RÉFÉRENTIEL INTERRÉGIONAL SARCOME RETROPERITONEAL 1/21
1. Introduction Editorial L élaboration de ces référentiels sur les sarcomes des tissus mous de l adulte commence par un constat : la difficulté de prendre en charge les patients concernés par cette pathologie rare (3000 à 4000 nouveaux cas par an). Elle se présente sous des formes multiples, en termes d histologie et de siège anatomique, faisant de chaque cas une situation presque unique. Il est clairement reconnu l absolue nécessité de discuter de la prise en charge des sarcomes au sein de réunions multidisciplinaires bien identifiées dans chaque région. Les médecins spécialistes sont des anatomopathologistes, des radiologues, des chirurgiens, des oncologues médicaux et radiothérapeutes, déjà bien informés sur cette pathologie. Le pronostic vital et fonctionnel des patients dépend principalement des décisions initiales. Et la simple connaissance des référentiels nationaux (datant de 2006) et des recommandations internationales ne suffisent pas pour optimiser/améliorer nos pratiques. Il est nécessaire d impliquer les professionnels de santé dans les démarches d élaboration et de diffusion des référentiels. C est pourquoi, il a été décidé de réunir les professionnels de santé de l inter-région Grand-Est dès 2012. Voici le fruit d un travail collaboratif de 2 ans abordant les chapitres suivants : Contexte ; Procédures diagnostiques et bilan préthérapeutique ; Prise en charge des sarcomes des tissus mous des membres ; Sarcomes rétropéritonéaux. Merci aux membres des groupes de travail, du comité d organisation et du comité scientifique. Bonne lecture! Dr Sylvain Causeret Dr Loïc Chaigneau 2/21
Comité d'organisation Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - François-Denis DRUART - Agnès SOUDRY-FAURE - Gilles NALLET - Isabelle KLEIN - Fabienne BOESCHLIN - Stéphanie CASTRO - Emilie BEY - Sabine BERNARD - Stéphanie JAEGGY - Sophie TEPER - Carène QUERRY - Véronique BLOCK - Frédéric LEMANCEAU Comité scientifique Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - Dr Jean-Emmanuel KURTZ - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Maria RIOS - Dr Nicolas ISAMBERT - Dr Elsa KALBACHER - Dr Jean-Luc VERHAEGHE Rédacteur Alsace Bourgogne Franche-Comté Lorraine - Dr Jean-Emmanuel KURTZ - Pr Emmanuel BAULOT - Dr Sébastien AUBRY - Pr Ahmet AYAV - Dr Sylvain CAUSERET - Dr Benoït BARBIER BRION - Dr Véronique BECKENDORF - Dr Céline CHARON-BARRA - Dr Loic CHAIGNEAU - Dr Valérie BERNIER-CHASTAGNER - Dr Françoise COLIN - Dr Delphine DELROEUX - Pr Alain BLUM - Dr France GUY - Dr Julien HACQUARD - Pr Laurent BRESLER - Dr Sylvaine FEUTRAY - Dr Christelle PEYRON - Pr Ivan KRAKOWSKI - Dr Nicolas ISAMBERT - Dr Elsa KALBACHER - Dr Agnès LEROUX - Dr Etienne MARTIN - Pr Julien PAUCHOT - Pr Frédéric MARCHAL - Dr Gilles TRUC - Dr Stéphanie SERVAGI-VERNAT - Dr Guillaume OLDRINI - Pr Séverine VALMARY-DEGANO - Dr Mihai LEVITCHI - Dr Maria RIOS - Pr François SIRVEAUX - Dr Jean-Luc VERHAEGHE - Dr Guillaume VOGIN 3/21
2. Contexte 2.1. Epidémiologie... 6 2.2. Objectifs de ce référentiel... 7 2.3. Champ d application... 7 2.4. Utilisateurs cibles... 7 2.5. Information du patient... 7 2.6. Définitions... 8 2.7. Avertissement... 8 2.8. Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP)... 9 4/21
2.1. Epidémiologie L incidence estimée des sarcomes des tissus mous (STM) est de 6 à 8 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants soit 3000 à 4000 nouveaux cas par an en France. Un STM peut se développer dans toutes les régions du corps. Les membres représentent 65% des localisations (50% au niveau des membres inférieurs et 15% au niveau des membres supérieurs) Les sarcomes ne représentent qu une faible partie des tumeurs des parties molles (1/200) mais la proportion malin/bénin est de 1/7 pour les tumeurs profondes de 5 cm ou plus. Les étapes précoces de la prise en charge des STM sont essentielles, car elles retentissent directement sur les séquelles fonctionnelles et la survie des patients. Il est donc essentiel de penser très précocement au diagnostic de STM. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire dans tous les cas. Elle fait intervenir les radiologues, les anatomopathologistes, les chirurgiens, les radiothérapeutes et les oncologues médicaux. S agissant de tumeurs rares, de diagnostic et de traitement potentiellement difficiles, sous l égide de l INCA il a été mis en place depuis 2010 sur le territoire national un réseau clinique et pathologique constitué de centres référents définis : Le réseau clinique NETSARC dont les centres de la région Grand Est sont : Besançon, Dijon, Nancy, Reims, Strasbourg Le réseau pathologie RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes des tissus mous et des viscères) dont les centres de la Région Grand Est sont : Dijon, Nancy, Strasbourg Ces réseaux sont complétés pour la pathologie osseuse du réseau RESOS «Selon les recommandations de l OMS 2013, il est préconisé que les modalités de la prise en charge de ces lésions soient discutées dans des centres spécialisés. En France, vous trouverez la liste des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) à l adresse suivante https://netsarc.sarcomabcb.org» 5/21
2.2. Objectifs de ce référentiel L objectif de ce référentiel est d homogénéiser et de diffuser les pratiques de prise en charge des patients atteints de sarcomes des tissus mous dans les différents établissements de la région. Il existe, au niveau national, des recommandations de pratiques établies après analyse de la littérature et qui reposent en grande partie sur les résultats validés de la recherche clinique : Standards Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. L existence de ces recommandations est aujourd hui connue de la majorité des médecins ayant des activités en cancérologie des sarcomes. Il est cependant établi que la simple diffusion des recommandations ne suffit pas pour améliorer les pratiques et qu'un moyen efficace pour augmenter l adhésion aux recommandations est d impliquer les professionnels de santé dans la démarche d élaboration et/ou d adaptation des recommandations au niveau régional et de les diffuser activement. 2.3. Champ d application Ce référentiel concerne : la prise en charge initiale des patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous l ensemble des étapes de cette prise en charge : - diagnostic (Cf référentiel prise en charge diagnostique - bilan pré-thérapeutique, - traitement chirurgical, - traitement adjuvant et neoadjuvant 2.4. Utilisateurs cibles Tout praticien impliqué dans la prise en charge des patients : médecin traitant, chirurgien, anatomopathologiste, radiologue, radiothérapeute, oncologue médical. 2.5. Information du patient Dans le cadre de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé et en déclinaison de la structuration de l offre de soins en cancérologie depuis 2009, le patient doit être informé : du nom du ou des médecin(s) référent(s), du passage de son dossier en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire, d une proposition de plan personnalisé de soins (PPS) 6/21
2.6. Définitions Les termes suivants sont utilisés dans le référentiel et sont inspirés des Standards, Options et Recommandations de Unicancer et de la Haute Autorité de Santé : Standards : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité. Ils sont l équivalent d indications ou contreindications absolues. Options : méthodes pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Elles sont l équivalent d indications ou contreindications relatives. Consensus régionaux : recommandations régionales résultant d une validation régionale. Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié en utilisant la classification suivant : niveau A : il existe une (des) méta-analyse(s) «de bonne qualité» ou plusieurs essais randomisés «de bonne qualité» dont les résultats sont cohérents, niveau B : il existe des preuves «de qualité correcte» : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble, niveau C : les études disponibles sont critiquables d un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble, niveau D : il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas, accord d experts : il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l ensemble des experts est unanime. 2.7. Avertissement Les informations contenues dans ce référentiel constituent des options que vous devez apprécier, sous votre responsabilité, en fonction de l'état pathologique de votre patient. En effet, l'utilisation de ces informations s'effectue sur le fondement des principes déontologiques fondamentaux d'indépendance et d'exercice personnel de la médecine. Les recommandations ont été élaborées par des professionnels de santé sur la base de leur expertise, de l'état des connaissances scientifiques au moment de leur rédaction, et de la rigueur qui président à l'élaboration de tout référentiel médical. Toutefois, compte tenu de l'évolution de la recherche et de la pratique médicale, il ne peut être exclu qu'au moment où vous prenez connaissance de ce référentiel et où vous décidez de l'utiliser dans le cadre de votre pratique médicale, les données soient incomplètes, obsolètes ou inexactes le temps qu il soit mis a jour. 7/21
2.8. Réunions de Concertation Pluridisciplinaires (RCP) La prise en charge diagnostique et thérapeutique est discutée par un comité pluridisciplinaire en préalable à tout traitement (accord d experts). La discussion de prise en charge devrait impliquer un centre de référence régional du réseau NETSARC Le patient doit être averti que son dossier sera discuté par un comité multidisciplinaire (comprenant au minimum un oncologue médical, un chirurgien, un oncologue radiothérapeute, un pathologiste et un radiologue). Après la concertation, le plan personnalisé de soins (PPS) qui sera mis en place doit être soumis de manière détaillée au patient. 8/21
5. Sarcomes rétropéritonéaux 5.1. Généralités... 42 5.2. Bilan... 42 5.3. Traitement des formes localisées... 43 5.3.1. Chirurgie... 44 5.3.2. Radiothérapie... 46 5.3.3. Chimiothérapie... 47 5.3.4. Traitement des formes métastatiques... 47 5.3.5. Surveillance... 47 9/21
5.1. Généralités Tumeurs rares, parfois d'allure faussement bénigne et de pronostic sévère Toute tumeur rétropéritonéale doit être considérée comme suspecte de sarcome des parties molles. Stratégie diagnostique et thérapeutique complexe, définie et appliquée de préférence en centre expert. La qualité de la prise en charge conditionne le pronostic. Les bonnes pratiques nécessitent : une prise en charge spécifique en SHS dès la suspicion diagnostique * et avant la biopsie (Voir le référentiel Rachis osseux et son contenu : CAT face à une anomalie clinique ou radiologique). des médecins et équipes soignantes très expérimentés une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) à chaque étape y compris avant la biopsie une inclusion recommandée dans des protocoles contrôlés. une imagerie en coupe préopératoire. La prise en charge et notamment le premier geste chirurgical conditionnent le contrôle tumoral 5.2. Bilan Bilan initial Il s'effectue avant le diagnostic histologique. Toute tumeur rétropéritonéale doit être considérée comme suspecte de sarcome des parties molles. Si une tumeur du rétropéritoine est suspectée, le diagnostic histologique doit être posé par microbiopsie. Les modalités de la biopsie (microbiopsie radioguidée) doivent faire l'objet d'une discussion préalable en RCP. Un des prélèvements doit être adressé à l'état frais au laboratoire d'anatomie pathologique pour envisager une congélation en fonction de l'abondance de matériel biopsique (tout matériel tumoral en cas de suspicion de sarcome doit être congelée : recommandation INCa depuis 2006). 10/21
