Les patients sont traités par un

Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé -1 thrombotique -2 hémorragique -3 Patients sous antivitamine K -3-1 des antivitamine K -3-2 Profil d effets indésirables des antivitamine K -3-3 Des médicaments augmentent l effet des antivitamine K -3-4 Des médicaments modifient l effet anticoagulant des antivitamine K -3-5 Des médicaments diminuent l effet anticoagulant des antivitamine K -3-6 Addition d effets indésirables hémorragiques -3-7 Et aussi -4 Patients sous rivaroxaban -4-1 du rivaroxaban -4-2 Profil d effets indésirables du rivaroxaban -4-3 Addition de risques hémorragiques -4-4 Des médicaments diminuent l'élimination rénale du rivaroxaban -4-5 Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4-4-6 Inhibiteurs de la glycoprotéine P -4-7 Inducteurs enzymatiques -4-8 Et aussi -5 Patients sous dabigatran -5-1 du dabigatran -5-2 Profil d effets indésirables du dabigatran -5-3 Addition de risques hémorragiques -5-4 Inhibiteurs de la glycoprotéine P -5-5 Des médicaments diminuent l'élimination rénale du dabigatran -5-6 Et aussi -6 Patients sous héparine -6-1 des héparines -6-2 Profil d effets indé sirables des héparines -6-3 Addition de risques hémorragiques -6-4 Des médicaments diminuent l excrétion rénale des héparines -6-5 Addition d effets hyperkaliémiants -6-6 Addition de risque d ostéoporose et de fractures -6-7 Et aussi -7 Patients sous dérivé de l hirudine -8 Patients sous aspirine -9 Patients sous clopidogrel ou prasugrel ou ticlopidine -10 Patients sous dipyridamole -11 Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban -12 Patients sous thrombolytique -13 Associations d anticoagulants ou d antiagrégants ou de thrombolytiques Les patients sont traités par un médicament anticoagulant ou un médicament antiagrégant ou un thrombolytique en cas de risque thrombotique élevé. Les anticoagulants utilisés pour le traitement et la prophylaxie des thromboses veineuses, artérielles ou d origine cardiaque sont les antivitamine K, les héparines et héparinoïdes, les dérivés de l hirudine, le rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa utilisé par voie orale, le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine comme l'hirudine mais se prenant par voie orale. Les antiagrégants plaquettaires sont utilisés en prévention primaire cardiovasculaire, ou en prévention secondaire des accidents cardiovasculaires chez des patients qui ont eu un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique, un angor instable. Ils sont utilisés aussi pour la prévention de la réocclusion ou la resténose après angioplastie, ou chirurgie coronaire ou artérielle, avec ou sans endoprothèse. Les principales interactions médicamenteuses auxquelles ces patients sont exposés ont pour conséquence clinique une augmentation de l effet du traitement avec un risque hémorragique, ou une diminution de son effet avec réapparition du risque thrombotique initial. -1 Des médicaments augmentent le risque thrombotique Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : les contraceptifs hormonaux et l hormonothérapie substitutive de la ménopause le danazol certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant 101

Interactions médicamenteuses les inhibiteurs de l aromatase : l exémestane, le létrozole et l anastrozole le diéthylstilbestrol les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide les époétines les neuroleptiques le strontium des immunodépresseurs : le sirolimus, l évérolimus la desmopressine les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de type coxibs et certains AINS classiques l'eltrombopag les immunoglobulines par voie intraveineuse -2 Des médicaments augmentent le risque hémorragique Des médicaments utilisés dans diverses indications, en dehors de l hémostase, exposent aux hémorragies. Aspirine. L aspirine par voie orale, quelle que soit la dose, et d autres salicylés, entraînent des lésions digestives susceptibles de saigner. Les salicylés ont aussi un effet antiagrégant plaquettaire. L aspirine à faible dose, en prévention cardiovasculaire, associée à la warfarine, apporte un bénéfice chez certains patients, mais le risque de saignement est augmenté. Une interaction avec un salicylé en application cutanée est à envisager car l absorption percutanée est réelle. Mesure à prendre. Les risques de l association aspirine à forte dose + anticoagulant sont disproportionnés par rapport aux bénéfices prévisibles. L augmentation de l INR n est pas un signe d alerte fiable dans cette situation. Le mieux est de ne pas réaliser cette association, et de choisir des antalgiques ayant un moindre risque d interactions tels que le paracétamol, la codéine ou la morphine selon l intensité de la douleur. Associer aspirine à faible dose + antivitamine K n est justifié que dans certaines situations précises bien évaluées. Dans tous les cas, il est important d informer les patients, d autant que l aspirine est en vente sans prescription. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). La plupart des AINS ont un effet antiagrégant plaquettaire. Tous entraînent des lésions digestives susceptibles de saigner. Certains AINS entraînent, en outre, une augmentation de l INR, notamment la phénylbutazone, le célécoxib. Les formes topiques d'ains ne mettent pas à l'abri de leurs effets indésirables généraux. Mesure à prendre. L association d un AINS à un anticoagulant n est pas gérable. L augmentation de l INR n est pas un signe d alerte suffisant lors d association avec un antivitamine K, car certaines hémorragies surviennent sans augmentation de l INR. Les lésions digestives sont susceptibles de saigner sans signe d alerte préalable. Le mieux est d en informer les patients, de ne pas réaliser cette association, et de choisir des antalgiques ayant un moindre risque d interactions tels que le paracétamol, la codéine ou la morphine selon l intensité de la douleur. Certaines prostaglandines. Certaines prostaglandines, telles que le béraprost, l époprosténol, l iloprost, le tréprostinil ont un effet antiagrégant plaquettaire. Pénicilline à forte dose. Les fortes doses de pénicilline allongent