UTILISATION DU DABIGATRAN EN ANESTHÉSIE- RÉANIMATION

UTILISATION DU DABIGATRAN EN ANESTHÉSIE- RÉANIMATION Élaboré par le groupe d experts «Dabigatran and Anaesthesiology» Prof. Dr D. R. Spahn Prof. Dr A. Borgeat Prof. Dr W. Korte Prof. Dr C. Kern Prof. Dr J.H. Beer Le groupe d experts «Dabigatran and Anaesthesiology» est soutenu par Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH. Le contenu de cette directive refl ète exclusivement l opinion des membres du groupe de travail. Édition mars 2015. Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 1 13.05.15 07:50

Index Informations générales sur l utilisation 3 Pharmacocinétique 5 Anesthésie 5 Mesure du dabigatran 6 Gestion du changement de traitement 8 Prise en charge de patients sous dabigatran lors de procédures invasives et d interventions chirurgicales 9 Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise de dabigatran par le patient 10 Références 12 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 2 13.05.15 07:50

1. Informations générales sur l utilisation 1 Indications 1. Prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) et un ou plusieurs facteurs de risques suivants a : antécédent d accident vasculaire cérébral, d accident ischémique transitoire ou d embolie systémique; fraction d éjection ventriculaire gauche < 40 %; insuffi sance cardiaque symptomatique, classe 2 NYHA (New York Heart Association); sujet âgé 75 ans; sujet âgé 65 ans présentant au moins une des affections suivantes: diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle. 2. Traitement du patient adulte souffrant de thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou d embolie pulmonaire (EP) après un traitement préalable avec de l héparine de bas poids moléculaire, non fractionnée ou fractionnée, pendant 5 jours. Prévention de la récidive de TVP et/ou EP. Posologie Dabigatran se prend avec de l eau indépendamment des repas. La fonction rénale de tous les patients doit être contrôlée avant le début du traitement, ainsi qu en cas de suspicion de détérioration de l état de santé avec possible atteinte de la fonction rénale. Elle doit aussi être contrôlée au cours du traitement. Prévention de l accident vasculaire cérébral en présence de FANV Dose journalière conseillée: 2 x 150 mg (1-0-1) le matin et le soir TVP / EP: Traitement* et prévention Dose journalière conseillée: 2 x 150 mg (1-0-1) Traitement Héparine 5 jours Prévention secondaire PRADAXA 150 mg ou 110 mg 2 par jour Réduction de la posologie en présence de FANV et TVP / EP Dose journalière réduite: 2 x 110 mg (1-0-1) Sujet âgé 80 ans Insuffisance rénale modérée (CL CR 30 50ml/min) A envisager en cas de risque élevé d hémorragie (voir tableau 1) Administration d amiodarone ou de vérapamil 2 h avant l administration de dabigatran FANV fi brillation auriculaire non valvulaire; TVP thrombose veineuse profonde; EP embolie pulmonaire * après un traitement initial par héparine pendant 5 jours au moins 3 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 3 13.05.15 07:50

Contre-indications Insuffi sance rénale sévère (CL CR < 30 ml/min) Traitement associé: quinidine, dronédarone, ritonavir, tipranavir, nelfi navir, saquinavir, ciclosporine, tacrolimus. Prise de kétoconazole, itraconazole et voriconazole Hémorragies, diathèse hémorragique, troubles de l hémostase Lésions organiques avec risque hémorragique cliniquement signifi catif Antécédents d hémorragie cérébro-vasculaire au cours des 6 derniers mois Cathéter spinal/épidural en place, moins de 6 heures après son retrait Insuffi sance hépatique (CHILD PUGH A, B, C) Prothèse valvulaire Évaluation de l augmentation du risque hémorragique Facteurs entrainant une élévation de la concentration plasmatique de dabigatran* *voir aussi la section 6 Interactions pharmacodynamiques Insuffisance rénale modérée (30 50 ml/min CL CR ) Traitement associé avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (amiodarone, vérapamil, voire aussi les contre-indications) Poids corporel bas (< 50 kg) Acide acétylsalicylique AINS Clopidogrel Maladies/interventions avec des risques particuliers d hémorragies Troubles de la coagulation héréditaires ou acquis Thrombocytopénie ou défaut fonctionnel des thrombocytes Ulcère gastro-intestinal actif Hémorragie gastro-intestinale récente Biopsie ou traumatisme sévère récents Hémorragie intracrânienne récente Opération au niveau du cerveau, de la colonne vertébrale ou des yeux Endocardite d origine bactérienne Autre Sujet âgé 75 ans Tableau 1: Facteurs de risque pour les hémorragies (voir aussi l information professionnelle 1 ) 4 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 4 13.05.15 07:50