Les prélèvements et l'ensemble des renseignements clinico-radiologiques sont nécessaires à l'anatomopathologiste pour poser un diagnostic. Cette pratique évite la mise en oeuvre d'une stratégie inappropriée en cas de localisation rétropéritonéale de tumeur germinale ou de lymphome. Bilan complémentaire Il s'effectue après le bilan initial et la biopsie radioguidée planifiée en RCP 5.3. Traitement des formes localisées 11/21
5.3.1. Chirurgie Sarcome rétropéritonéal non métastatique de l adulte diagnostiqué histologiquement après bilan d extension loco-régional et général Chirurgie monobloc complète possible d emblée? Non Oui Chimiothérapie Chirurgie Radiothérapie Chirurgie possible? Non Oui Sarcome rétropéritonéal avancé ou métastatique de l adulte Chirurgie suite Chirurgie Exérèse marginale ou en zone tumorale R1 ou exérèse large non fragmentée? Non Oui Marges non saines = R2 = Marges R0-R1 Option : radiothérapie Option : chimiothérapie Surveillance 12/21
Marges non saines Marges non saines = R2 Nouvelle chirurgie possible? Non Sarcome rétropéritonéal avancé ou métastatique de l adulte Oui Chirurgie Option : radiothérapie Option : chimiothérapie Surveillance Principes de la chirurgie des sarcomes du rétropéritoïne Pré-requis Disposer d'un bilan d'imagerie anatomique préopératoire, d'un diagnostic histologique et définir une stratégie pluridisciplinaire d'exérèse élargie souvent pluriorgane (rein, côlon, psoas...). L'objectif est l'exérèse large non-fragmentée in sano, par voie abdominale transpéritonéale au besoin avec refent transversal. Il faut privilégier la concertation anatomopathologique postopératoire (R0) des repères placés sur la pièce opératoire. La pièce opératoire est adressée immédiatement fraîche, stérile, orientée, à un laboratoire d'anatomopathologie préalablement informé. Le délai de congélation et de fixation réalisées au laboratoire d'anatomopathologie doit être le plus court possible (<30 min). Le compte-rendu opératoire mentionne : la topographie tumorale et les éléments limitants, les organes réséqués avec leur niveau de section, les zones marquées de clip (la pose de clip est utile, notamment quand une radiothérapie post-opératoire va être discutée), si la tumeur a été vue ou non au cours de l'intervention ainsi qu'une effraction tumorale éventuelle. 13/21
Techniques chirurgicales curatives (= exérèse R0) L'exérèse large vise à obtenir une marge saine de toute part, au-delà du sarcome. Elle emporte souvent le rein homolatéral dans sa totalité et le ou les organes de proximité de façon partielle tels que le côlon, le muscle psoas, les vaisseaux...elle ne découvre pas la tumeur en cours d'exérèse. C'est une exérèse d'objectif R0. L'exérèse fragmentée d'une tumeur rétropéritonéale doit être proscrite, elle conduit à une récidive. La pseudo capsule qui entoure le sarcome est constituée d'un front de cellules tumorales densifiées, qui ne constitue pas le bon plan de clivage. Le risque de sarcomatose croît avec le nombre de récidives et avec l'ouverture de la pièce en peropératoire. Références : Technical considerations in surgery for retroperitoneal sarcomas: position paper from E-Surge, a master class in sarcoma surgery, and EORTC-STBSG. Bonvalot S, Raut CP, Pollock RE, Rutkowski P, Strauss DC, Hayes AJ, Van Coevorden F, Fiore M, Stoeckle E, Hohenberger P, Gronchi A. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2981-91 5.3.2. Radiothérapie Indication de la radiothérapie adjuvante En règle générale, la radiothérapie est difficilement réalisable en raison du gros volume tumoral et de la proximité d'organes à risques. Elle peut être envisagée avec les nouvelles techniques d'irradiation (tomothérapie ou rapiarc) et doit être discutée en RCP. La radiothérapie postopératoire apporte un bénéfice sur la survie sans récidive mais pas sur la survie globale. La radiothérapie peut être discutée en cas de tumeur bien limitée et de haut grade. Sa place en pré ou post-opératoire dans la stratégie de traitement doit être discutée en RCP. Le recours à une radiothérapie conformationelle avec modulation d'intensité doit être favorisé. Les inclusions dans les essais thérapeutiques doivent être privilégiées Référence : Effect of radiation therapy on survival in surgically resected retroperitoneal sarcoma : a propensity score-adjusted SEER analysis. Choi AH, Barnholtz-Sloan JS, Kim JA. Ann Oncol. 