le temps de saignement et entraînent des anomalies de la fonction plaquettaire. Céphalosporines. Certaines céphalosporines entraînent une hypoprothrombinémie et des anomalies de la fonction plaquettaire. Acide valproïque. L acide valproïque a plusieurs effets qui exposent aux saignements : diminution du fibrinogène, allongement du temps de saignement, thrombopénie dose-dépendante, inhibition de l agrégation plaquettaire. Certains produits de contraste radiologiques. Certains produits de contraste radiologiques, particulièrement les produits de contraste ioniques, ont une activité anticoagulante. Dextran. Les perfusions de dextran entraînent une dilution des facteurs de coagulation. Le temps de saignement est parfois augmenté, surtout chez les patients recevant de grands volumes de dextran. Asparaginase. L asparaginase diminue la synthèse de certains facteurs de la coagulation. Drotrécogine alfa. Les hémorragies sont un des effets indésirables de la drotrécogine alfa. Cytotoxiques. Les cytotoxiques entraînent souvent des thrombopénies avec un risque de saignements. Acides gras oméga-3 polyinsaturés : lire le chapitre 2-6 Patients ayant une hyperlipidémie. Certains antidépresseurs : les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), la venlafaxine, la duloxétine et le milnacipran. Et aussi : la sibutramine le tipranavir le déférasirox le tocilizumab et certaines plantes telles que l'ail ou le Ginkgo biloba. -3 Patients sous antivitamine K Les antivitamine K commercialisés en France sont dérivés soit de la coumarine (acénocoumarol, warfarine), soit de l indanedione (fluindione). On considère en général que les interactions sont communes à tous les antivitamine K, ce qui n est pourtant pas certain pour l ensemble des interactions d ordre pharmacocinétique. L antivitamine K le plus utilisé dans le monde et le mieux évalué est la warfarine. En pratique, pour les autres, dans le doute et du fait des conséquences cliniques potentielles majeures, l attitude de prévention est la même. Les antivitamine K agissent en perturbant la synthèse de certains facteurs de la coagulation, synthèse effectuée notamment à partir de la vitamine K, présente en quantité variable dans les aliments, notamment les végétaux. L effet anticoagulant des antivitamine K est surveillé par un test sanguin appelé INR (International Normalized Ratio), expression du TP (taux de prothrombine), qui tient compte du réactif utilisé pour la mesure du TP. PAGE 102 LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2010/TOME 30 N 326 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

-3-1 des antivitamine K Les antivitamine K commercialisés sont métabolisés par le foie, et sensibles à de nombreuses interactions d ordre pharmacocinétique. -3-2 Profil d effets indésirables des antivitamine K Le profil d effets indésirables des antivitamine K est surtout constitué de : saignements et hémorragies accidents immunoallergiques atteignant divers organes, surtout avec la fluindione nécroses cutanées localisées rares vascularites et atteintes hépatiques. Les symptômes de surdose sont des hémorragies d intensités très diverses, allant d ecchymoses ou d épistaxis, à des hémorragies mortelles. Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, insuffisance rénale ou hépatique, introduction d un médicament et arrêt d un médicament (y compris de phytothérapie), changement de régime alimentaire chez un patient traité par antivitamine K justifie une surveillance particulière de l INR. Les listes de médicaments à risque d interactions avec les antivitamine K ne sont pas exhaustives. Pour de nombreux médicaments, des observations isolées ou contradictoires sont rapportées. Sont cités ici seulement les principaux médicaments connus pour entraîner une interaction avec les antivitamine K. D autre part, pour des médicaments récemment commercialisés, le recul est insuffisant pour être pleinement rassurant. Les interactions médicamenteuses qui conduisent à une modification de l INR sont facilement gérées par la surveillance de l INR. Il n en est pas de même pour des interactions qui conduisent à des événements imprévisibles tels qu une hémorragie liée à un ulcère induit par un AINS. Il est généralement conseillé, chaque fois qu un autre traitement est débuté, modifié ou supprimé, de mesurer l INR 3 jours à 4 jours après chaque modification. Pour la plupart des médicaments, il est conseillé une autre mesure de l INR 8 jours après si cette modification est l arrêt d un médicament. Parfois, les conséquences sur l INR se manifestent après un plus long délai : c est le cas des médicaments à longue demi-vie d élimination plasmatique tels que l amiodarone, c est aussi le cas des inducteurs enzymatiques dont l induction est lente à se mettre en place et à disparaître l effet inducteur est variable selon la puissance de l inducteur, il peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer pleinement, et de même pour régresser après l arrêt de la prise : lire la fiche P2 Les inducteurs enzymatiques en bref. -3-3 Des médicaments augmentent l effet des antivitamine K Les médicaments qui augmentent l effet anticoagulant des antivitamine K, augmentent l INR, et ainsi le risque d hémorragie. Les mécanismes évoqués sont multiples et souvent hypothétiques. Mesure à prendre. Il est rarement justifié de risquer de déséquilibrer un traitement satisfaisant en introduisant un médicament à risque d interactions. Ces médicaments à risque sont le plus souvent remplaçables par un médicament ayant un effet thérapeutique voisin mais des risques d interactions différents. Néanmoins, si un de ces médicaments est introduit, il vaut mieux d abord informer le patient. Une surveillance clinique et une surveillance rapprochée de l INR permettent de guider une adaptation éventuelle des doses d antivitamine K, à l introduction du nouveau médicament à risque d interactions, et aussi à son arrêt. La durée de la surveillance rapprochée dépend de la demi-vie d élimination plasmatique du médicament ajouté. Tramadol : effet des antivitamine K augmenté. Le tramadol est un opioïde qui expose à un risque de saignement sous antivitamine K : lire la section 5-1-4. Mesure à prendre. Le paracétamol est le médicament antalgique de choix chez les patients sous anticoagulant, même si quelques observations isolées et quelques études de faible niveau de preuves ont montré une certaine augmentation du risque hémorragique lors de traitements réguliers de longue durée. La codéine et la morphine sont sans danger particulier. Certains AINS : effet des antivitamine K augmenté. Certains AINS entraînent une augmentation de l INR, notamment la phénylbutazone, le célécoxib : lire la section -2. Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et venlafaxine : effet des antivitamine K augmenté. Des augmentations de l INR ont été rapportées lors de l association d un antivitamine K et d un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS) ou de la venlafaxine. Dans certaines ob servations, des saignements sont survenus alors que l INR n était pas modifié. Des saignements ont aussi été observés chez des patients traités par un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine sans autre facteur de risque. Le mécanisme évoqué est un trouble de la fonction plaquettaire induit par l IRS, qui peut s additionner à l effet anticoagulant de l antivitamine K. Antidépresseurs imipraminiques : effet des antivitamine K augmenté. De rares observations de saignements ont été rapportées avec l amitriptyline et aussi avec d autres imipraminiques. Certains antiépileptiques : effet des antivitamine K augmenté. Pour l acide valproïque : lire la section -2. Le felbamate a été impliqué dans la surdose d antivitamine K. Entacapone : effet des antivitamine K augmenté. Lire le chapitre 12-4 Patients parkinsoniens. Amiodarone et autres antiarythmiques : effet des antivitamine K augmenté. Du fait de la longue demi-vie d'élimination plasmatique de l amiodarone, l équilibration des concentrations plasmatiques de l amiodarone est lente, sur plusieurs mois. L interaction est dosedépendante. La surveillance de l INR doit être prolongée après l introduction de l amiodarone, ou un changement de sa posologie, ou son arrêt. La propafénone, la quinidine et le di so pyramide augmentent le risque hémorragique des antivitamine K : lire le chapitre 2-4 Patients en arythmie cardiaque. 103

Interactions médicamenteuses Pentoxifylline : effet des antivitamine K augmenté. La pentoxifylline expose à un risque d augmentation de l INR en association avec les antivitamine K. Hypolipémiants : effet des antivitamine K augmenté. L association d une statine, d un fibrate ou de l ézétimibe à un antivitamine K expose à des augmentations de l INR avec un risque de saignements. Antibactériens divers : effet des antivitamine K augmenté. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l origine de saignements : des sulfamides des bêtalactamines dont certaines céphalosporines ayant une activité antivitamine K des macrolides et apparentés, sauf la spiramycine des quinolones dont les fluoroquinolones ainsi que des cyclines, la néomycine, l isoniazide, le chloramphénicol. Les mécanismes sont divers, et pas toujours bien connus. Sont envisagés : des modifications de l absorption digestive de l antivitamine K liées à une modification de la flore intestinale, des déplacements de liaisons aux protéines, un effet pro pre de l antibiotique sur la coagulation (pour certaines bêtalactamines), une inhibition enzymatique (pour les macrolides) etc. Antifongiques azolés : effet des antivitamine K augmenté. Tous les antifongiques azolés sont impliqués : le miconazole par voie générale, ou sous forme de gel buccal, ou par voie vaginale, l éconazole, le fluconazole, l itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole. Antiparasitaires nitro-imidazolés : effet des antivitamine K augmenté. Métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole augmentent le risque hémorragique. Interférons alfa et bêta : effet des antivitamine K augmenté. Les interférons alfa et bêta, pégylés (alias peginterférons) ou non, augmentent l effet des antivitamine K. Sulfamides hypoglycémiants et exénatide : effet des antivitamine K augmenté. Augmentation possible de l INR induite par l association de certains sulfamides hypoglycémiants ou de l exénatide avec l antivitamine K : lire le chapitre 4-1 Patients diabétiques. Hormones thyroïdiennes : effet des antivitamine K augmenté. La fonction thyroïdienne influence la réponse aux antivitamine K. Une augmentation de l effet anticoagulant de l antivitamine K au début du traitement par des hormones thyroïdiennes ou lors d une augmentation de la dose est observée. Cytotoxiques : effet des antivitamine K augmenté. Des observations d augmentation de l INR, parfois accompagnée de saignements, ont été rapportées lors de l association de cytotoxiques à un traitement par antivitamine K : la capécitabine, le carboplatine, la chlorméthine, le cyclophosphamide, la doxorubicine, l erlotinib, l étoposide, le fluorouracil, le géfitinib, la gemcitabine, l ifosfamide + mesna, le méthotrexate, la procarbazine, le tégafur + uracile, la vincristine, la vindésine, etc. Les cytotoxiques entraînent parfois des thrombopénies qui augmentent le risque de saignements. D autre part, l imatinib inhibe l isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 qui métabolise les antivitamine K, d où augmentation de l INR et des saignements. Mesure à prendre. Pour les patients traités par cytotoxiques pour lesquels une anticoagulation est justifiée, il vaut mieux choisir une héparine non fractionnée ou une HBPM plutôt qu un antivitamine K. Si un antivitamine K est néanmoins choisi, il vaut mieux réaliser une surveillance rapprochée de l INR au décours de la chimiothérapie et ajuster les doses de l antivitamine K selon les résultats : lire le chapitre 1-1 Patients sous anticancéreux (généralités). Hormones et antihormones sexuel - les : effet des antivitamine K augmenté. Le tamoxifène, le torémifène et le raloxifène, la tibolone, le flutamide, le bicalutamide, certains androgènes dont la testostérone et le danazol, augmentent le risque hémorragique des antivitamine K. Et aussi : l allopurinol, la cimétidine, le cisapride, l'oméprazole, la