OPTIONS DE TRAITEMENT EN DIABÈTE DE TYPE 2 Réponses à vos questions

CONFÉRENCIÈRE Conférencière : Pascale de Montigny, B. Pharm., M. Sc. Pharmacienne, Centre de jour pour diabète CHU de Québec, CHUL

MODÉRATEURS Modérateurs : Denis Villeneuve, B. Pharm. Pharmacien communautaire (Québec) Julie Houle, B. Pharm. Pharmacienne communautaire (Trois-Rivières)

DÉCLARATION DES CONFLITS La conférencière et les modérateurs ont reçu des honoraires pour leur participation à ce programme. Ils ne déclarent aucun autre conflit d intérêt.

OBJECTIFS D APPRENTISSAGE Après avoir participé à cette activité, les pharmaciens seront en mesure : d énumérer les avantages et désavantages des différentes classes d antidiabétiques d identifier la pertinence d une association de médicaments antidiabétiques d assurer une surveillance appropriée du traitement du diabète de type 2 (efficacité et innocuité)

PLAN DE LA PRÉSENTATION 1 OBJECTIFS DU TRAITEMENT 2 OPTIONS DE TRAITEMENT 3 ASSOCIATION DE MÉDICAMENTS 4 EXEMPLES DE CAS

OBJECTIFS DU TRAITEMENT Abaisser l HbA 1c et normaliser la glycémie Dans les 3 à 6 mois suivant le diagnostic La cible d HbA 1c doit être individualisée (6,0 % à 8,5 % selon le contexte clinique) Prévenir les épisodes d hypoglycémie Réduire le risque de complications

Évolution du diabète de type 2 100 Fonction des cellules (%) 75 50 25 Intolérance au glucose Hyperglycémie postprandiale Étapes du diabète de type 2 en relation avec la fonction des cellules β Phase I du diabète de type 2 Phase II du diabète de type 2-12 -10-6 -2 0 2 6 10 14 Années avant ou après le diagnostic Phase III du diabète de type 2 > 50 % de la fonction des cellules β est déjà perdue lors du diagnostic La fonction des cellules β continue à décliner malgré le traitement Lebovitz HE. Diabetes Review 1999;7(3):139 153. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249

BIGUANIDES (Metformine) Avantages Efficace tout au long de la maladie Possible baisse du risque d événements CV Peut être utilisée en association avec toutes les autres classes Pas d hypoglycémie (monothérapie) Désavantages EI gastro-intestinaux fréquents Carence en vitamine B12 (15 à 30 % des patients)

BIGUANIDES (Metformine) PRÉCAUTIONS Ajustement des doses en insuffisance rénale Contre-indiquée en insuffisance hépatique Suivi vitamine B12 Si déshydratation ou intervention médicale (p. ex. chirurgie)

BIGUANIDES (Metformine) SURVEILLANCE Ajustement du traitement des doses aux 1 à 2 semaines jusqu à la normalisation de la glycémie ou apparition d EI Gestion des EI (selles molles, diarrhées, incontinence fécale) Prendre avec les repas Baisse temporaire de la dose, suivie d une augmentation lente adaptée à la tolérance Changer pour la forme à longue action

SÉCRÉTAGOGUES Sulfonylurées (Gliclazide, glimépiride, glyburide) Avantages Peuvent être utilisées en association avec toutes les autres classes, sauf les méglitinides Baisse possible du risque de complication microvasculaire Désavantages Efficacité diminue avec le temps Hypoglycémie fréquente (surtout glyburide) Prise de poids

SÉCRÉTAGOGUES Sulfonylurées (Gliclazide, glimépiride, glyburide) PRÉCAUTIONS Régularité des heures de repas et prise de collation Prise d alcool à jeun Ajustement des doses en insuffisance rénale

SÉCRÉTAGOGUES Sulfonylurées (Gliclazide, glimépiride, glyburide) SURVEILLANCE Ajustement du traitement des doses aux 1 à 2 semaines jusqu à la normalisation de la glycémie ou apparition d EI Gestion des EI (hypoglycémie) Risque plus élevé chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux Si glyburide, changer pour gliclazide ou glimépiride (ou autre classe)

SÉCRÉTAGOGUES Méglitinides (Repaglinide) Avantages Posologie flexible (repas) Efficace sur les glycémies PC Pas d ajustement en insuffisance rénale (IR) Peu d EI Sécuritaire en gériatrie Désavantages Prise de poids Hypoglycémie (moins que les SULF, surtout si IR) Prise TID

SÉCRÉTAGOGUES Méglitinides (Repaglinide) PRÉCAUTIONS Toujours prendre le médicament avec un repas Repas «omis ou retardé» = prise «omise ou retardée» Prise d alcool à jeun