2012;23:2449-57. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=ah%20choi%202012%20effect%20of%20radiation%20therap y%20on%20survival%20in%20surgically%20resected%20retroperitoneal%20sarcoma%20%3a%20a%20pro pensity%20score- adjusted%20seer%20analysis.) 14/21
5.3.3. Chimiothérapie Indication de la chimiothérapie adjuvante Dans le cadre de la recherche clinique. Réservée à certains sarcomes de grade histopronostique élevé ou d'exérèse partielle, elle sera discutée en RCP. Chimiothérapie à base d'adriamycine ± ifosfamide. 5.3.4. Traitement des formes métastatiques De préférence, dans le cadre d'un essai thérapeutique. Drogues de référence : adriamycine, ifosfamide, trabectidine et pazopanib Exérèse des métastases métachrones, à discuter si possible. 5.3.5. Surveillance En phase de rémission, la surveillance des sarcomes rétropéritoïne chez l'adulte consiste en : Examens 1 ère année 2 ème à 5 ème année 5 ème à 10 ème année Examen clinique 4 mois 6 mois 12 mois TDM thoracique abdominal et 4 mois 6 mois 12 mois pelvien injecté * Ne pas oublier la surveillance des toxicités selon protocole et âge * selon risque et possibilités de chirurgie de rattrapage 15/21
6. ANNEXE Annexe 1 : Classification TNM pour les sarcomes... 50 Annexe 2 : Comparaison de différentes classifications TNM... 51 Annexe 3 : Grading histopronostic des STM de la FNCLCC... 52 Annexe 4 : Etudes thérapeutiques... 53 16/21
Annexe 1 : Classification TNM pour les sarcomes Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al.ajcc Cancer Staging Manual TNM. 7th ed. New York: Springer 2010 T X T0 T Tumeur primitive non évaluable Tumeur primitive non retrouvée T1 Tumeur < 5 cm dans son plus grand diamètre T1a Tumeur superficielle T1b Tumeur profonde T2 Tumeur 5 cm dans son plus grand diamètre T2a Tumeur superficielle, qui respecte le fascia superficiel T2b Tumeur profonde, qui atteint le fascia superficiel ou s étend au-delà N N0 Absence de ganglion envahi N1 Envahissement ganglionnaire M M0 Absence de métastase M1 Métastase à distance Stades pronostiques : Stade IA T1a N0 M0 G1,GX T1b N0 M0 G1,GX Stade IB T2a N0 M0 G1,GX T2b N0 M0 G1,GX Stade IIA T1a N0 M0 G2,G3 T1b N0 M0 G2,G3 Stade IIB T2a N0 M0 G2 T2b N0 M0 G2 Stade III T2a N0 M0 G3 T2b N0 M0 G3 Tout T N1 M0 tout G Stade IV tout T tout N M1 tout G 17/21
Annexe 2 : Comparaison de différentes classifications TNM BOVALOT S. Sarcome des tissus mous de l'adulte, État des lieux avril 2013. P 8 18/21
Annexe 3 : Grading histopronostic des STM de la FNCLCC Proposé par la Fédéraration Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC). Trois grades sont calculés en additionnant les différents scores. Différenciation tumorale : Score 1 : sarcomes ressemblant à un tissu adulte normal (ex: liposarcome bien différencié) Score 2 : sarcomes pour lesquels le diagnostic histologique est certain (ex : liposarcome myxoïde) Score 3 : sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes épithélioïdes, à cellules claires, alvéolaires des parties molles, sarcomes indifférenciés et sarcomes pour lesquels le type histologique est incertain. Index mitotique (surface du champ : 0,174 mm2) : Score 1 : 0 à 9 mitoses pour 10 HPF (pour 10 champs à l'objectif X 40) Score 2 : 10 à 19 mitoses pour 10 HPF Score 3 : Plus de 19 mitoses pour 10 HPF Nécrose tumorale : Score 0 : Absence de nécrose Score 1 : < 50 % de nécrose tumorale Score 2 : > 50 % de nécrose tumorale Grade 1 : somme des scores = 2-3 (risque métastatique faible) Grade 2 : somme des scores = 4-5 (risque métastatique réel) Grade 3 : somme des scores = 6-8 (risque métastatique élevé) Le grade d'un sarcome peut se modifier au cours de l'évolution 19/21