colchicine, le disulfirame, le léflunomide, l orlistat, le piracétam, la sibutramine, la duloxétine, la vitamine E, la glucosamine, certaines plantes telles que l ail, le Ginkgo biloba, le Serenoa repens, le ginseng, le cranberry (canneberge), le pamplemousse ont été impliqués dans des surdoses d antivitamine K, etc. -3-4 Des médicaments modifient l effet anticoagulant des antivitamine K Corticoïdes : effet des antivitamine K modifié. Des augmentations ou des diminutions de l INR sont observées, associées à de fortes doses de corticoïdes. L in teraction est moins bien étayée pour les doses faibles ou modérées : lire la section 18-1-3. Antirétroviraux : effet des antivitamine K modifié. Certains inhibiteurs de la protéase du HIV, ainsi que l'éfavirenz et la névirapine, augmentent ou diminuent l INR. Estroprogestatifs : effet des antivitamine K modifié : lire le chapitre 8-1 Patientes sous contraceptif hormonal. Alcool éthylique : effet des antivitamine K modifié. L alcool éthylique (envisagé ici en raison de la banalité de sa consommation, bien qu il ne s agisse pas d un médicament) a un effet variable sur la warfarine. Une consommation modérée d alcool éthylique chez un patient ayant une fonction hépatique normale n est généralement pas considérée comme un problème. En cas de consommation élevée régulière, une baisse de l effet anticoagulant est parfois observée, imputée à un effet inducteur enzymatique de l alcool. En cas d atteinte hépatique liée à l alcool, le risque hémorragique est augmenté par diminution du métabolisme de la warfarine et par moindre capacité de synthèse des facteurs de coagulation. Une intoxication alcoolique aiguë augmente l effet de la warfarine. -3-5 Des médicaments diminuent l effet anticoagulant des antivitamine K Les médicaments qui diminuent l INR, diminuent l effet anticoagulant des anti- PAGE 104 LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2010/TOME 30 N 326 (SUPPL. 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vitamine K, et augmentent le risque thrombotique. Inducteurs enzymatiques : effet des antivitamine K diminué. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine des antirétroviraux y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l éfavirenz, l étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir un antidépresseur : le millepertuis un vasodilatateur : le bosentan un antiémétique : l aprépitant. Et à un moindre degré : des antiépileptiques : l oxcarbazépine, le lacosamide un psychostimulant : le modafinil un sédatif : le méprobamate un antifongique : la griséofulvine Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Lire la fiche P2 Les inducteurs enzymatiques en bref. Mesure à prendre. En pratique, une surveillance clinique et de l INR permet d adapter la dose d antivitamine K, lors de l introduction d un médicament diminuant l effet des antivitamine K, et lors de son arrêt (qui expose à une surdose). En cas d association fortuite, ne pas interrompre brutalement sans surveillance le médicament en cause, mais adapter la dose de l antivitamine K en surveillant une éventuelle surdose. Colestyramine, sucralfate : effet des antivitamine K diminué. Ces médicaments diminuent l absorption digestive de l antivitamine K. Certains anticancéreux : effet des antivitamine K diminué. Quelques cas de diminution de l INR sont rapportés lors de l association d un antivitamine K avec l azathioprine, le cyclophosphamide, la mercaptopurine, le mitotane. Vitamine K : antidote des antivitamine K. La vitamine K est l antidote des antivitamine K. Elle s oppose à leur effet anticoagulant. -3-6 Addition d effets indésirables hémorragiques Les interactions médicamenteuses qui induisent une modification de l INR prévisible et facilement mesurable sont relativement maîtrisables. Mais certains médicaments augmentent le risque de saignements par un mécanisme différent d une action sur la coagulation. Cet effet s ajoute à l effet de l antivitamine K sur la coagulation et n est pas mesurable. Les interactions de ce type aboutissent à des saignements inopinés qui ne sont pas maîtrisables. C est particulièrement le cas de l aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens : lire la section -2. -3-7 Et aussi Des médicaments augmentent le risque thrombotique : lire la section 2-5-1. Les associations d anticoagulants ou d antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -4 Patients sous rivaroxaban Le rivaroxaban est un inhibiteur du facteur Xa utilisé par voie orale pour la prévention des thromboses veineuses chez des patients opérés pour prothèses de hanche ou de genou. -4-1 du rivaroxaban Le rivaroxaban est métabolisé entre autres par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2J2 du cytochrome P450. C est un substrat de la glycoprotéine P. Un tiers du rivaroxaban est éliminé dans les urines sous forme inchangée, surtout par excrétion tubulaire active. Sa demi-vie d élimination plasmatique est d'environ 7 heures à 11 heures. L insuffisance rénale est un facteur de surdose. -4-2 Profil d effets indé sirables du rivaroxaban Le profil d effets indésirables du rivaroxaban comporte surtout : saignements : on ne connaît pas d antidote du rivaroxaban nausées, vomissements, constipations, diarrhées, bouches sèches augmentations des transaminases hépatiques, ictères éruptions cutanées et prurits hypotensions artérielles, tachycardies œdèmes insuffisances rénales thrombocytoses syncopes douleurs des extrémités, céphalées, sensations vertigineuses sécrétions de la plaie opératoire. Des études chez l animal ont montré une toxicité embryofœtale. -4-3 Addition de risques hémorragiques Les interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de saignements exposent les patients à des saignements inopinés. C est particulièrement le cas de l aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -4-4 Des médicaments diminuent l'élimination rénale du rivaroxaban Le rivaroxaban est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de rivaroxaban et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l élimination rénale du rivaroxaban. D autre part, le rivaroxaban expose à un risque d insuffisance rénale. Ce 105