SÉCRÉTAGOGUES Méglitinides (Repaglinide) SURVEILLANCE Ajustement du traitement des doses aux 7 jours environ jusqu à la normalisation de la glycémie ou apparition d EI Gestion des EI Hypoglycémie (risque faible à modéré)

INHIBITEUR DES ALPHA- GLUCOSIDASES (Acarbose) Avantages Pas d hypoglycémie (monothérapie) Possible baisse du risque d événement CV Pas de gain de poids Efficace sur les glycémies PC Désavantages EI gastro-intestinaux fréquents (diarrhée, flatulences, ballonnement) Prise TID

INHIBITEUR DES ALPHA- GLUCOSIDASES (Acarbose) PRÉCAUTIONS Ajustement des doses en insuffisance rénale Traitement de l hypoglycémie : utiliser seulement du glucose SURVEILLANCE Effets indésirables GI : augmentation graduelle de la dose aux 2 à 4 semaines

THIAZOLINEDIONES (Pioglitazone, rosiglitazone) Avantages Pas d hypoglycémie (monothérapie) Effet durable légère de la PA Désavantages Gain de poids / œdème Contre-indiqué en trithérapie avec MET + SULF ou INS Fractures (femmes) Retour à l ovulation chez la femme préménopausée

THIAZOLINEDIONES (Pioglitazone, rosiglitazone) PRÉCAUTIONS Contre-indiqué en insuffisance cardiaque (IC) Ajustement des doses en insuffisance rénale Association avec l insuline SURVEILLANCE Ajustement du traitement Aux 8 à 12 semaines Gestion des EI Suivi du poids et symptômes d IC

INCRÉTINES INHIBITEURS DE LA DPP-4 (Alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) Avantages Désavantages Pas d hypoglycémie (monothérapie) Peu d EI Pas de gain de poids Efficaces sur les glycémies PC

INCRÉTINES INHIBITEURS DE LA DPP-4 (Alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) PRÉCAUTIONS ATCD de pancréatite Ajustement des doses en insuffisance rénale SURVEILLANCE Ajustement du traitement: aucun Gestion des EI: assez rare Douleurs articulaires sévères, urticaire, angioedème

INCRÉTINES ANALOGUES DU GLP-1 (Albiglutide, dulaglutide, éxénatide, liraglutide) Avantages Pas d hypoglycémie (monothérapie) Efficaces sur les glycémies PC Perte de poids Bon choix si IMC 35 kg/m 2 Longue action (1 x sem) Désavantages Injectables (SC) EI gastro-intestinaux fréquents (nausées, diarrhées, vomissements, sensation de plénitude, diminution de la satiété)

INCRÉTINES ANALOGUES DU GLP-1 (Albiglutide, dulaglutide, éxénatide, liraglutide) PRÉCAUTIONS ATCD de pancréatite Ajustement des doses en insuffisance rénale Moment d administration Éxénatide : 60 min AC (jamais PC) Liraglutide (DIE) et les longues actions (1 x/sem) : n importe quand mais toujours au même moment chaque jour ou le même jour de la semaine À l instauration : cesser DPP-4, sécrétagogues/insuline (hypoglycémie)

INCRÉTINES ANALOGUES DU GLP-1 (Albiglutide, dulaglutide, éxénatide, liraglutide) SURVEILLANCE Ajustement du traitement des doses aux 1 à 2 semaines selon tolérance jusqu à la normalisation des glycémies ou apparition d EI Gestion des EI (surtout GI) Prise de dimenhydrinate ne diminue pas les nausées/vomissements Liraglutide : injecter au coucher Baisse temporaire de la dose, suivie d une lente adaptée à la tolérance

INHIBITEURS DU SGLT-2 (Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) Avantages Pas d hypoglycémie (monothérapie) Efficaces à tous les stades de la maladie Perte de poids PA (systolique) Désavantages EI: mycose génitale, infection urinaire, hypotension, étourdissements, déplétion volémique C-LDL Risque d acidocétose

INHIBITEURS DU SGLT-2 (Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) PRÉCAUTIONS Patients âgés (>75 ans) : utiliser avec prudence Ajustement des doses en insuffisance rénale Suivi de la kaliémie ( possible) Prise de diurétiques, d IECA/ARA et PAS basse : envisager une baisse du traitement antihypertenseur au début du isglt-2 Risque de déplétion volémique : attention si diurétique, IECA/ARA, maladie (p.ex. gastroentérite), PAS basse, hypotension orthostatique, MCV connue, personne âgée, insuffisance rénale Acidocétose, déshydratation

