NOUVEAUTÉS DANS L EMBOLIE PULMONAIRE

NOUVEAUTÉS DANS L EMBOLIE PULMONAIRE Francis Couturaud EA3878, GETBO, IFR148, CIC INSERM 502 Département de médecine interne et pneumologie CHU Cavale Blanche, Brest

Diagnostic de l Embolie Pulmonaire: D-dimères ajustés à l âge

Diagnostic d EP sans choc: Classique SUSPICION CLINIQUE NON OUI 3 Pas de traitement Traitement

Diagnostic d EP sans choc: Classique SUSPICION CLINIQUE NON OUI PROBABILITE CLINIQUE Faible, intermédiaire Forte 4 Pas de traitement Traitement

Diagnostic d EP sans choc: Classique SUSPICION CLINIQUE NON OUI PROBABILITE CLINIQUE Faible, intermédiaire Forte D-DIMERES < 500 > 500 ANGIOSCANNER Et EHODOPPLER Et/ou SCINTIGRAPHIE V/P 5 Pas de traitement Traitement

ADJUST : D-dimères ajustés Nouveau seuil: -Age 50 ans: 500 (ng/ml) -Age > 50 ans: âge X 10 (ng/ml) -(Ex: 78 ans, D-Dimères + si 780 ng/ml Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 < 500 N = 817 D-DIMERES > 500 et < Seuil Âge N= 337 >Seuil Âge N = 1744 Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 < 500 N = 817 D-DIMERES > 500 et < Seuil Âge N= 337 >Seuil Âge N = 1744 ANGIOSCANNER Et EHODOPPLER Et/ou SCINTIGRAPHIE V/P Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 < 500 N = 817 D-DIMERES > 500 et < Seuil Âge N= 337 >Seuil Âge N = 1744 ANGIOSCANNER Et EHODOPPLER Et/ou SCINTIGRAPHIE V/P 631 EP 0.3% (0.1-1.7) Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 < 500 N = 817 D-DIMERES > 500 et < Seuil Âge N= 337 >Seuil Âge N = 1744 ANGIOSCANNER Et EHODOPPLER Et/ou SCINTIGRAPHIE V/P 1 EP 0.1% (0.0-0.7) 631 EP 0.3% (0.1-1.7) Righini M et al, JAMA 2014

ADJUST : D-dimères ajustés PROBABILITE CLINIQUE n = 3324 Faible, intermédiaire N = 2898 Forte N = 426 < 500 N = 817 D-DIMERES > 500 et < Seuil Âge N= 337 >Seuil Âge N = 1744 ANGIOSCANNER Et EHODOPPLER Et/ou SCINTIGRAPHIE V/P 1 EP 0.1% (0.0-0.7) 1 EP 0.3% (0.1-1.7) 631 EP 0.3% (0.1-1.7) Righini M et al, JAMA 2014

CONCLUSION DD AJUSTÉS DD ajustés: taux d erreur très faible: 0.3 [0.1 1.7] Augmente le nombre d exclusion d EP de 10 % (34% vs 24%) Chez les patients > 75 ans: D-Dimères négatifs 6.4% (< 500) vs 29.7% (ajustés à l âge) Diminution de 10% à 20% du recours aux examens morphologiques ++++ Valable seulement pour l EP (non validé pour la TVP) Righini M et al, JAMA 2014

Stratification de risque de l embolie pulmonaire

Deux étapes: 1Clinique TA spesi 2Paraclinique Dysfonction VD (scanner/échocardiographie) Marqueurs (BNP/troponine) 15

Index de sévérité simplifié (spesi) 8 9 10 11 C C Jimenez D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-9

Index de sévérité simplifié (spesi) Age > 80 ans 1 SpO2 < 90% 1 PAS < 100 mmhg 1 Fc > 110/min 1 Maladie Cardio-respiratoire 1 Cancer 1 0: Risque faible: Décès 30j: 2.1% (1.7-2.6) >1: Risque élevé: Décès 30j: 14.0% (13.1-14.9) Jimenez D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-9

Retentissement sur le VD et mortalité à 1 mois HR ou OR n données ETT : RVD 2.4 [1.3 4.3] 1 249 méta Angio TDM : VD/VG > 1 1.5 [0.7 3.4] 383 méta > 0.9 2.8 [0.9 8.2] 457 cohorte BNP 6.5 [2.0 21] 201 méta NT-proBNP 6.3 [2.2 18] 688 cohorte Troponine I 4.0 [2.2 7.2] 1 303 méta Troponine T 5.0 [1.7 14] 526 cohorte H-FAB 36.6 [4.3 304] 126 cohorte Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Prise En charge Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Haut Prise En charge REANIMATION FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Faible Haut Prise En charge Hospitalisation Courte ou <24h ANTICOAGULANT REANIMATION FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