Interactions médicamenteuses risque s ajoute à celui d autres médicaments néphrotoxiques. Certains médicaments exposent à un risque d insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), les sartans et l aliskirène exposent à un risque d insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques induisent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, de par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les individus dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d hypovolémie, de déshydratation, d insuffisance cardiaque, de sténose de l artère rénale. Les IEC, les sartans et l aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. Lire la fiche P4 : Rein et médicaments en bref. De très nombreux médicaments exposent à un risque d insuffisance rénale organique, dont surtout : des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, l amphotéricine B, l aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, l adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet des cytotoxiques : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l oxaliplatine, l ifosfamide, le raltitrexed, l aldesleukine des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l évérolimus, les immunoglobulines intraveineuses un chélateur : le déférasirox un agent osmotique : le mannitol un stabilisateur de l humeur : le lithium les produits de contraste iodés -4-5 Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 Le rivaroxaban est métabolisé par l isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du rivaroxaban, et exposent au risque d accumulation et d augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : des médicaments cardiovasculaires : l amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine, et à un moindre degré la nifédipine la plupart des macrolides sauf la spiramycine des antifongiques azolés : le fluconazole, l itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole un antiparasitaire : le triclabendazole des antirétroviraux : l atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir l association dalfopristine + quinupristine un antihistaminique H2 : la cimétidine des anticancéreux : l imatinib, le lapatinib, le nilotinib un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide un antiémétique : l aprépitant des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide le jus de pamplemousse et à un moindre degré : un antidépresseur : la fluoxétine Lire la fiche P1 Le cytochrome P450 en bref. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d associer le rivaroxaban avec un médicament inhibiteur de l isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 du fait du risque d hémorragies. -4-6 Inhibiteurs de la glycoprotéine P Le rivaroxaban est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil des antiarythmiques : l amiodarone, la dronédarone, l hydroquinidine, la quinidine, la propafénone une statine : l atorvastatine un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole un antiangoreux : la ranolazine des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l érythromycine des antifongiques azolés : l itraconazole, le kétoconazole des inhibiteurs de la protéase du HIV : le ritonavir, le saquinavir un immunodépresseur : la ciclosporine un anticancéreux : le lapatinib. Lire la fiche P5 La glycoprotéine P en bref. -4-7 Inducteurs enzymatiques Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du rivaroxaban et diminuent ses effets. L arrêt de l inducteur enzymatique expose à un risque accru de surdose du médicament associé : lire la section -3-5 et la fiche P2 Les inducteurs enzymatiques en bref. -4-8 Et aussi Des médicaments augmentent le risque thrombotique : lire la section 2-5-1. -5 Patients sous dabigatran Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine utilisé par voie orale pour la prévention des thromboses veineuses chez des patients opérés pour prothèses de hanche ou de genou. -5-1 du dabigatran Le dabigatran étexilate est rapidement métabolisé en son métabolite actif. Le dabigatran est un substrat de la glycoprotéine P. La demi-vie d élimination plasmatique du dabigatran est d environ 12 heures à 17 heures. Le dabigatran est éliminé par voie uri- PAGE 106 LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2010/TOME 30 N 326 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

naire sous forme inchangée. L insuffisance rénale est un facteur de surdose. -5-2 Profil d effets indé sirables du dabigatran Le profil d effets indésirables du dabigatran comporte surtout : saignements : il n y a pas d antidote du dabigatran élévations des transaminases hépatiques sécrétions des plaies. -5-3 Addition de risques hémorragiques Les interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de saignements exposent les patients à des saignements inopinés. C est particulièrement le cas de l aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -5-4 Inhibiteurs de la glycoprotéine P Le dabigatran est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P : lire la section -4-6 et la fiche P5 La glycoprotéine P en bref. C est particulièrement le cas pour la quinidine et l amiodarone. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d associer le dabigatran et la quinidine ou l'amiodarone du fait du risque de saignements. -5-5 Des médicaments diminuent l'élimination rénale du dabigatran Le dabigatran est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de dabigatran et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dosedépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l élimination rénale du dabigatran. Lire la section -4-4 et la fiche P4 Rein et médicament. -5-6 Et aussi : Des médicaments augmentent le risque thrombotique : lire la section 2-5-1. -6 Patients sous héparine Les héparines actuellement commercialisées sont des héparines non fractionnées, des héparinoïdes tels que le danaparoïde, et des héparines fractionnées dites de bas poids moléculaire (HBPM) dont le fondaparinux. -6-1 des héparines Les héparines sont métabolisées par le foie, puis éliminées par voie rénale, sous forme de métabolite ou sous forme inchangée. L insuffisance rénale