2. Pharmacocinétique 1 Biodisponibilité 6.5 % C max Demi-vie Élimination Volume de distribution 0.5 2 h (délai supplémentaire de 2 h si la prise a lieu après un repas) 12 14 h 85 % urinaire 60 70 l Tableau 2: Pharmacocinétique du dabigatran 1, voir aussi section 6 3. Anesthésie Anesthésie spinale et épidurale 1 La pose et le retrait d un cathéter présentent le même risque d hémorragie. Le dabigatran ne peut pas être administré lorsqu un cathéter spinal ou épidural est en place. Le risque d un hématome spinal ou épidural peut être augmenté en cas de ponction traumatique ou répétée. Après le retrait d un cathéter, il faut attendre au moins 6 h* avant la première dose de dabigatran. Chez ces patients, il est conseillé d effectuer des contrôles fréquents pour vérifi er l apparition de symptômes neurologiques pouvant suggérer un hématome spinal ou épidural. * sur la base du temps minimum nécessaire à la guérison des blessures des petits vaisseaux Anesthésie loco-régionale En cas de blocs périphériques et lors de la pose d un cathéter, aucune mesure particulière n est nécessaire En cas de bloc spinal ou épidural, ou blocs périphériques profonds tels que bloc psoas ou du nerf sciatique selon Labat - Attendre au moins 36 h après la dernière prise de dabigatran 2, * (voir fi gure 1a ci-dessous) - Attendre au moins 6 h jusqu à la prochaine prise de dabigatran (fi gure 1b) * valable uniquement lorsque la fonction rénale est normale (CL CR 80 ml/min), dans le cas contraire, le délai d attente est fonction de la clairance de la créatinine du patient (section 6.) dabigatran 150/110 mg Pose du cathéter matin soir matin soir 36 h Figure 1a: Dabigatran 150/110 mg, intervalle de temps pour la pose d un cathéter Retrait du cathéter Prochaine dose de dabigatran Posologie 150/110 mg Attendre 6 h Figure 1b: Dabigatran 150/110 mg, intervalle de temps pour le retrait d un cathéter 5 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 5 13.05.15 07:50

4. Mesure du dabigatran Contrôle de l efficacité de dabigatran Pendant le traitement avec le dabigatran, il n est généralement pas nécessaire d effectuer des contrôles de routine de son effi cacité. Pourtant, de tels contrôles peuvent devenir nécessaires (voir aussi section 6): En cas d hémorragie En péri-opératoire, si le moment de la dernière prise n est pas connu Pour l interprétation des modifications des paramètres de la coagulation dues au dabigatran, le moment de la prise de sang doit toujours être interprétée en fonction de la dernière administration de dabigatran et doit tenir compte des comorbidités qui allongent la demi-vie (insuffisance rénale, interaction médicamenteuse, voir le tableau 1). C est pourquoi, une détermination du taux plasmatique de dabigatran à un temps pré-défini peut être utile pour les contrôles de suivi. Il est conseillé d effectuer une mesure élective au moment où le taux est le plus bas (10 16 heures après la dernière prise d une capsule ou juste avant la prochaine prise prévue). Il faut prendre en compte le fait que le temps de prothrombine ou l INR (International Normalised Ratio) sont relativement insensibles au dabigatran et que seules de très fortes concentrations induisent un allongement du temps de prothrombine et une augmentation de l INR. 3 Normalement, le temps de prothrombine (INR) ne doit pas être utilisé pour estimer le taux plasmatique de dabigatran. 6 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 6 13.05.15 07:50