Traitement ambulatoire (= sortie précoce <24 heures): méta-analyse Décès Récidives Saignements Ambulatoire 1.9% (0.79-4.6) 1.7% (0.92-3.1) 0.97% (0.58-1.6) Hospitalisation < 72h 2.3% (1.1-5.1) 1.1% (0.22-5.4) 0.78% (0.16-3.7) Hospitalisation 0.74% (0.04-11) 1.2% (0.16-8.1) 1.0% (0.39-2.8) Patients à faible risque, suivi à 3 mois Ambulatoire: 13 études, 1657 patients Hospitalisation < 72h: 3 études, 256 patients Hospitalisation: 5 études, 383 patients Zondag W. et al. Eur Respir J 2012; 42:134 44.

Traitement anticoagulant de la MVTE AVK parenteral 5 jours relais précoce AVK (INR 2-3) AOD et MTEV : option 1 parenteral 5 jours AOD dose d entretien - DABIGATRAN 150 mg x2/j - EDOXABAN 30 ou 60 mg/j AOD et MTEV : option 2 AOD dose intensive RIVAROXABAN 15 mg x2/j 21j APIXABAN 10 mg x2/j 7J AOD dose d entretien - RIVAROXABAN 20 mg x1/j - APIXABAN 5 mg x2/j

Récidives et décès par EP Combined van Es N. et al. Blood 2014; 124: 1968-75

Hémorragies majeures Combined van Es N. et al. Blood 2014; 124: 1968-75

Hémorragies majeures AOD n = 12 197 hep/avk n = 12 193 RR [IC95%] Hgies majeures 1.1 % 1.7 % 0.60 [0.41 0.88] ** mortelles organe critique intra-craniennes gastro-in ales 0.06 % 0.17 % 0.36 [0.15 0.82] 0.23 % 0.63 % 0.38 [0.23 0.62] 0.09 % 0.25 % 0.39 [0.16 0.94] 0.35 % 0.53 % 0.68 [0.36 1.30] AOD > 0.5 1 hep/avk > * RE-COVER 2 Circulation 2014 : non inclus ** P hétérogénéité = 0.03 van der Hulle T, et al. J Thromb Haemost 2014;12:320-8.

Confirmation: diagnostic positif stade de sévérité spesi Parcours de soins Phase hospitalière Voire échographie cardiaque / troponine, BNP Implication: AMBULATOIRE (H 24h) OU NON (H >24h) Thérapeutique (adéquation) Molécules, doses, timing (relai AVK) Limitations: Clairance créatinine <30 ml/min Adaptation si HNF ou AVK Pas d adaptation si HBPM, pentasaccharides, AOD 27

Education thérapeutique précoce +++++ Sur les traitements Sur la maladie Indispensable pour accompagner les mutations de la prise en charges des années à venir Bilan? (Cancer : examen clinique) Organisation des visites de suivi Cs avec référent < 72 heures si ambulatoire + Contact avec le médecin traitant (visite à 7 jours si sortie de l hôpital avant) Prescriptions de sortie Parcours de soins Phase hospitalière Planning de suivi: consultation à 1 mois 28

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Faible Haut Prise En charge Hospitalisation Courte ou <24h ANTICOAGULANT REANIMATION FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Dysfonction VD? Biomarqueurs élevés? un seul positif Ou 2 négatifs Les 2 positifs Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Faible Haut Prise En charge Hospitalisation Courte ou <24h ANTICOAGULANT REANIMATION FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Dysfonction VD? Biomarqueurs élevés? un seul positif Ou 2 négatifs Les 2 positifs Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Faible Intermédiairefaible Haut Prise En charge Hospitalisation Courte ou <24h ANTICOAGULANT Hospitalisation REANIMATION ANTICOAGULANT FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

EP: stratification du risque Examen clinique Dys. VD (ETT ou Scanner) & Biomarqueurs (BNP/ troponine) Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI I-II or spesi=0 Pas de choc, PA > 90 mmhg PESI > II or spesi > 0 Dysfonction VD? Biomarqueurs élevés? un seul positif Ou 2 négatifs Les 2 positifs Hypotension ou choc Mortalité #1% Mortalité #3-25% Mortalité >25% Risque Faible Intermédiairefort Intermédiairefaible Haut Prise En charge Hospitalisation Courte ou <24h ANTICOAGULANT Hospitalisation ANTICOAGULANT USI ANTICOAGULANT ± FIBRINOLYSE REANIMATION FIBRINOLYSE Konstantinides S. et al. Eur Heart J 2014; 35:3033-69

Quelle Durée de Traitement?