est un facteur de surdose. -6-2 Profil d effets indé sirables des héparines Le profil d effets indésirables des héparines comporte surtout : hémorragies thrombopénies de type I, modérées, survenant généralement avant le 5 e jour de traitement, et de type II, graves, associées à des thromboses thrombocytoses rares nécroses cutanées au lieu d injection rares manifestations d hypersensibilité hyperkaliémies par hypoaldostéronisme élévations des transaminases priapismes ostéoporoses lors d un traitement prolongé. Les symptômes de surdose sont des hémorragies. -6-3 Addition de risques hémorragiques Les interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de saignements exposent les patients à des saignements inopinés. C est particulièrement le cas de l aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -6-4 Des médicaments diminuent l excrétion rénale des héparines En cas d insuffisance rénale, la clairance des héparines est diminuée. Les HBPM s accumulent et le risque de saignement augmente. d insuffisance rénale et donc de surdose en héparine. Insuffisance rénale fonctionnelle. Certains médicaments exposent à un risque d insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), les sartans et l aliskirène exposent à un risque d insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques induisent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, de par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les individus dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d hypovolémie, de déshydratation, d insuffisance cardiaque, de sténose de l artère rénale. Les IEC, les sartans et l aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. Lire la fiche P4 : Rein et médicaments en bref. Insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à un risque d insuffisance rénale organique, dont surtout : des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, l amphotéricine B, l aciclovir, 107

Interactions médicamenteuses le valaciclovir, le ténofovir, l adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet des cytotoxiques : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l oxaliplatine, l ifosfamide, le raltitrexed, l aldesleukine des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l évérolimus, les immunoglobulines intraveineuses un chélateur : le déférasirox un agent osmotique : le mannitol un stabilisateur de l humeur : le lithium les produits de contraste iodés Mesure à prendre. La prudence est de mise lorsque la clairance de la créatinine estimée à l'aide de la formule de Cockcroft est située entre 30 et 60 ml/minute. Mieux vaut ne pas utiliser d HBPM au-dessous de 30 ml/minute dans ce cas, il est préférable d utiliser une héparine non fractionnée avec une surveillance biologique systématique de la coagulation par le temps de céphaline activée (TCA). -6-5 Addition d effets hyperkaliémiants L association d une héparine à d au tres médicaments hyperkaliémiants majore les risques d hyperkaliémie. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : les sels de potassium les diurétiques hyperkaliémiants : l amiloride, la spironolactone, l éplérénone, la canrénone, le triamtérène les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l angiotensine II alias sartans, l aliskirène des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes les héparines les époétines les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) un progestatif : la drospirénone un antibiotique : le triméthoprime un antiparasitaire : la pentamidine Lire la fiche B2 Hyperkaliémies médicamenteuses en bref. -6-6 Addition de risque d'ostéoporose et de fractures L utilisation d une héparine expose à un risque d ostéoporose lors d un traitement prolongé. L association à un ou plusieurs au tres médicaments qui entraînent une ostéoporose ou des fractures augmente ce risque. Certains médicaments entraînent ou aggravent une ostéoporose, tels que les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes, des antiépileptiques, des analogues de la gonadoréline et l héparine. La rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque de fractures distales des membres chez les femmes. L orlistat augmente le risque de fractures chez les adolescents. Les inhibiteurs de l aromatase, l'anastrozole, l'exémestane et le létrozole, augmentent le risque de fractures. Les diphosphonates semblent exposer à des fractures atypiques. Des données épidémiologiques font évoquer une augmentation du risque de fractures liée à une prise au long cours d inhibiteurs de la pompe à protons. Lire le chapitre 20-2 Patients ayant une ostéoporose. -6-7 Et aussi Des médicaments augmentent le risque thrombotique : lire la section 2-5-1. -7 Patients sous dérivé de l hirudine Les dérivés de l hirudine sont la lépirudine, commercialisée pour les thrombopénies de type II induites par l héparine, la désirudine, commercialisée pour la thromboprophylaxie après chirurgie orthopédique et la bivalirudine commercialisée pour les interventions coronaires percutanées. Des extraits de sangsue, apparentés aux hirudines, sont contenus dans des spécialités pour application cutanée et sont utilisés dans des troubles vasculaires périphériques. Les dérivés de l hirudine sont métabolisés, puis éliminés par voie rénale sous forme de métabolite ou inchangée. L insuffisance rénale est un facteur de risque de surdose. Le profil d effets indésirables des dérivés de l hirudine est principalement constitué d hémorragies et de manifestations d hypersensibilité. Les symptômes de surdose sont des hémorragies. Les interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de saignements exposent les patients à des saignements inopinés. C est particulièrement le cas de l aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques : lire la section -13. d insuffisance rénale et donc de surdose : lire la section -6-4 et la fiche P4 Rein et médicaments en bref. À l'inverse, des médicaments augmentent le risque thrombotique : lire la section -1. -8 Patients sous aspirine L aspirine est un antiagrégant plaquettaire de référence dans le traitement et la prévention des accidents cardiovasculaires ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux. L aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire. L aspirine est utilisée à des doses faibles. Les doses faibles d aspirine ne mettent pas à l abri des effets indésirables et des interactions de l aspirine. Lire la section 5-1-3. -9 Patients sous clopidogrel ou prasugrel ou ticlopidine Le clopidogrel est utilisé en prévention d accidents ischémiques chez des patients ayant une maladie vasculaire ischémique symptomatique et en association à l aspirine après certains accidents coronariens aigus. Le clopidogrel est une alternative à l aspirine en cas d effets indésirables ou de contre-indications à l aspirine. Le prasugrel est proche du clopidogrel. Il a été commercialisé longtemps après, et le recul d utilisation est beau- PAGE 108 LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2010/TOME 30 N 326 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