Les tests de coagulation suivants permettent une estimation du taux plasmatique de dabigatran 3 5 : 1 er choix: Temps de prothrombine calibré pour le dabigatran (dtt, test Hemoclot ): Permet une détermination quantitative du taux plasmatique de dabigatran. Les taux maximaux et résiduels attendus (ng/ml; 25 75 percentiles) en fonction des différentes indications sont présentés dans le tableau 3. Pour la prophylaxie de l AVC chez les patients atteints de fi brillation auriculaire non valvulaire, le risque d hémorragie spontanée est accru, lorsque le taux résiduel de dabigatran est supérieur à 200 ng/ml. 3 Posologie et schéma d administration C max moyens, SS (percentiles 25 75) (~2 heures après la prise, ng/ml) C min moyens, SS (percentiles 25 75) (~10 16 heures après la prise, ng/ml) TVP / EP (~10 16 heures après la prise, ng/ml) 150 mg 2 par jour 175 (117 275) 91 (61 143) 59.7 (39 95) 110 mg 2 par jour 126 (85 200) 65 (43 102) Tableau 3: Taux sériques maximaux et résiduel moyens du dabigatran à l état d équilibre (SS, Steady State) dans les indications FANV et TVP/EP Remarque: Chez les patients souffrant d un traumatisme, des troubles de la coagulation sanguine peuvent déjà survenir à des taux plasmatiques de dabigatran nettement inférieurs. 2 ème choix: Temps de Thrombine (TT) Un TT normal exclut tout effet notable du dabigatran. Très sensible, relation dose/effet: Même à un taux plasmatique de dabigatran faible, le TT est signifi cativement prolongé. Cependant, il atteint rapidement un plateau malgré l élévation du taux plasmatique de dabigatran. - Le TT ne donne donc que des indications qualitatives sur la présence de dabigatran dans le plasma. - Le TT est indiqué dans toutes les situations dans lesquelles la présence de dabigatran dans le plasma doit être exclue. La valeur effective de la mesure est fortement dépendante du coagulomètre et de la quantité de thrombine utilisée pendant la mesure. Une interprétation des valeurs obtenues doit toujours être effectuée en collaboration étroite avec un spécialiste de l hémostase ou un médecin biologiste. 7 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 7 13.05.15 07:50

3 ème choix: Si les tests dtt ou TT ne sont pas disponibles: Temps de céphaline activée (TCA): Permet une estimation grossière de l inhibition de la coagulation sous dabigatran. - Si le TCA dépasse le double de la limite supérieure de la valeur normale (prolongation jusqu à env. 80 secondes) pour une mesure effectuée 10 à 16 heures après la prise d une capsule (taux résiduel), une augmentation du risque hémorragique est prévisible. 3 La sensibilité du test de TCA est limitée; ce test n est pas adapté à la quantification précise de l inhibition de la coagulation, en particulier en cas de taux plasmatiques élevés de dabigatran. 5. Gestion du changement de traitement 1,3 D'un D'un AVK AVK à à Pradaxa Dès Dès que que INR INR < 2: < première 2: première administration de Pradaxa de Pradaxa Arrêter Arrêter AVK AVK INR < INR 2 < 2 D'un D'un anticoagulant parentéral à à Pradaxa Première Première prise prise de Pradaxa de Pradaxa 0 2 0 2 heures heures avant avant la la prochaine dose dose prévue prévue Arrêter Arrêter anticoagulant parentéral parentéral 0 2 heures 0 2 heures Remarque: Remarque: Ce schéma Ce schéma de de changement de traitement de traitement est également est également utilisé utilisé dans dans les indications les indications TVP/EP. TVP/EP. Pradaxa à un à un anticoagulant parentéral Première Première injection injection d'anticoagulant parentéral 12 heures 12 heures après après la dernière la dernière prise prise de Pradaxa de Pradaxa Arrêter Arrêter Pradaxa Pradaxa Lors Lors de la de prochaine la prochaine administration prévue prévue D'un D'un inhibiteur de de l'agrégation de de thrombocytes à à Pradaxa Première Première prise prise de Pradaxa de Pradaxa au moment au moment de la de la prochaine administration prévue prévue Arrêter Arrêter inhibiteur inhibiteur de de la fonction la fonction plaquettaire Lors Lors de la de prochaine la prochaine administration prévue prévue 8 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 8 13.05.15 07:50