Définition = MVTE non provoquée par un facteur clinique majeur Absence de: - Chirurgie dans les 3 mois - Trauma mb. Inf. dans les 3 mois - Hospitalisation pour affection médicale + alitement dans les 3 mois + récemment: contraception oestro-progestative et grossesse = MVTE à haut risque de récidive, la durée de traitement anticoagulant est incertaine

Définition = MVTE non provoquée par un facteur clinique majeur Absence de: - Chirurgie dans les 3 mois - Trauma mb. Inf. dans les 3 mois - Hospitalisation pour affection médicale + alitement dans les 3 mois + récemment: contraception oestro-progestative et grossesse = MVTE à haut risque de récidive, la durée de traitement anticoagulant est incertaine

Récidive après arrêt du traitement anticoagulant Récidives MVTE NON PROVOQUÉE RÉCIDIVANTE 15% 9 % 1 ère MVTE PROVOQUÉE 3 % 0 1 an

Récidive après arrêt du traitement anticoagulant Récidives MVTE NON PROVOQUÉE RÉCIDIVANTE 15% NON LIMITÉE 9 % 1 ère MVTE PROVOQUÉE 3 % 3 MOIS 0 1 an

Récidive après arrêt du traitement anticoagulant Récidives MVTE NON PROVOQUÉE RÉCIDIVANTE 15% NON LIMITÉE 9 % 1 ère MVTE NON PROVOQUÉE 1 ère MVTE PROVOQUÉE 3 % 3 MOIS 0 1 an

Récidive après arrêt du traitement anticoagulant Récidives MVTE NON PROVOQUÉE RÉCIDIVANTE 15% NON LIMITÉE 1 ère MVTE NON PROVOQUÉE 9 % DURÉE OPTIMALE? 1 ère MVTE PROVOQUÉE 3 % 3 MOIS 0 1 an

Primary Outcome Secondary Outcomes 18 mo. study treatment 18 mo. WARFARIN 374 First Unprovoked PE 6 mo. VKA R 18 mo. PLACEBO Centralized Blood Sample V/Q Scan, Echocardiography Leg Ultrasound

Primary Outcome Secondary Outcomes Secondary Outcomes 18 mo. study treatment 24 mo. follow-up 18 mo. WARFARIN 374 First Unprovoked PE 6 mo. VKA R 18 mo. PLACEBO Centralized Blood Sample V/Q Scan, Echocardiography Leg Ultrasound

Risque de récidive thrombo-embolique 43

Risque de récidive thrombo-embolique HR 0,11 (0,03-0,37) 44

Risque de récidive thrombo-embolique HR 0,67 (0,41-1,08) HR 0,11 (0,03-0,37) 45

Risque d hémorragie grave 46

CRITÈRE COMBINÉ: Risque de récidive thrombo-embolique ou d hémorragie grave 47

CRITÈRE COMBINÉ: Risque de récidive thrombo-embolique ou d hémorragie grave HR 0,23 (0,09-0,55) 48

CRITÈRE COMBINÉ: Risque de récidive thrombo-embolique ou d hémorragie grave HR 0,74 (0,47-1,17) HR 0,23 (0,09-0,55) 49

Synthèse PADIS Après un premier épisode d EP non provoqué initialement traité 3 à 6 mois: Réduction majeure du risque de récidive TEV tant que le traitement est poursuivi. Bénéfice perdu une fois le traitement prolongé stoppé. Pas d impact d un traitement anticoagulant prolongé mais limité. Les récidives thrombo-emboliques survenaient: Dans 80% des cas sous la forme d EP (8% mortelles), Dans 90% des cas sous la forme de MVTE non provoquée. Tableau clinique de la récidive = tableau clinique initial. Pas d impact de la présence d une thrombophilie sur la récidive Durée de traitement non liée aux thrombophilies. 50

Synthèse PADIS Après un premier épisode d EP non provoqué initialement traité 6 mois: Réduction majeure du risque de récidive TEV tant que le traitement est poursuivi Bénéfice perdu une fois le traitement prolongé stoppé Pas d impact d un traitement anticoagulant prolongé mais limité Les récidives thrombo-emboliques survenaient: Dans 80% des cas sous la forme d EP (8% mortelles), Dans 90% des cas sous la forme de MVTE non provoquée. Tableau clinique de la récidive = tableau clinique initial. Pas d impact de la présence d une thrombophilie sur la récidive Durée de traitement non liée aux thrombophilies. 51

Synthèse PADIS Après un premier épisode d EP non provoqué initialement traité 6 mois: Réduction majeure du risque de récidive TEV tant que le traitement est poursuivi Bénéfice perdu une fois le traitement prolongé stoppé Pas d impact d un traitement anticoagulant prolongé mais limité Les récidives thrombo-emboliques survenaient: Dans 80% des cas sous la forme d EP (8% mortelles) Dans 90% des cas sous la forme de MVTE non provoquée Tableau clinique de la récidive = tableau clinique initial Pas d impact de la présence d une thrombophilie sur la récidive Durée de traitement non liée aux thrombophilies. 52

Implications cliniques 2 options de traitement seulement: 1- Traitement court = 3 (voire 6 mois) 2- Traitement non limité Sur quels critères?