coup moins important. Le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine interfèrent avec les récepteurs des plaquettes à l adénosine. Il n y a pas de raison de prescrire de nouveaux traitements par la ticlopidine, du fait de ses effets indésirables. -9-1 du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Le clopidogrel est transformé en un métabolite actif par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par les isoenzymes CYP 1A2 et CYP 2C19. Le métabolite actif du clopidogrel est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 du cytochrome P450. Le clopidogrel ou son métabolite est un inhibiteur de l isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 et probablement du CYP 2B6. Le prasugrel est rapidement métabolisé en son métabolite actif principalement par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19. Le prasugrel est un inhibiteur faible de l isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome 450. La ticlopidine est un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C19, CYP 2B6 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Ces éléments du métabolisme laissent prévoir de très nombreuses interactions d ordre pharmacocinétique, qui ont été peu étudiées. Certains inhibiteurs enzymatiques diminuant la formation des métabolites actifs du clopidogrel ou du prasugrel, d autres aboutissant à une accumulation du clopidogrel ou du prasugrel avec risque de surdose. Il existe beaucoup d'incertitudes sur les conséquences cliniques de ces interactions. -9-2 Profil d effets indésirables du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Le profil d effets indésirables du clopidogrel et de la ticlopidine est principalement constitué de : troubles digestifs essentiellement à type de diarrhées, troubles du goût éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson hémorragies troubles hématologiques : agranulocytoses, aplasies médullaires, neutropénies, purpuras thrombopéniques thrombotiques, thrombopénies maladies sériques pneumopathies interstitielles hépatites. Le profil d effets indésirables du prasugrel est moins bien connu que celui du clopidogrel dont il est très proche. La ticlopidine a un profil d effets indésirables moins favorable que le clopidogrel notamment en termes hématologiques. Il n y a pas de raison d initier de nouveaux traitements par la ticlopidine. -9-3 Phénytoïne : effets de la phénytoïne augmentés L association de clopidogrel (ou de ticlopidine) et de phénytoïne expose à un risque d augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne. -9-4 Oméprazole : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Il a été suggéré que l oméprazole, en inhibant l isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, empêche la transformation du clopidogrel en son métabolite actif et diminue son activité antiagrégante. Le lansoprazole a été impliqué aussi. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 intervient aussi dans la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci fait prévoir que l oméprazole diminue aussi l effet du prasugrel ainsi que d'autres médicaments inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. -9-5 Atorvastatine, simvastatine : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Il a été suggéré que l'atorvastatine, et peut-être la simvastatine, métabolisées par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, empêchent la transformation du clopidogrel en son métabolite actif et diminuent son activité antiagrégante. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 intervient aussi dans la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci laisse prévoir que l'atorvastatine ou la simvastatine diminuent aussi l'effet du prasugrel ainsi que d'autres médicaments inhibiteurs ou métabolisés par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Lire la fiche P1 Le cytochrome P450 en bref. -9-6 Bupropione La bupropione est métabolisée en son métabolite actif par l isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Le prasugrel et le clopidogrel sont des inhibiteurs de cette isoenzyme et interfèrent avec le métabolisme de la bupropione. -9-7 Ticlopidine : effets de la théophylline augmentés L augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline sous ticlopidine est liée à une diminution du métabolisme de la théophylline. -9-8 Ticlopidine : effets de la ciclosporine diminués La ticlopidine expose à un risque de diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine. -9-9 Et aussi thrombotique et s opposent à l effet des antiagrégants plaquettaires : lire la section -1. hémorragique : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires entre eux, ou de thrombolytiques : lire la section -13. 109

