Asthme hyperéosinophilique : quelles interrogations? B. Wallaert Lille

Conflits d intérêt Intérêts financiers : néant Liens durables ou permanents : néant Interventions ponctuelles : Intermune, Boehringer, ALK, GSK, Astra Intérêts indirects : néant

Eosinophiles Tissu 18H Sang Moelle osseuse 4 jours Corticoides: chute de l éosinophilie en moins de 24H +++ IL5 Différenciation Survie Chemoattraction Expression de molécules d adhésion Cytotoxicité Relargage de médiateurs

Hyperéosinophilie: définition Eosinophiles> 500/mm3 500< PNE < 1500 / mm3 1500< PNE < 5000 / mm3 PNE > 5000 /mm3 HE faible HE modérée HE majeure

Asthme hyperéosinophilique : quelles interrogations? Approche clinique 1. L asthme hyperéosinophilique: quelle définition? 2. L asthme hyperéosinophilique est-il sévère? 3. L asthme hyperéosinophilique: un phénotype particulier? 4. L asthme hyperéosinophilique: une erreur diagnostique? 5. L asthme hyperéosinophilique: Une stratégie thérapeutique particulière? 6

Asthme «hyper-éosinophilique» Asthme associé à une hyperéosinophilie définie par : un taux sanguin d éosinophiles supérieur à 1000/mm 3 (et surtout 1500/mm 3 ) et/ou un taux d'éosinophiles au lavage alvéolaire > 25 % (et surtout > 40 %), et/ou une hyperéosinophilie de niveau comparable à la cytologie de l'expectoration induite. D après JF. Cordier, Presse Med 2007 7

L asthme hyperéosinophilique: quelle définition en 2015? La NF? Oui mais sans corticoides Eosinophilie du LBA. >3% éosinophiles dans l expectoration? Oui mais pas simple à réaliser Le NO exhalé? Oui mais pas souvent disponible L ECP? Oui, mais un peu cher (B100) hors nomenclature soit 25 La périostine? Oui, sans doute encore un peu tôt sans doute 8

La périostine Protéine sécrétée dans la matrice extracellulaire par les cellules épithéliales Régulée par IL-4 et IL-13 Corrélation entre taux sérique et éosinophilies des voies aériennes

Hyperéosinophilie et sévérité de l asthme Eosinophiles (x 10 3 /g) Groupe témoin Asthme intermittent Asthme léger à modéré Asthme sévère Louis et al. AJRCCM 00 11

Critères ATS ERS asthme sévère 2014 Tout asthme nécessitant un traitement selon les stades 4 ou 5 GINA dans l année écoulée ou une corticothérapie systémique pendant plus de 50% de l année écoulée pour éviter la perte de contrôle ou restant non contrôlé malgré cette charge thérapeutique Un asthme non contrôlé est défini par l un de ces facteurs ACQ<1,5 ou ACT<20 Exacerbations sévères fréquentes: 2 cures de CO ( > 3 jours chacune) dans l année écoulée Exacerbations graves: 1 hospitalisation, séjours en SI ou ventilation mécanique dans l année écoulée Obstruction bronchique VEMS post broncho dilatateur< 80%

Stratégie thérapeutique GINA 2014 Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 Stade 5 Choix préférentiel Faible dose de CSI CSI Faible dose et β2lda CSI dose moyenne à forte et β2lda Autre traitement i.e omalizumab Autre médicament de contrôle 1. ALT 2.Theophylline faible dose 1. CSI dose moyenne à forte 2. CSI faible dose et ALT CSI forte dose et β2lda Faible dose de CO Traitement de secours Β2 CDA à la demande Β2 CDA à la demande CSI et formoterol en association

Critères ATS ERS asthme sévère 2014 Tout asthme nécessitant un traitement selon les stades 4 ou 5 GINA dans l année écoulée ou une corticothérapie systémique pendant plus de 50% de l année écoulée pour éviter la perte de contrôle ou restant non contrôlé malgré cette charge thérapeutique Un asthme non contrôlé est défini par l un de ces facteurs ACQ<1,5 ou ACT<20 Exacerbations sévères fréquentes: 2 cures de CO ( > 3 jours chacune) dans l année écoulée Exacerbations graves: 1 hospitalisation, séjours en SI ou ventilation mécanique dans l année écoulée Obstruction bronchique VEMS post broncho dilatateur< 80%