Annexe 4 : Etudes thérapeutiques ANGIONEXT Etude de phase II multicentrique stratifiée évaluant l efficacité et la toxicité du Sorafenib pour le traitement des angiosarcomes localement avancés ou métastatiques non accessibles à une chirurgie curative ANGIOTAX plus Etude de phase II multicentrique, randomisée et stratifiée évaluant l efficacité du Paclitaxel hebdomadaire seul ou en association au Bevacizumab dans le traitement des angiosarcomes métastatiques ou localement avancés non accessibles à une chirurgie LMS 02 : Etude de phase II multicentrique étudiant l efficacité de la doxorubicine associée à de la trabectidine (Yondelis) en première ligne dans le traitement des léiomyosarcomes métastatiques (utérins ou des tissus mous) et/ou en rechute inopérable (fermé pour le moment pour analyse intermédiaire) LMS 03 : Etude de phase II multicentrique évaluant l efficacité de la Gemcitabine en association avec le Pazopanib en traitement de seconde ligne des léiomyosarcomes utérins ou des tissus mous métastatiques ou en rechute T-DIS 1001 : Phase II randomized trial to evaluate two strategies: continuing versus intermittent (drugholiday) Trabectedin-regimen in patients with advanced soft tissue sarcoma experiencing response or stable disease after the 6th cycle TRUSTS: A phase IIb/III multicenter study comparing the efficacy of TRabectedin administered as a 3-hour or 24-hour infusion to doxorubicin in patients with advanced or metastatic Untreated Soft Tissue Sarcoma (fermé pour le moment pour analyse intermédiaire) TH 302: A Randomized Phase 3, Multicenter, Open Label Study Comparing TH-302 in Combination with Doxorubicin vs doxorubicin Alone in Subjects with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma DESMOPAZ Efficacité et tolérance du Pazopanib dans les tumeurs desmoides : essai de phase 2 randomisé SARI: Etude prédictive des sarcomes développés en territoire irradié à partir de la base de données du GSF-GETO.. REGO-SARC-1214 : Essai de phase 2 randomisé, évaluant l activité et la tolérance du régorafénib suite à une chimiothérapie à base d anthracycline, chez des patients ayant un sarcome métastatique des tissus mous PHRC ETOILE : Medical and economical prospective randomized assessment of carbon ions radiotherapy (CIRT) in unresectable or R2-resected sarcomas and cystic adenoid carcinomas. Randomisation : traitement photon/proton standard vs. RT par ions carbone exclusive : 60 Gy(RBE) en 20 fractions et 4 semaines (3Gy(RBE) /fraction, 5 fractions/sem) à Heidelberg (Allemagne) en attente d'ouverture 20/21
PHRC SARC08 : Étude de phase III randomisée multicentrique comparant une surveillance à une radiothérapie post- opératoire après exérèse complète avec marges supérieures ou égales à 5 mm d un sarcome des tissus mous des membres EORTC 62092-22092 (STRASS) : A phase III randomized study of pre-operative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with Retroperitoneal sarcoma (RPS) TOMOREP (PHRC 2008) : Évaluation de l association radiothérapie en tomothérapie hélicoïdale (54 gy) suivie de chirurgie dans les liposarcomes retropéritonéaux Etudes de l EORTC qui devraient prochainement ouvrir - EORTC 55112-62111: Efficacy of aromatase inhibitors in stage III- IV or recurrent endometrial stromal sarcoma: a phase II trial - EORTC Study 55116-62114 : A Phase III Randomized Trial of Gemcitabine plus Docetaxel followed by Doxorubicin v. observation for uterus-limited, High Grade Uterine Leiomyosarcoma - EORTC 621113-55115: A randomized phase II study evaluating the role of maintenance therapy with cabozantinib versus placebo in High Grade Uterine Sarcoma (HGUS) after stabilization or response to chemotherapy following surgery or in metastatic first line treatment 21/21