Interactions médicamenteuses -10 Patients sous dipyridamole Le dipyridamole inhibe la recapture de l adénosine. Son efficacité clinique est mal cernée. -10-1 du dipyridamole Le dipyridamole est un inhibiteur de la glycoprotéine P (lire la fiche P5 La glycoprotéine P en bref ), mais il semble y avoir peu d interaction ayant des conséquences cliniques avec la digoxine. -10-2 Profil d effets indé sirables du dipyridamole Le profil d effets indésirables du dipyridamole est surtout constitué de : troubles digestifs : diarrhées, dysgueusie, nausées, vomissements céphalées, sensations vertigineuses éruptions cutanées et autres symptômes d hypersensibilité troubles cardiovasculaires : douleurs thoraciques, aggravations d angor, hypotensions lithiases biliaires. Des troubles du rythme cardiaque ont été observés lors de l utilisation du dipyridamole par voie intraveineuse dans l imagerie cardiaque. -10-3 Effets de l'adénosine augmentés La dose d adénosine utilisée en particulier en exploration cardiaque doit être réduite chez les patients traités par le dipyridamole. -10-4 Effet hypotenseur des bêtabloquants majoré Le dipyridamole majore l'effet hypotenseur des bêtabloquants. -10-5 Effets de la fludarabine diminués Le dipyridamole s oppose à l effet de la fludarabine. -10-6 Diminution d'effets du dipyridamole Théophylline et caféine. La théophylline et la caféine diminuent l'effet vasodilatateur du dipyridamole. Oméprazole et antihistaminique H2. Les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole et les antihistaminiques H2 diminuent les concentrations plasmatiques de dipyridamole. -10-7 Et aussi thrombotique et s opposent à l effet des antiagrégants plaquettaires : lire la section -1. hémorragique : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires entre eux, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -11 Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban Les antagonistes des récepteurs glycoprotéiques de la famille des intégrines dénommés GP IIb/IIIa, tels que l abciximab, l eptifibatide et le tirofiban sont utilisés dans l angor instable et dans les revascularisations. -11-1 de l'abciximab, de l'eptifibatide et du tirofiban Le tirofiban est éliminé dans les urines sous forme inchangée. L eptifibatide et l abciximab sont éliminés pour partie dans les urines. -11-2 Profil d effets indé sirables de l'abciximab, de l'eptifibatide et du tirofiban Le profil d effets indésirables de l abciximab, de l eptifibatide et du tirofiban est principalement constitué de : hémorragies thrombopénies rares troubles digestifs, symptômes d hypersensibilité, fièvres, hypotensions artérielles. -11-3 Des interactions d'ordre pharmacodynamique thrombotique et s opposent à l effet des antiagrégants plaquettaires : lire la section -1. hémorragique : lire la section -2. ou d antiagrégants plaquettaires entre eux, ou de thrombolytiques : lire la section -13. -12 Patients sous thrombolytique Les thrombolytiques commercialisés en France sont l altéplase, la rétéplase, la streptokinase, la ténectéplase. Elles activent le plasminogène pour former la plasmine, une enzyme protéolytique qui dégrade la fibrine et produit une dissolution des caillots constitués. thrombotique : lire la section -1. D autres augmentent le risque hémorragique : lire la section -2. Sur les associations d antithrombotiques : lire la section -13. PAGE 110 LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2010/TOME 30 N 326 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

-13 Associations d anticoagulants ou d antiagrégants ou de thrombolytiques Les associations de médicaments anticoagulants ou antiagrégants ou thrombolytiques ont un effet antithrombotique augmenté mais exposent à une augmentation du risque hémorragique. Antivitamine K + héparine. Au moment du relais d un traitement d héparine par un antivitamine K, le risque hémorragique est augmenté. En raison du temps de latence de l action anticoagulante des antivitamine K, l héparine doit être maintenue à dose inchangée jusqu à ce que l INR soit dans la zone thérapeutique recherchée durant 2 jours consécutifs. Anticoagulant + antiagrégant plaquettaire ou thrombolytique. Ces associations augmentent le risque hémorragique par addition d effets. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d'intérêts Prescrire POINTS-CLÉS Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé Lors de toute modification de la situation clinique (insuffisance hépatique ou rénale, etc.) ou du traitement (introduction ou arrêt d un médicament) chez un patient sous antivitamine K, un recours à l INR est justifié afin d éviter les conséquences d une éventuelle interaction. Lors d une association médicamenteuse à risque d interaction pharmacocinétique chez les patients sous antivitamine K (par exemple avec certains antiarythmiques, antibiotiques, hypolipémiants, etc.) l adaptation posologique de l anticoagulant se fait sous le contrôle de l INR lors de l introduction et lors de l arrêt du traitement associé. Certains médicaments, l aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens en particulier, exposent les patients sous antivitamine K à des épisodes hémorragiques non prévisibles et non maîtrisables par la surveillance de l INR. Chez les patients sous antivitamine K, l emploi de l amiodarone justifie une surveillance particulière de l INR, pendant plusieurs mois suivant l introduction ou l arrêt de l amiodarone. L association héparine + inhibiteur de l enzyme de conversion (IEC), sartan ou aliskirène expose les patients à un risque accru d hyperkaliémie. L insuffisance rénale est un facteur de surdose d héparine, de dérivé de l hirudine, de rivaroxaban et de dabigatran. Le risque de saignement augmente. Une modification de l alimentation, l utilisation de diverses plantes (ail, ginseng, Ginkgo biloba, millepertuis, etc.) et de certains compléments alimentaires sont susceptibles d augmenter ou de diminuer l effet anticoagulant des antivitamine K. Le rivaroxaban est sensible aux inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, aux inhibiteurs de la glycoprotéine P et aux inducteurs enzymatiques. Le dabigatran est sensible aux inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le clopidogrel et le prasugrel exposent à de très nombreuses interactions d'ordre pharmacocinétique. Ils sont transformés en leur métabolite actif par des isoenzymes du cytochrome P450. Ces métabolites sont eux-mêmes rendus inactifs par des isoenzymes du cytochrome P450. Ces interactions aboutissent soit à une inefficacité du clopidogrel ou du prasugrel, soit à une accumulation de leur métabolite actif avec risque de surdose. Prescrire 111