INHIBITEURS DU SGLT-2 (Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) SURVEILLANCE Ajustement du traitement Si association avec sécrétagogues ou insuline : baisse des doses possible à l instauration du isglt-2, selon la valeur d HbA 1c Suivi étroit des glycémies, surtout si associé à une insulinothérapie Si association avec diurétiques ou IECA/ARA: arrêt ou baisse des doses selon les valeurs des PA à l instauration Suivi des PA

INHIBITEURS DU SGLT-2 (Canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) SURVEILLANCE Gestion des EI Mycose génitale : bonne hygiène, surtout homme non circoncis Acidocétose diabétique : risque plus élevé lors d épisode de maladie (déshydratation)

INSULINES Avantages Efficace chez tous les patients Effet durable risque de complications microvasculaires Désavantages Hypoglycémie Gain de poids Injectables (SC)

INSULINES PRÉCAUTIONS ATCD d hypoglycémie sévère (p.ex. avec hospitalisation) ATCD d acidocétose diabétique Prise de rx pouvant causer hypoglycémie ou diminuer la reconnaissance des sx d hypoglycémie (p.ex. sécrétagogues, aglp-1, isglt-2, bêta-bloqueurs) Consommation d alcool à jeun

INSULINES SURVEILLANCE Ajustement du traitement Individualiser les cibles de glycémie si hypo sévère, patients âgés, diabète de longue date Moment d injection, prise de collation, type d insulines Gestion des EI Hypoglycémie (cibles de glycémie adaptées, reconnaissance des sx, mesures correctives et préventives) Lipodystrophie

LES ANTIDIABÉTIQUES EN UN COUP D OEIL INS iαglu isglt2 aglp1 idpp4 TZD MEG SULF MET Effet sur l HbA 1c - - - Effet sur glycémie PC oui oui oui oui Risque d hypoglycémie -- (mono) - -- (mono) -- (mono) -- (mono) -- (mono) -- (mono) - Effet sur le poids (rétention) Autres effets indésirables GI ++ Œdème IC -- - - -- - GI ++ Mycose Inf. uri. hypotension GI ++ Risque CV -- -- Rosi : C- LDL -- -- C-LDL -- -- IR : ajustement* oui oui NON NON oui oui oui oui NON *tableau des ajustements en annexe MET: metformine; SUL: sulfonylurées; MEG: méglitinides; TZD: thiazolidinediones; idpp4: inhibiteurs de la DPP-4; aglp1: analogues du GLP-1; isglt-2: inhibiteurs du SGLT2; iαglu : inhibiteur des α-glucosidases; INS: insuline

MÉCANISMES D ACTION DES ANTIDIABÉTIQUES Action MET SULF MEG TZD idpp4 aglp1 isglt2 iαglu INS sécrétion d insuline X X sécrétion d insuline / sécrétion de glucagon effet/sensibilité à l insuline X X production hépatique de glucose X X X X X vidange gastrique/ absorption du glucose X X satiété X réabsorption rénale du glucose X MET: metformine; SUL: sulfonylurées; MEG: méglitinides; TZD: thiazolidinediones; idpp4: inhibiteurs de la DPP-4; aglp1: analogues du GLP-1; isglt-2: inhibiteurs du SGLT2; iαglu : inhibiteur des α-glucosidases; INS: insuline

ASSOCIATION DE MÉDICAMENTS INS isglt2 aglp1 idpp4 iαglu MEG SULF TZD MET MET TZD Rosi Alo + Pio Sita + Pio Cana + Pio Empa + Pio SULF *** Basale MEG Rosi *** *** *** *** Basale iαglu C.I. idpp4 Alo + Pio Sita + Pio *** non *** Tous sauf lina aglp1 *** non *** *** Dula (bolus) Éxé (bid) (G) isglt2 Cana + Pio Empa + Pio *** *** *** Insuline C.I. Basale Basale Tous sauf lina *** Dula (bolus) Éxé (bid) (G) *** Indication non officielle mais rencontrée en clinique

Nicolas 54 ans, IMC 41 kg/m 2 ATCD: diabète de type 2, HTA, dyslipidémie, coronaropathie, dépression, obésité, maladie de Crohn Laboratoire: HbA 1c : 8,7 % Créatinine: 90 DFGe: 87 ml/min RAC: 0,8 (normale: < 0,2) Glycémies de la dernière semaine: entre 5,6 et 12.4 mmol/l (AC TID et HS)

Nicolas HbA 1c 8,7 % Médicaments actuels pour le diabète : Metformine 1000 mg BID Gliclazide MR 120 mg DIE Linagliptine 5 mg DIE Médicaments antérieurs : Avandamet Glyburide Quelles sont les 2 meilleures options de traitement à privilégier pour Nicolas?