6. Prise en charge de patients sous dabigatran lors de procédures invasives et d interventions chirurgicales 1 Arrêt de dabigatran lors d opération prévue CL CR (ml/min) t ½ attendue Prise de la dernière dose de Pradaxa Risque d hémorragie normal Risque d hémorragie élevé 80 ~ 13 h 1 jour avant 2 jours avant 50 à < 80 ~ 15 h 1 2 jours avant 2 3 jours avant 30 à < 50 ~ 18 h 2 3 jours avant 4 jours avant Prophylaxie de la thrombose postopératoire selon la directive institutionnelle jusqu à la fi n du risque d hémorragie postopératoire; ensuite, reprise de l administration de dabigatran. Pour les patients qui ont arrêté le dabigatran avant une opération et qui doivent être anesthésiés au niveau de la moelle épinière, il faut contrôler l intervalle de temps prévu pendant lequel le patient ne devra pas recevoir de dabigatran. Plus ce temps est prolongé, plus le risque d AVC péri-opératoire augmente. Il est nécessaire, selon les cas, de contrôler si un traitement alternatif pour la prophylaxie des thromboses ne devrait pas être mis en place ou s il est préférable d utiliser une autre forme d anesthésie qui permettrait de reprendre plus tôt le traitement au dabigatran. Lors d intervention en urgence Si possible, respecter les temps d arrêt après la dernière prise indiqués ci-dessus. Si ces temps d arrêt ne peuvent pas être respectés: le rapport entre le risque d hémorragie et l urgence de l intervention doit être considéré. Tenir compte de: Dans une étude pharmacocinétique, on a étudié le taux résiduel de dabigatran (dose 110 mg 2 x par jour: 28.2 155 ng/ml; dose 150 mg 2 x par jour: 39.8 215 mg/ml) ainsi que le taux maximal (dose 110 mg 2 x par jour: 52 275 ng/ml; dose 150 mg 2 x par jour: 74.3 383 ng/ml) une variabilité individuelle d un facteur de 5.2 5.5 a été observée. 6 9 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 9 13.05.15 07:50

7. Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise de dabigatran par le patient Essayer de déterminer le moment de la dernière prise de dabigatran Reporter la prochaine dose de dabigatran Éclaircir les points suivants: Anamnèse médicamenteuse (interactions potentielles, par ex. avec un inhibiteur de plaquettes, AINS, inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P) Insuffi sance rénale ou risque accru d hémorragie Détermination du temps de prothrombine diluée (dtt, Test Hemoclot ), temps de thrombine (TT) ou au moins temps de céphaline activée (TCA) Hémorragie légère Hémorragie grave (chute du taux Hb > 2 g/dl) Hémorragie potentiellement mortelle Acide tranexamique (1 g intraveineux) * Lors de l association de mesures décrites, les risques et les coûts doivent être intégrés à la prise de décision. * Envisager une hémodialyse 1. Acide tranexamique (1 g intraveineux) 2. Desmopressine (DDVAP, 0.3 µg/kg de poids corporel par intraveineux) 3. Transfusion de TC avec pour objectif > 80 000 / microlitre 4. PCC 50 U/kg * Remarque sur l algorithme Il n existe pas d évidence scientifi que de l effi cacité de l acide tranexamique et de la desmopressine (DDAVP) en cas d hémorragie survenant au cours d un traitement par le dabigatran. Pas d utilisation topique de l acide tranexamique sur le CNS (description de crises de convulsions mortelles!). Un antidote spécifi que est en développement. 7 10 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 10 13.05.15 07:50