Contrôle selon GINA 2014 Symptômes Niveau de contrôle Au cours des 4 dernières semaines, le patient a eu Bien contrôlé Partiellement contrôlé Non contrôlé Symptômes diurnes > 2 fois par semaine Oui Non Réveil nocturne lié à l asthme Oui Non Prise du traitement de secours > 2 fois par semaine Oui Non Aucun 1 à 2 symptômes 3 à 4 symptômes Limitation des activités liée à l asthme Oui Non

Phénotype d asthme sévère inflammatoire hyperéosinophilique - Asthme tardif - non allergique - Peu répondeur aux CSI - Parfois intolérance à l aspirine 18

Eosinophilie et corticorésistance 2 groupes d asthmatiques Non fumeurs Asthme réfractaire traité par corticoides inhalés ± corticoides systémiques Hyperéosinophilie (expectoration) Randomisation traitement par triamcinolone injectable vs placebo Mesure éosinophiles, symptômes, EFR ten Brinke et al, AJRCCM 2004 19

Eosinophilie et corticorésistance Eosinophiles expectoration (%) VEMS post BD (% théorique) placebo triamcinolone placebo triamcinolone Corticoides systémiques quotidiens Pas de corticoides systémiques quotidiens ten Brinke et al, AJRCCM 2004 20

3 Questions devant un asthme sévère avant de se précipiter 1/ Réfléchir ++++ - le diagnostic différentiel de l asthme hyperéosinophilique +++ - les formes frontières? 2/ Identifier le ou les facteurs étiologiques manqués 3/ Ne pas méconnaître d autres problèmes inhérents à l asthme sévère - la mauvaise perception de la dyspnée - la mauvaise observance du traitement

Asthme et Hyperéosinophilie Churg avec ANCA PCE Asthme avec HE Churg sans ANCA Autres Plus Rares ABPA

Une histoire simple. Patiente de 45 ans Asthme sévère nécessitant des doses élevées de corticoïdes (entre 15 et 30 mg/j) pour EFR stables, normales Bilan allergologique négatif Eosinophilie entre 500 et 800!! malgré 30mg de corticoïdes Apparition de petits infiltrats Churg et Strauss ou asthme sévère hyperéosinophilique?

ANCA négatifs Bilan RAS EMG Rein Echo cœur Biopsie pulmonaire Infiltrat éosinophile du parenchyme pulmonaire sans vascularite.

Et puis 1 an plus tard Epanchement pleural (88% éosinophiles) Lésions cutanées: vascularite Déficit neurologique d installation brutale Churg et Strauss +++

Asthme et Churg-Strauss Vers l age de 50 ans Trois phases : Rhino-sinusite, asthme Hyperéosinophilie sanguine et tissulaire Vascularite systémique Asthme constant, précède toujours la vascularite Infiltrats pulmonaires Hyperéosinophilie très élevée dans le sang périphérique dans le LBA 27

ABPA - Critères majeurs : - Asthme - Eosinophilie sanguine > 1000/mm 3 - HSI Aspergillus - IgE spécifiques - Sérologie - Antécédents d infiltrats pulmonaires - DDB proximales - Critères mineurs - Aspergillus + expectoration - Bouchons muqueux - HS semi-retardée + Aspergillus 28

Asthme et pneumopathie chronique idiopathique à éosinophile Maladie de Carrington Femme > Homme Non fumeur Toux, dyspnée + signes généraux Manifestations «atopiques» Asthme dans 75% des cas, antérieur (60%) contemporain ou postérieur Eosinophilie Sanguine : > 5000 LBA : > 50% Corticosensibilité ++ 29

Perspectives thérapeutiques en 2015 Mépolizumab Benralizumab Dupilumab Brodalumab Ligelizumab Lebrikizumab Tralokinumab Charriot Rev Mal Resp 2013

8% Anti IL-13 Sous groupe de patients répondeurs 1,6 %

Le dupilumab est un anticorps monoclonal se fixant sur la sous unité alpha du récepteur de l'interleukine 4. Il inhibe la voie de ce dernier ainsi que celle de l'interleukine 13. 35

Asthme hyperéosinophilique : quelles réponses? 1. L asthme hyperéosinophilique existe! NF initiale, mais aussi FeNO, et plus tard périostine 2. L asthme hyperéosinophilique est un asthme sévère 3. L asthme hyperéosinophilique est un phénotype particulier: Th2, tardif, non allergique, cortico résistant 4. L asthme hyperéosinophilique: touours se méfier d une erreur diagnostique? 5. L asthme hyperéosinophilique: Une stratégie thérapeutique particulière dans l avenir proche 36

L asthme est complexe!