Nicolas 1. Cesser le gliclazide et la linagliptine et débuter l insulinothérapie intensive 2. Ajouter un inhibiteur du SGLT-2 3. Cesser la linagliptine et débuter un analogue du GLP-1 4. Ajouter de l insuline basale au coucher

Nicolas 1 an plus tard, DFGe = 46 ml/min Médicaments actuels pour le diabète: Metformine 1000 mg BID Gliclazide MR 120 mg DIE Dapagliflozine 10 mg DIE Liraglutide 1.8 mg SC HS Glargine 76 unités SC HS En présence d IR, quelle est la meilleure option de traitement pour Nicolas?

Nicolas 1 an plus tard, DFGe = 46 ml/min 1. Diminuer la Metformine à 500mg BID et la gliclazide MR à 60mg DIE, le reste idem 2. Cesser gliclazide, dapagliflozine, liraglutide et ajouter une insuline prandiale, le reste idem 3. Diminuer la Metformine à 500mg BID, cesser la dapagliflozine et la liraglutide, le reste idem 4. Diminuer la Metformine à 500mg BID, cesser la dapagliflozine, le reste idem

QUESTION Que faut-il recommander à un patient qui constate une hypoglycémie à l heure du repas : corriger l hypoglycémie avant de manger ou simplement manger son repas?

QUESTION Pour les patients qui ne prennent pas d insuline, à quelle fréquence faut-il leur recommander de mesurer leur glycémie?

QUESTION Dans le cadre du service d ajustement de la dose pour l atteinte des cibles, quelles cibles faut-il utiliser (glycémies et (ou) HbA 1c?) et à quel moment faut-il les mesurer (p.ex. combien de temps après un changement de dose?)?

QUESTION Quels sont les médicaments à cesser lors des journées de maladie? Y a-t-il des précautions particulières?

QUESTION Est-ce que les thiazolinediones sont encore un bon choix malgré le risque de complications cardiovasculaires?

ANNEXE

Antihyperglycémiants et fonction rénale Stade de l IR 5 4 3 2 1 DFGe 15 ml/min 15 à 29 ml/min 30 à 59 ml/min 60 à 89 ml/min 90 ml/min Acarbose 25 Metformine 500 mg BID Alogliptine (6.25 mg ) (12.5 mg) 50 Linagliptine (5 mg) Saxagliptine (2.5 mg) 50 Sitagliptine (25 mg) (50 mg) 50 Albiglutide/Dulaglutide Surveiller de près la fonction rénale 50 Éxénatide (DIE ou 1x/sem) 50 Liraglutide 50 Gliclazide/Glimépiride (hypoglycémie) Glyburide (hypo) 50 Repaglinide Canagliflozine 45 100mg Ne pas initier si la Clcr < 60 ml/min Dapagliflozine Empagliflozine 45 10 ou 25 mg Ne pas initier si la Clcr < 60 ml/min TZD (insuffisance cardiaque) Non-recommandé/contre-indiqué Utiliser avec prudence et/ou diminuer la dose sécuritaire

Rx d exception : Motifs de remboursement Gliclazide Glimépiride MET c-i, non tolérée ou inefficace SULF c-i, non tolérée ou inefficace x (Sauf si SULF c-i) x (Sauf si SULF c-i) MET et SULF c-i, non tolérée ou inefficace insulinotx indiquée mais pas possible Si DPP4 c-i, non toléré ou inefficace Répaglinide x (Sauf si SULF c-i) Pioglitazone + SULF + MET x + MET et SULF x Rosiglitazone + SULF + MET x + MET et SULF x Alogliptine + SULF + MET* Monotx Linagliptine + MET* Monotx Saxagliptine + SULF + MET* Sitagliptine + MET* Monotx Canagliflozine + MET Monotx Dapagliflozine Liraglutide + MET + MET et si IMC >30** Par inefficace, on entend une non-atteinte de la valeur d HbA 1C adaptée au patient * changement pour Rx d association (avec MET) couvert si dose de MET stable depuis au moins 3 mois ** durée maximale de 12 mois. Lors de la première demande de poursuite du traitement : preuve d un effet bénéfique ( HbA 1c d au moins 0,5 % ou atteinte de 7 % ) IR

Traitement de l hypoglycémie Si la glycémie est entre 2,8 et 4 mmol/l Prendre 15 g de glucides, p.ex : 3 co. Glucose BD 4 co. Dex 4 175 ml de jus de fruit 175 ml d'une boisson gazeuse ordinaire 15 ml de sucre dissous dans de l'eau 15 ml de miel, sirop d'érable ou sirop de maïs Si la glycémie est < 2,8 mmol/l Prendre 20 g de glucides, p. ex. : 4 co. Glucose BD 5 co. Dex 4 250 ml de jus de fruit 250 ml d'une boisson gazeuse ordinaire 20 ml de sucre dissous dans de l'eau 20 ml de miel, sirop d'érable ou sirop de maïs