a) Effi cacité et profi l de sécurité de dabigatran selon l étude RE-LY et selon les données de la pratique quotidienne («Real-Life»). Etudes Danemark 8,9, * Etude Pittsburgh 10,# Etude FDA 11 Etude RE-LY 12,13 env. 18 000 env. 9400 env. 134 000 env. 12 000 Nombre de patients Dabigatran Warfarine Dabigatran Warfarine Dabigatran Warfarine Dabigatran Warfarine 4018 14 126 1302 8102 67 207 67 207 6076 6022 Risque relatif Pradaxa vs Warfarine pour: RR (95 % IC) RR (95 % IC) RR (95 % IC) RR (95 % IC) AVC n/a n/a 0.80 (0.67 0.96) (ischémique) 0.64 (0.51 0.81) (tous) 0.76 (0.60 0.98) (ischémique) Hémorragie intracrânienne 0.33 (0.17 0.66) 0.32 (0.20 0.50) 0.34 (0.26 0.46) 0.40 (0.27 0.60) Hémorragie grave 0.67 (0.53 0.85) 1.58 (1.36 1.83) 0.97 (0.88 1.07) 0.93 (0.81 1.07) Hémorragie digestive grave 1.45 (0.84 2.50) 1.85 (1.64 2.07) 1.28 (1.14 1.44) 1.50 (1.19 1.89) Infarctus du myocarde aigu 0.93 (0.62 1.41) n/a 0.92 (0.78 1.08) 1.38 (1.00 1.91) Décès n/a n/a 0.86 (0.77 0.96) 0.88 (0.77 1.00) * groupe naïf pour AVK, 150 mg 2 x par jour # La sous-population de l étude complète de la FDA 150 mg 2 x par jour 11 Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 11 13.05.15 07:50

Références 1. Information professionnelle Pradaxa, www.swissmedicinfo.ch. 2. Harrop-Griffi ths W et al. Regional anaesthesia and patients with abnormalities of coagulation: the Association of Anaesthetists of Great Britain & Ireland The Obstetric Anaesthetists Association Regional Anaesthesia UK. Anaesthesia. 2013 Sep;68(9):966 72. 3. Pradaxa. EU-SPC. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curlpages/medicines/ human/medicines/000829/human_med_000981.jsp&midwc0b01ac058001d124. 4. van Ryn J et al. Dabigatran etexilate a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010 Jun;103(6):1116 27. 5. Stangier J et al. Infl uence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010 Apr;49(4):259 68. 6. Reilly PA et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fi brillation patients. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):321 8. 7. Schiele F et al. A specifi c antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013; 121 (18): 3554 3562. 8. Larsen TB et al. Bleeding events among new starters and switchers to dabigatran compared with warfarin: an observational study among patients with atrial fi brillation. Am J Med 2014;127:650 6.e5. 9. Larsen TB et al. Myocardial ischemic events in real world patients with atrial fi brillation treated with dabigatran or warfarin: a nationwide cohort study. Am J Med 2014;127: 329 36.e4. 10. Hernandez I et al. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2015 Jan;175(1):18 24. 11. Graham J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fi brillation. Circulation 2015 Jan 13;131(2):157-64. 12. Connolly SJ et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM 2009; 361: 1139 1151. 13. Connolly SJ et al. Newly Identifi ed events in the RE-LY Trial. NEJM 2010; 363: 1875 1876. Pradaxa_SGAR_Guidelines_f.indd 12 13.05.15 07:50