EP vs. TVP non provoquée: létalités pour une même fréquence de récidive (9%) 2% 1.5% EP Hémorragie grave AVK 1% 0.5% TVP Croisement à 1 an, 2 ans, plus?

EP vs. TVP non provoquée: létalités pour une même fréquence de récidive (9%) 2% 1.5% EP Hémorragie grave AVK 1% 0.5% TVP AOD? Croisement à 1 an, 2 ans, plus?

Facteur de modulations Facteurs OR Hommes 2 Facteur mineur provoquant 0,5 SAPL, déficit AT 2 Séquelles pulm. perfusionnelles 2? Séquelles TVP prox. sympto. 2? Score cliniques NON validés D-dimères NON discriminants Information clinique > information paraclinique

Facteur de modulations Facteurs OR Hommes 2 Facteur mineur provoquant 0,5 SAPL, déficit AT 2 Séquelles pulm. perfusionnelles 2? Séquelles TVP prox. sympto. 2? ScoreS cliniques NON validés D-dimères NON discriminants Information clinique > information paraclinique

CONCLUSION CERTAIN: 3-6 MOIS ou NON LIMITÉ 1 ÈRE MVTE PROVOQUÉE: 3-6 MOIS Chirurgie, trauma, immobilisation de moins de trois mois Estroprogestatifs, grossesse, post-partum 1 ÈRE MVTE NON PROVOQUÉE: NON LIMITÉ Surtout: EP Homme pas de facteur mineur provoquant Thrombophilie majeure (AT et APLs) Sévérité initiale? Séquelles importantes? Préférence patient 3-6 mois si: - Risque hémorragique élevé - Préférence patient - TVP? Facteur mineur provoquant associé? Femmes? MVTE NON PROVOQUÉE RÉCIDIVANTE: NON LIMITÉE (ESC 2014, ACCP 2012, AFSSAPS 2009)

CONCLUSION MVTE et CANCER: 6 MOIS MINIMUM ET TANT QUE LE CANCER PERSISTE OU EST SOUS TRAITEMENT Travaux en cours Scores? AOD à demi-dose? Essai thérapeutique franco-européen en cours d élaboration Nécessité d autres études?

IMPACT PSYCHOLOGIQUE, TRAJECTOIRE DE VIE C Haxaire, F Couturaud and C Leroyer. PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0142070 November 4, 2015 Le récit des patients : vécu douloureux de la phase aiguë de l EP: Errance diagnostique avant le diag positif d EP Symptômes angoissants Dès le diag + posé, «tout va très vite», pas le temps de réaliser Se sentent démunis une fois sortis de l hôpital Incertitude et inquiétude sur les projets, l avenir (surtout si EP idiopathique) : empreinte profonde sur la trajectoire de vie, limitation du périmètre d activité, surtout si idiopathique EDUCATION À LA MALADIE (et pas seulement au traitement) : que peut-il faire encore, ce qui est changé et ce qui ne l est pas..

Parcours de soins Consultation à 1 mois: DEBRIEFING, et Réévaluation de la balance-bénéfice du traitement AOD: vérifier changements de dose (21j si rivaroxaban, 7j si apixaban) Appréhender la durée de traitement Bilan étiologique: Recherche thrombophilie (GEHT 2009): Peu informatif Pas en routine Recherche de cancer: Examen clinique +++ Examens paracliniques sur orientation clinique Risque familial (jeunes femmes de la famille) Programmation du bilan des 3-6 mois

BALANCE BÉNÉFICE RISQUE SAIGNEMENT SOUS TRAITEMENT RÉCIDIVE SANS TRAITEMENT FRÉQUENCE SÉVÉRITÉ FRÉQUENCE SÉVÉRITÉ

BALANCE BÉNÉFICE RISQUE SAIGNEMENT SOUS TRAITEMENT RÉCIDIVE SANS TRAITEMENT FRÉQUENCE SÉVÉRITÉ FRÉQUENCE SÉVÉRITÉ PRÉFÉRENCE DES PATIENTS