Métabolisme interspécifique et applications 2 Sommaire a. A l échelle du système b. A l échelle enzymatique c. Variations à l échelle de la race / de l individu II. Et en pratique 1
3 Introduction Définition du sujet : Quelles sont les variations de biotransformations des xénobiotiques au sein des différentes espèces et quels sont, par conséquent, leurs impacts sur la prescription vétérinaire? 4 a. A l échelle du système P450 (phase I) présente chez toutes les espèces Enzymes de biotransformations de phase II = présentes aussi chez toutes les espèces Systèmes enzymatiques conservés chez toutes les espèces Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION IN LIVESTOCK: COMPARISON TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2 John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4 Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405 and University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103 2
b. A l échelle enzymatique: Activité comparée des P450 5 Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION IN LIVESTOCK: COMPARISON TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2 John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4 Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405 and University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103 Activité enzymatique diffère chez les 11 espèces Activité enzymatique diffère pour chaque substrat Echelle de variation très grande Variation chez les Ruminants : 1 100 % b. A l échelle enzymatique: Activité comparée des glucuronyltransférases 6 Source : XENOBIOTIC BIOTRANSFORMATION IN LIVESTOCK: COMPARISON TO OTHER SPECIES COMMONLY USED IN TOXICITY TESTING t'2 John B. Watkins 1113 and Curtis D. Klaassen 4 Indiana University School of Medicine, Bloomington 47405 and University of Kansas Medical Center, Kansas City 66103 Activité presque inexistante chez le chat Variation d environ 300% entre chat et chien 3
c. Variations à l échelle de la race / de l individu 7 Interraciales : L azathioprine(immunosuppresseur) utilise une enzyme de la phase II pour sa métabolisation = thiopurine S méthyltransférase Activité faible chez le Shnauzer géant Activité forte chez le Labrador Adapter la posologie entre les différentes races Interindividuelles: l âge, le sexe ou l environnement sont des facteurs de variation Source : thèse pharmacogénétique et individualisation thérapeutique, concept et prospectives en médecine vétérinaire. MayousseThomas (2011). 8 Existences de variations dues à des facteurs génétiques Conséquences des variations : Toxicité fréquente Adaptation nécessaire de la posologie 4
a. Cas de toxicité 9 Le paracétamol chez le chat DL50 de 50-100 mg/kg chez le chat (parfois dès 40 mg/kg) DL50 de 200 mg/ kg chez le chien Différence de schéma métabolique entre chat et chien Ictère d un chat intoxiqué a. Cas de toxicité 10 Les perméthrines chez le chat Utilisé comme antiparasitaire externe chez le chien Toxicité dû au déficit en glucuronyltransférase chez le chat Dose toxique (DL 50) : Par voie orale : 200 mg/kg Par voie cutanée : 50 à 100 mg/kg Source : thèse effet indésirable et intoxication dus à l utilisation de médicaments à base de permethrinechez le chat. DelhayeDamien (2008) Spot-on responsable des intoxications à la perméthrine chez le chat par léchage ou diffusion à travers la peau. Spot-on de 1mL à 45% de perméthrine tue un chat de 5kg 5
b. Adaptations des posologies 11 Aspirine chez le chat Temps de demi-vie prolongé chez le chat par rapport au chien en raison d un déficit en glucuronyltransférases Posologie 25 mg/kg/j => temps de demi vie de 7-8h (chien) et 38-45h (chat) L aspirine présente un intérêt thérapeutique en médecine féline (action antiinflammatoire) Il est conseillé de réduire la dose et d augmenter l intervalle d administration. Dose toxique : > 50 mg/kg/j chez le chien > 25 mg/kg/j chez le chat b. Adaptations des posologies 12 Capacités enzymatiques de phase I de la chèvre Source : cours de pharmacologie générale Bousquet-Melou Alain (2015) Conséquences : sous dosages fréquents des antiparasitaires bovins utilisés sur les chèvres et résistance aux ivermectines. 6
III. Et en pratique? 13 Répartition des AMM selon les espèces Peu de médicaments disponibles pour les NAC nécessité de pouvoir adapter les posologies III. Et en pratique? 14 Comment faire dans la pratique? Rechercher des informations : Dans les livres Dans des thèses Dans des tableaux de posologie 7
15 Conclusion Conservation des systèmes enzymatiques chez toutes les espèces MAIS Existence de variations parfois importantes du schéma métabolique entre espèces, races, individus à l échelle des enzymes DUES Variabilité génétique et parfois physiologique (individu) DONC Erroné d extrapoler systématiquement des utilisations ou des posologies Risque de toxicité directe Surdosage Sous dosage ET Certaines espèces ne sont pas dans le cadre des AMM (chèvres, NAC, volailles) 16 Merci de votre attention 8