutics 2009 Pas de données pharmacocinétiques concernant le clopidogrel (clopidogrel et métabolite actif liés aux protéines (98%), excrétion rénale du métabolite actif, effet de la dialyse inconnu)
Activation plaquettaire résiduelle sous clopidogrel et néphropathie diabétique Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139-146 146
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139-146 146
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC Groupe 1: Non IRC + Clopidogrel 75 mg Groupe 2 IRC + Clopidogrel 75 mg Groupe 3: IRC + Clopidogrel 150 mg Inhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l IRC Corrélation inverse entre le % d inhibition et la sévérité de l atteinte rénale Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292-1295 1295
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC 60% of LR in Stage 5 20% of LR in Stage 1 /2 «Résistance au clopidogrel»: Prévalence X 3 chez l IRC en hémodialyse Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète) Muller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in press
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC HTUN P et al. JASN 2011 22 627-33
Diminution de l effet clinique du clopidogrel chez l IRC dans l angioplastie programmée (CREDO) Best P et al. Am Heart J 2008 155 687-693 693
Impact Clinique d une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire Morel O et al. JACC 2011 Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l IRC traité par angioplastie coronaire
Impact Clinique d une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire HTUN P et al. JASN 2011 22 627-33 Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l IRC traité par angioplastie coronaire
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12 Inhibition des fonctions plaquettaires après une dose de charge de clopidogrel 600 mg chez l IRC et le non IRC A un mois, l inhibition des fonctions plaquettaires sous clopidogrel 150 mg/j Est comparable dans les deux groupes Cuisset T et al. Thrombosis research 2010
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12 PIANO-2 CKD Study Tri-therapy: ASA-clopidogrel-cilostazol Groupe 1: HD + Clopi 75, Groupe 2: HD + clopi 150 mg, Groupe 3: HD + clopi 75 mg + cilostazol 200 Cilostazol: PDEIII inhibitor, increases camp, enhances P2Y12 inhibitory effects Woo JS et al 2011; 62:1018-25
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12 PIANO-2 CKD Study Tri-therapy: ASA-clopidogrel-cilostazol Proportion d inhibition insuffisante du P2Y12 en fonction des traitements Woo JS et al 2011; 62:1018-25
Etude ONSET Ticagrelor permet une IAP plus rapide et plus élevée que le clopidogrel (1,2) Patients ayant une coronaropathie stable sous aspirine. Critère principal : IAP (Induite par 20 µmol/l d ADP) 2h après une dose de charge ticagrelor + AAS (n= 54) clopidogrel + AAS (n= 50) 88% d IAP à 2h 38% d IAP à 2h p < 0,0001 Ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique : IAP à 30 minutes : 41% vs8% pour le clopidogrel (p<0,0001) 0 20 40 60 80 Pourcentage d inhibition plaquettaire 100 Autre critère principal : disparition de l effet antiagrégant entre 4 à 72h après la dernière dose d entretien (induite par 20 µmol/l d ADP) (offset) : ticagrelor + AAS : -1.04% IAP /h ; vsclopidogrel + AAS : -0,48 % IAP /h ; p<0.0001 1. Gurbel et al. Circulation. 2009; 120; 2577-85 2. Résumé des caractéristiques du produit BRILIQUE TM
Impact clinique d une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l IRC PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Impact clinique d une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l IRC PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Impact clinique d une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l IRC: saignements PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Inhibition plaquettaire par l Aspirine et IRC Arai T et al. Heart vessels 2011
Intérêt de l aspirine. Une analyse post hoc de HOT Jardine M et al. JACC 2010
Intérêt de l aspirine. Une analyse post hoc de HOT Jardine M et al. JACC 2010
Intérêt de l aspirine. Une analyse post hoc de HOT Jardine M et al. JACC 2010
Utilisation des AAP chez l IRC présentant un SCA ESC Guidelines 2011
Intérêt de la bithérapie antiplaquettaire en prévention primaire Enseignements oubliés de CHARISMA Sous-groupe prévention primaire: Patients aux multiples FDR sans maladie cardiovasculaire avérée : n = 3284 (DM 80.8%) Clopidogrel + aspirine: augmente le risque de décès CV (3.9 vs. 2.2%; p = 0.01 et le risque de décès toute cause (5.4 vs. 3.8%; p = 0.04) Bhatt, NEJM 2006
ASA-clopidogrel dans CHARISMA Augmentation de la mortalité dans le sous-groupe de patients ayant une néphropathie diabétique Dasgupta A et al. Am J Cardiol 2009
Rôle de la néoangiogénèse et de l hémorragie Intraplaque chez le diabétique? Virmani, ATVB 2006; Moreno JACC 2004
Thrombopathies et IRC Altération modérée des fonctions plaquettaires au cours de l IRC Saignements: troubles de l adhésion plaquettaire (rôle du vwf?), rôle majeurs des Comorbidités (âge, diabète, calcifications et rigidité vasculaire, HTA) Prévention secondaire (post angioplastie): Risque thrombotique >> Risque hémorragique IRC: mauvaise réponse au clopididogrel: sous-prescription,altération de la pharmacocinétique probable, X3 de la prévalence chez l IRC en HD Impact crucial d une inhibition satisfaisante de la voie du P2Y12 chez l IRC En prévention primaire, Bithérapie associée à une surmortalité chez les patients ayant une nephropathie diabétique (hémorraguie intraplaque???)